MECANISMO DE ACCION DE INSULINA Y GLUCAGON QUIMICA BIOLOGICA II

Transcripción

1 MECANISMO DE ACCION DE INSULINA Y GLUCAGON QUIMICA BIOLOGICA II Dra. María Victoria Aguirre

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6 Célula Ubicación en el islote Productos A o α Periférica Glucagón, Proglucagón, GLP1-2 B o β Central Insulina, Péptido C, ProInsulina D o δ Intermedio Somatostatina F o PP Intermedio Polipéptido Pancreático E o ξ Ghrelina

7 Destino de la glucosa Fase absortiva Fuentes de Glucosa Utilización de la Glucosa Células b 33% SNC + otros Insulina Insulina 34% Inhibición de glucogenólisis y gluconeogénesis 33% Muscle + fat

8 Movilización de la Glucosa Período interingesta Movilización de la Glucosa Utilización de la Glucosa Células a 64% SNC + otros Glucagon 90% 8% 18% Glucogenólisis Y Gluconeogénesis 10% Riñón 10% Riñón Musculo + Tej. adiposo ESR11-03

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11 Síntesis de insulina - 1 Preproinsulina (110aa) S S S S NH 2 HOOC S S

12 Síntesis de insulina - 2 Proinsulina (86aa) PC3 Endopeptidasa S S S S NH 2 PC2 Endopeptidasa HOOC S S El proceso requiere las enzimas PC (prohormona convertasa) PC2 + PC3 activadas en los gránulos acidificados secretorios

13 Síntesis de insulina- 3 Insulina ( aa) HOOC NH 2 Cadena- b S S S S HOOC S S NH 2 Cadena- a péptido C (35aa)

14 La insulina recombinante ( aa) HOOC NH 2 b - chain S S S S HOOC S S NH 2 a - chain 2 productos genéticos diferentes unidos químicamente

15 Tránsito intracelular de insulina

16 Estimulación de la secreción de insulina [ Glucosa ] Aumentada [ aa libres ] Aumentada [ Hormonas GI] Aumentadas (gastrina, secretina, CCK, GIP) [ Glucagon ] Aumentada Noradrenalina Acetilcolina (baja [ ]; receptores α-adrenérgicos) Incretinas ( secretagogos) Dieta Mixta

17 Glucosa GLUT-2 Glucosa G-6-P Glucoquinasa NAD + Potencialmente bidireccional Resistente inhibición por G6P ATP Physiologic ALTA Km: Range Actividad Rate of Reaction aumenta linealmente con la [glucosa] Glucose Concentration Piruvato NADH ADP + P i Dep. de mitocondria

18 Estimulación de las células β Glucosa GLUT-2 Glucosa G-6-P Glucoquinasa Sulfonilurea Canal sensible ATP-K + - Ca 2+ Canal de Ca 2+ voltaje dependiente Ca 2+ Piruvato NAD + NADH ATP ADP + P i Gránulos β maduros

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20 Denominadas incretinas por estimular secreción endocrina pancreática. GIP: Gastric Inhibitory Pepdide o Glucosedependent Insulinotropic Peptide. GLP: Glucagon-like Peptide Contribuyen entre el 50-70% en la secreción de insulina.

21 Time 0 Traducción de la Preproinsulina Clivaje del peptido señal NH2 terminal 20 min La Proinsulina pasa al Golgi y se empaca en vesículas min La Prohormona convertasa rompe el péptido C min La Insulina forma hexameros con grànulos de Zn > min Secreción de grànulos -β (mec. Ca 2+ / ATP dependiente) ESR11-12

22 Inhibición de la secreción de insulina Disminución de la [ glucosa ] Aumento [ somatostatina ] (pancreática + gástrica) Noradrenalina (Alta [ ]; receptores β-adrenérgicos) Adrenalina (Receptores β-adrenergicos) [ Insulina ] Aumentada - feedback paracrino/autocrino

23 El complejo mundo de la célula beta.

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25 Señalización de la Insulina- 1 El receptor activado TyrK fosforila residuos de Tyr en sustratos sensibles a insulina= Insulin Receptor Substrate (IRS)-1 y IRS-2 IRS-1/IRS-2 actúan como proteinas adaptadoras, los residuos fosfo tirosinas interactúan con dominios homólogos src- (SH)2 en cascadas de señalización proteica: PI3K (traslocador de GLUT4*) + ( PKB GSK3) Grb2 ( SOS ras MAPKK MAPK)

26 Señalización del R de insulina Insulina se une a la subunidad a y activa a la subunidad b Insulina Autofosforilación de la subunidad b actividad TK PO 4-- IRS-1 + ATP IRS-1-PO 4 GLUT4 GLUT4 Fosforilación de otros sustratos Traslocación del transportador de Glucosa a la membrana Activación de la fosfoinosítidoquinasa 3 PI3K

27 Señalización del R de insulina Insulina se une a la subunidad a y activa a la b Insulina GLUT4 Autofosforilación de la subunidad b PO 4- IRS-1 + ATP IRS-1-PO 4 expresión de GLUT 4 actividad TK Fosfosforilación de otros sustratos MAPK + ATP MAPK-PO 4 Regulación transcripcional Fosforilación de las quinasas mitogénicas (MAPKK MAPK) Síntesis Proteica, proliferación y diferenciación

28 Señalización de insulina - 2

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30 Captación glucosa Vía de las Pentosas Lipogénesis Captación glucosa Glucólisis Síntesis de Glucógeno Síntesis de Proteínas Glucólisis Síntesis de Glucógeno Gluconeogénesis Vía de las Pentosas Lipogénesis

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34 EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA POR FOSFORILACION DESFOSFORILACION METABOLISMO GLUCIDICO GLUCOGENO SINTETASA ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOGENOGENESIS PIRUVATODESHIDROGENASA QUINASA ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE KREBS PFK2 ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOLISIS Y DISMiNUCION DE GLUCONEOGENESIS GLUCOSA 6PDESHIDROGENASA ACT. DESFOSFORILACION AUMENTO DE VIA DE PENTOSAS GLUCOGENOFOSFORILASA QUINASA DESACT. POR DESFOSF DISMINUCION DE GLUCOGENOLISIS METABOLISMO LIPIDICO LIPOPROTEINLIPASA 1 ACTIVADA POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE CAPTACION DE VLDL HIDROXIMETILGLUTARILCoA SINTETASA ACTIVADAS POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE BIOSINTESIS DE COLESTEROL CITRATO LIASA Y ACETIL CoA CARBOXILASA ACTIVADAS POR FOSFORILACION- AUMENTO DE LA LIPOGENESIS

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37 Hormona peptídica: 29 aa Síntesis: Preproglucagón Procesamiento alternativo: Prohormona Convertasa Receptores Tipo GPCR: AMPc

38 Estimulación - de la secreción de glucagon Disminución [ glucosa ] Aumento [ aa libres ]* Adrenalina + [ insulina ] aumentada Inhibición de la secreción de glucagon Aumento [ glucosa ]

39 Estimula la glucogenólisis Ez Fosforilasa (a) Inhibe glucogenogénesis Ez GS (b) Estimula gluconeogénesis e inhibe glucólisis Ez Bifuncional: PFK2/F2,6BiPasa (Inhibe/Estimula) Inhibe lipogénesis Acetil-CoA Carboxilasa (inhibe) Estimula lipólisis Desbloqueo CPT1 Favorece la Cetosis

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43 Glucemia Normal: mg/dl

44 Valores de Referencia de glucosa: mg/dl Glucemia (mg/dl) Respuesta Función en la Prevención > 85 Insulina Insulina Fundamental, primera defensa Glucagón Fundamental en contrarregulación de la glucosa Adrenalina Esencial en déficit de Glucagón o hipoglucemia aguda Cortisol Hormona Crecimiento Síntomas y Signos Comportamiento de defensa rápido (alimentos) < 50 Conocimiento Afecta conducta de defensa

45 DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica producida por una insuficiente secreción o acción de la insulina, que se define y diagnostica por la presencia de hiperglucemia persistente Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar 200 mg/dl Glucosa plasmática en ayunas 126 mg/dl Glucosa plasmática a las 2 h 200 mg/dl durante una prueba de tolerancia a la glucosa. (PTOG) En embarazada glucemia en ayunas 105 mg/dl

46 CLASIFICACIÓN I. Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células b, que habitualmente provoca déficit absoluto de insulina) II. Diabetes de tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la insulina) III. Otros tipos específicos de diabetes A. Defectos genéticos de la función de las células b B. Defectos genéticos en la acción de la insulina C. Enfermedades del páncreas exocrino D. Endocrinopatías E. Inducida por fármacos o agentes químicos F. Infecciones G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes IV. Diabetes gestacional (DG)

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49 Bibliografía Bioquímica de Harper, Murray RB 17 Ed El manual Moderno Quimica Biológica. A. Blanco 7 Ed. El Ateneo Insulin Signalling: Metabolic Pathways and Mechanisms for Specificity REVIEW.Fredrik H. Nystrom and Michael J. Quon.Cell. Signal. Vol. 11, No. 8, pp , 1999 Diabetes tipo II. Soc. Arg. de Diabetes (SAD) Endocrinología. Jara Albarrán. 1 Ed. Ed Medica Panamericana. Madrid 2001.