Daño o por hiperglicemia: : nueva

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1 Daño o por hiperglicemia: : nueva comprensión n para un viejo problema Dr. Nicolás Velasco Fuentes Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Daño por hiperglicemia Ya sea en diabéticos o en no diabéticos, la hiperglicemia produce daño. En esta presentación nos referiremos especialmente al daño agudo por glucosa y esbozaremos brevemente los mecanismos centrales del daño crónico - estructural En primer término discutiremos acerca del daño agudo 1

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3 Control estricto de la glicemia Se ha asociado a diferencias de mortalidad de hasta 40%. Beneficios mayores en estadías más prolongadas. Disminución variable en morbilidad: Estadía. Días en ventilación mecánica. Renal. Probablemente en infecciones Cuáles son los niveles de glicemia que mejoran el pronóstico y minimizan los riesgos? Por qué produce daño o agudo la hiperglicemia? Alteración de la homeostasis y la nutrición Estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial Compromiso inmune 3

4 Efectos de la hiperglicemia en homeostasis y nutrición Deterioro nutricional - Glucosuria = balance calórico (-) - Hipercatabolismo - balance N (-) Desbalance hidrosalino - Pérdida urinaria de K, P y Mg Dislipidemia - Hipertrigliceridemia interfiere NP 4

5 Mitocondria en hiperglicemia Mitocondria:origen del daño Brownlee, 2006 Mitocondria euglucemia CI,II CIII, IV, Citocromo C Glucosa NADH y FADH 2 e - co - enzimo Q O 2 ( SOD) + H 2 O Bloqueo CIII GLUCOSA NADH,FADH 2 Sobredosis de electrones O O 2 Co - Enzimo Q Glicerol aldehido 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (enzima glicolítica fundamental) Mitocondria hiperglucemia Glicosilación PKC Hexosaminas Polioles 5

6 Hiperglicemia y producción de NO Hiperglicemia Estrés oxidativo Resistencia insulínica Consumo y Desacoplamiento NOS (peróxido nitrito) NO * Bloqueo activación de enos Ca independiente Vasocontricción Agregación plaquetas * Subsidiariamente, estimula proliferación celular e inflamación Hiperglicemia y disfunción endotelial Hiperglicemia PKC (β y δ) enos ET-1 VEGF TGF β colágeno fibronectina PAI 1 NF-KB NAD(P)H oxidasas fibrinolisis ROS Anormalidades del flujo sanguíneo Permeabilidad vascular Angiogénesis Oclusión capilar Oclusión vascular Expresión genes proinflamatorios Efectos múltiples 6

7 Infecciones en hiperglicemia y en diabetes Moore. Ann Surg 1992 (trauma) Infecciones Glicemias VA study. N Engl J Med 1991 (NP periop) NE Precoz 17% Controles op. NP 44% NP periop. + Infecciones de mayor incidencia en diabéticos Urinarias Neumonias atípicas y TBC Candidiasis oral y esofágica y otras digestivas Piel, partes blandas y hueso Infecciones características del diabético Mucormucosis rinocerebral Otitis externa maligna Celulitis necróticas Gangrenas Infecciones 6.4% 14.1% Glicemias > 300 mg/dl 1% 20% Alteraciones inmunitarias secundarias a hiperglicemia Bloqueo de NO = alteración respuesta vaso dilatación Incremento de adhesión vascular de PMN Unión glucosa - C3 dificulta que este se una a IgG Disminución de fagocitosis y lisis bacteriana Disminución de defensinas y receptores toll - like del enterocito Disminución de proliferación de linfocitos T 7

8 Glucosa mm Experimental Diab 2003;4:125 Hepatitis A:Inmunización Linfocitos T dependiente Vacuna neumocócica. Linfocito T independiente IU/L Control * AHA primera dosis DM1 AHA tercera dosis AHA: anticuerpos hepatitis A * Diferencia significatíva Eibl N. Clinical Immunology 2002;103: Respuesta Ac similar a control Clinical immunology 2002;103 (3):

9 Conclusión La hiperglicemia aguda daña pues provoca: -alteraciones homeostáticas y nutricionales, -estrés oxidativo, -inflamación, -disfunción endotelial, -déficit inmunitario Bases del daño o crónico por hiperglicemia 9

10 Influencia del control metabólico en la disminución n de complicaciones crónicas DCCT Kumamoto UKPDS Evolución HbA1c Retinopatía 63% 69% 17-21% Nefropatía 54% 70% 24-33% Neuropatía 60% Enfermedad Macrovascular 41% * %* * No significativo Tratamiento intensivo con Insulina y Enfermedad Cardiovascular Durante el seguimiento de 17 años, sucedieron 46 eventos cardiovasculares (en 31 pacientes) en el grupo que recibió terapia intensiva y 98 (en 52 pacientes) en el grupo con terapia convencional Reducción del riesgo por terapia intensiva: - Desarrollar de evento CV 42%. - AVE, infarto miocárdico no fatal, o muerte por cualquier evento CV 57% DCCT/EDIC. NEJM,

11 Menor riesgo en general: RR 0.79, 95% CI Am Heart J 2006; 152: Manifestaciones fundamentales de las complicaciones crónicas de la Diabetes Constricción y oclusión vascular: ojo, nervio, vaso sanguíneo Proliferación vascular o celular:ojo, vaso sanguíneo Aumento permeabilidad vascular: ojo, riñón, vaso sanguíneo Apoptosis y muerte celular: nervio, riñón, ojo Alteración de la síntesis de proteínas: riñón (nefrina), nervio (tubulina) 11

12 Incremento permeabilidad vascular Hiperglicemia ROS Angiotensina Déficit integrinas Desprendimiento Podocitos Déficit Nefrina Expansión mesangio Engrosamiento Membrana Basal TGF Apotosis: Podocitos Células endoteliales NEFROPATÍA Hiperglicemia Activación PKC B Injuria retinal y vascular Incremento Permeabilidad Vascular Edema macular Oclusión vascular Producción VEGF/VPF Neovascularizacion Retinopatía proliferativa 12

13 Hiperglicemia y aterogénesis Hiperglicemia ROS PKC Disfunción Endotelial: Pro -coagulación, Vasoconstricción, Permeación, Inflamación. Proliferación Dislipidemia Disminución síntesis NO Si además se agrega resistencia a la Insulina. Conclusiones Los mecanismos de daño agudo y crónico tienen nexos comunes La expresión de estos mecanismos depende fundamentalmente del control de la hiperglicemia 13

14 Muchas gracias Bicicletas. Tecnológico de Beijing. NV,