Un vistazo a las nuevas terapias y las mejores prácticas clínicas en el tratamiento del edema macular diabético.

Transcripción

1 Un vistazo a las nuevas terapias y las mejores prácticas clínicas en el tratamiento del edema macular diabético. Rajiv Shah, MD, y Carl Regillo, MD, Filadelfia 12/9/2012 Un vistazo a las nuevas terapias y las mejores prácticas clínicas en el tratamiento del edema macular diabético. Rajiv Shah, MD, y Carl Regillo, MD, Filadelfia 12/9/2012 El edema macular diabético clínicamente significativo, ha sido reconocido desde hace tiempo como una de las principales causas de la pérdida de la visión en pacientes con retinopatía diabética. 1,2 A medida que la prevalencia de la diabetes aumenta en todo el mundo, la potencial pérdida de la visión por edema macular diabético, plantea un problema importante con respecto a la calidad de vida y consideraciones socioeconómicas. 3,4 1 / 17

2 El tratamiento del edema macular diabético con láser focal/en rejilla, de microaneurismas o áreas de edema macular diabético, ha sido establecido desde el Estudio del Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética. 5 Sin embargo,cuando la Red de Investigación Clínica de Retinopatía Diabética (DRCRnet) publicó un estudio prospectivo comparando la terapia láser estándar a una terapia combinada con ranibizumab o esteroides, el nivel de asistencia ha sido puesto en tela de juicio, ya que el grupo de tratamiento combinado (láser y ranibizumab) demostraron resultados visuales superiores en el tratamiento del edema macular diabético (DME) en comparación con la monoterapia con láser. 6 Tras este prometedor resultado, el ensayo RESTORE fue el primer gran ensayo clínico aleatorio para evaluar si el ranibizumab solo o en combinación con láser, es más eficaz que sólo el láser macular. 9 El ensayo demostró que el ranibizumab en monoterapia o en combinación con láser macular focal/en rejilla, procuraba resultados superiores en agudeza visual, que el láser macular focal/en rejilla solo, en pacientes con DME. En un año, no se detectaron diferencias entre el ranibizumab y el ranibizumab y láser, y aproximadamente siete inyecciones fueron necesarias para el ranibizumab. Los dos años de datos de seguridad y eficacia fueron presentados para el Estudio de Extensión de RESTORE (Mitchell P. CEO 2012; 53: ARVO E-Resumen 4667).Los pacientes fueron tratados con ranibizumab "según la necesidad" y/o con láser. Se realizaba el retratamiento si se producía una disminución en la agudeza visual mejor corregida debido a la progresión del DME, confirmada mediante evaluación clínica y/o tomografía de coherencia óptica, o según opinión del investigador. 9 2 / 17

3 Las ganancias en la agudeza visual mejor corregida que se observaron en los primeros 12 meses, se mantuvieron en el mes 24. No se notaron señales de inseguridad en ningún grupo. Durante el segundo año, aproximadamente 3,9 inyecciones fueron necesarias en el grupo de monoterapia con ranibizumab frente a 3,5 en el grupo láser/ranibizumab. La adición de láser no redujo significativamente la carga de la terapia de inyección de ranibizumab. El ensayo REVEAL tuvo un plan similar al del ensayo RESTORE, excepto que siguió a una cohorte asiática con DME (Ohji M, et al. CEO 2012; 53: ARVO E-Resumen 4664). A un año, el ensayo REVEAL también demostró los resultados superiores de ranibizumab y de ranibizumab con láser (+5,9 /+5.7 letras ganadas en el test ETDRS) versus monoterapia con láser (1,4 letras ganadas en ETDRS). La cantidad promedia de tratamientos con inyección fue de 7,8 en la monoterapia con ranibizumab frente a 7,4 en la terapia combinada ranibizumab/láser. No se notaron señales significativas de falta de seguridad (ocular o sistémica) en este ensayo. Monoterapia con Ranibizumab y DME 3 / 17

4 Durante muchos años ha sido establecido que el factor de crecimiento del endotelio vascular juega un papel importante en la creación de la isquemia retiniana y un aumento en la permeabilidad vascular, que da lugar a edema macular. 7,8 la superioridad de la monoterapia con ranibizumab sobre el láser solo, ha sido observada. 9 Los ensayos RISE y RIDE fueron idénticos, ensayos doble ciego, controlados con tratamiento simulado, y multicentro Fase III, evaluando el impacto de las inyecciones mensuales de ranibizumab para el DME (Ip M, et al. IOVS 2012; 53: ARVO E-Abstract 1336). 12 Ambos ensayos evaluaron la intervención simulada frente a 0,3 -mg versus 0,5 mg de monoterapia mensual de ranibizumab para el DME, durante un período de 24 meses calendario, con tratamiento adicional y seguimiento a través de 36 meses. Después de tres meses de terapia de inyección en el ensayo, se podría aplicar un láser macular de rescate si se comprobara que el grosor foveal central fue >250 µm o si hubo un empeoramiento de 50- µm desde el mes anterior. Para el ensayo RISE, 377 pacientes fueron aleatorizados (127 con tratamiento simulado, 125 con 0.3 mg, 125 con 0.5 mg) con características similares en los tres grupos. A los 24 meses para >15 letras de ganancia en la visión, un 18,1 por ciento de los pacientes con tratamiento simulado, versus 44.8 por ciento de 0,3 mg y 39,2 por ciento de 0,5 mg de pacientes de ranibizumab fueron observados. En el estudio RIDE, 382 pacientes fueron aleatorizados (130 con tratamiento simulado, 125 con 0,3 mg, 127 con 0.5 mg) con similares características en la 4 / 17

5 línea basal. De la proporción de pacientes que experimentaron >15 letras de ganancia en la visión, el 12,3 por ciento de los pacientes con tratamiento simulado versus 33,6 por ciento de 0,3 mg frente a 45,7 por ciento de 0,5 mg de los pacientes de ranibizumab, fueron observados. Juntando los datos sobre la eficacia, los resultados visuales, tanto la proporción de ojos que ganaron tres o más líneas y la agudeza visual mejor corregida promedia, fueron idénticas para las dos dosis. Mejoras significativas en el edema macular fueron observadas por tomografía de coherencia óptica en los dos grupos de ranibizumab, en ambos estudios; la retinopatía tuvo menos tendencia a empeorar en los pacientes tratados con ranibizumab. En el estudio RISE, el 11 por ciento del grupo de tratamiento simulado, eventualmente, necesitó fotocoagulación panretiniana, en caso de una eventual progresión hacia retinopatía diabética proliferativa, en comparación con 0 y 0,8 por ciento en los grupos de ranibizumab de 0,3 mg y 0,5. En el estudio RIDE, el 12,3 por ciento del grupo de tratamiento simulado, eventualmente requirió fotocoagulación panretiniana, en caso de una futura progresión hacia retinopatía diabética proliferativa, en comparación con el 1,6 por ciento en los dos grupos de ranibizumab, de 0,3 mg y de 0,5 mg. En ambos ensayos, los pacientes tratados con ranibizumab experimentaron significativamente menos procedimientos con láser macular (promedio de 1.8 y 1.6 procedimientos láser en un plazo de 24 meses en los grupos de tratamiento simulado versus 0,3 a 0,8 en los grupos de ranibizumab, respectivamente). A lo largo de ambos ensayos, sólo se presentó endoftalmitis en cuatro pacientes de ranibizumab, de un total de inyecciones (0,04 por ciento), lo cual es reconfortantemente bajo. De igual manera que en otros grandes ensayos de terapia mensual con ranibizumab, no se presentaron graves efectos cardiovasculares adversos sistémicos (muertes por causas vasculares o desconocidas, infartos de miocardio no fatales y accidentes cerebrovasculares no fatales) entre los pacientes tratados con ranibizumab. 5 / 17

6 Tanto RISE como RIDE, establecieron la monoterapia mensual de ranibizumab como un eficaz y sostenible tratamiento para el DME, con bajas tasas de complicaciones oculares y sistémicas, hasta un máximo de 36 meses. En agosto 2012, el ranibizumab en la dosis de 0,3 mg, ganó la aprobación de la Administración de Alimentos y Drogas para el tratamiento del DME en los Estados Unidos. Perspectivas de Tratamiento Alternativo 6 / 17

7 Además de abordar el crecimiento vascular endotelial (VEGF) con ranibizumab, hay otras modalidades de tratamiento prometedoras que pueden ofrecer ayuda adicional para el tratamiento del DME. El bevacizumab posee un historial establecido de tratamiento para la degeneración macular y el DME. Su uso en oftalmología permanece sin la aprobación indicada; sin embargo, en oftalmología es ampliamente aceptado como un tratamiento para la degeneración macular exudativa relacionada con la edad. 13 Su aplicación para tratar el DME o la retinopatía proliferativa diabética, tiene un amplio historial clínico, aunque a largo plazo, los datos de ensayos clínicos prospectivos, comparativos, son limitados. Para el DME, el bevacizumab ha sido evaluado en un estudio prospectivo, el ensayo BOLT. 14 Este estudio consistió en 80 pacientes que fueron aleatorizados entre 1.25 mg de bevacizumab versus láser macular estándar, para edema macular no isquémico, involucrado en el centro y clínicamente significativo. A los 12 meses, el bevacizumab condujo a mejoras importantes en las letras del test ETDRS, versus monoterapia por láser (una ganancia media de ocho letras ETDRS frente a un promedio de 0,5 letras ETDRS, en el grupo láser) / 17

8 La aplicación de bevacizumab es una alternativa razonable para el tratamiento del DME en el momento actual. Igual que el bevacizumab, la triamcinolona intravítrea para el DME, también sigue siendo una aplicación sin aprobación oficial. En el ensayo de DRCRnet, se encontró que el grupo de triamcinolona con terapia láser obtuvo logros visuales al ser evaluado en pacientes pseudofáquicos. 6 Sin embargo, la posibilidad de provocar formación de cataratas o un potencial de hipertensión ocular inducida por esteroides o la posible exacerbación del glaucoma, han colocado su uso en un plano secundario a las estrategias basadas en anti-vegf. Futuras Perspectivas Terapéuticas 8 / 17

9 Ozurdex es un implante inyectable en el consultorio, de liberación sostenida de dexametasona intravítrea, que tiene aprobación de la Administración de Alimentos y Drogas, para el tratamiento de la oclusión de una rama o de la vena central de la retina, asociada con edema macular y para el tratamiento de uveítis posterior no infecciosa. Su uso para el DME permanece sin aprobación oficial, pero es prometedor. Uno de esos estudios evaluó el DME persistente >90 días con una o dos dosis de implantes de dexametasona intravítrea (350 microgramos o 700 µg) versus observación. 15 El estudio evaluó 171 ojos; a los 180 días se vió una mejora de la agudeza visual mejor corregida de 10 letras o más en el 30% de los ojos en el grupo 700- µg, 19 por ciento en el grupo 350- µg, y 23 por ciento en el grupo de observación (p 0,4 para ojos tratados vs. ojos observados). También hubo significativamente mayores mejoras en el espesor central de la retina y en pérdidas de fluoresceína. Otro estudio evaluó la eficacia de Ozurdex en el DME refractario en ojos post-vitrectomía y encontró una mejora de la visión y del espesor central determinado por tomografía de coherencia óptica con el implante de 700- µg / 17

10 Iluvien es otro prometedor esteroide intravítreo de liberación prolongada, de implante en el consultorio y que utiliza fluocinolona en contraposición a la dexametasona. Las ventajas de esta plataforma en particular, incluyen un menor tamaño (25 ga. en lugar de 22 ga. con Ozurdex) y una mayor duración de la eficacia (2,5 a tres años). FAME, un estudio prospectivo, aleatorizado, acaba de publicar sus tres años de datos. 17 El ensayo evaluó dos dosis diferentes de implante de esteroides (0.2 µg /día en comparación con 0,5 µg/día) versus control de asistencia simulada. A los tres años, el porcentaje de >15 letras ganadas en visión, fue de 28,7 por ciento (0,2 µg /día) y 27,8 por ciento (0,5 µg /día) en los grupos de implante, en comparación a 18.9 por ciento (p= 0,018) en el grupo de simulación. Prácticamente todos los pacientes fáquicos desarrollaron cataratas, pero su ventaja visual después de la extracción de la catarata fue similar a la de los pacientes que eran inicialmente pseudofáquicos. La incidencia de cirugía incisional para glaucoma resultó de 4,8 por ciento en el grupo de dosis baja y 8.1 por ciento en el grupo de alta dosis. Iluvien está aprobado para el tratamiento de DME en Europa, pero no en los Estados Unidos. 10 / 17

11 Aflibercept (Eyelea) es una medicina comercialmente disponible, que está aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas para el tratamiento de la degeneración macular exudativa relacionada con la edad. Su papel en el tratamiento del DME es prometedor y actualmente se encuentra en ensayos de Fase III para esta indicación. Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que se compone de los dominios claves de vinculación VEGF de los receptores humanos de VEGF 1 y 2, con una mayor afinidad de vinculación hacia el ranibizumab y el bevacizumab, junto con la capacidad de vinculación de factor de crecimiento placentario, el cual se ha visto que contribuye a la excesiva permeabilidad vascular y a la neovascularización de la retina. 18,19 La Fase II del experimento con aflibercept para tratar el DME (el ensayo DA VINCI) fue recientemente publicada. 20 Doscientos veintiún pacientes con DME involucrando el centro de la mácula, fueron asignados aleatoriamente a uno de los cinco regímenes de tratamiento: aflibercept 0,5 mg cada cuatro semanas; 2 mg cada cuatro semanas; 2 mg cada ocho semanas después de tres dosis iniciales mensuales; 2 mg de dosis según necesidad, después de tres dosis mensuales iniciales; o Fotocoagulación macular con láser. Los resultados primarios fueron agudeza visual mejor corregida a las 24 semanas y a las 52 semanas, en la proporción de ojos que ganó 15 o más letras ETDRS, en la agudeza visual mejor corregida, y los cambios promedios en el grosor foveal central, evaluados mediante tomografía de coherencia óptica.. A las 52 semanas, las mejoras promedio en la agudeza visual mejor corregida en los respectivos grupos de aflibercept fueron 11, 13.1, 9.7 y 12 letras versus, 1,3 letras para el grupo láser. Las proporciones de los ojos que ganaron>15 letras en el test ETDRS fueron 40,9 por ciento, 45,5 por ciento, 23,8 por ciento y 42,2 por ciento en comparación con 11.4 por ciento para el láser. La reducción media del grosor foveal central comprobada por tomografía de coherencia óptica para los grupos de aflibercept fue 165,4 µm, 227,4 µm, 187,8 µm y 180,3 µm, versus 58,4 µm para el láser. No se presentaron señales significativas que afectaran la seguridad ocular o sistémica durante el ensayo. El Paisaje en Evolución 11 / 17

12 Es sorprendente pensar que, después de más de 20 años de tratamiento del DME, la monoterapia con láser macular focal/en rejilla se pone ahora en duda, como la mejor práctica clínica. Actualmente hay suficiente evidencia separada y repetida de nivel uno, disponible, para cambiar el estándar de atención para el tratamiento del DME que involucra el centro de la mácula, a la terapia anti-vegf, especialmente ranibizumab con o sin tratamiento con láser. A pesar de que sabemos que añadir el láser a la terapia anti-vegf no brinda mejores resultados visuales, puede reducir el total de inyecciones en algunos pacientes a largo plazo. Aún no se ha establecido el mejor protocolo de tratamiento de inyección que sea exacto (por ejemplo, inyección mensual frente a según necesidad, frente a "tratar y extender"). Un resultado interesante de los estudios RISE y RIDE, es la sugerencia de que la monoterapia con ranibizumab presentó una menor progresión en retinopatía proliferativa que el grupo de atención simulada. El bevacizumab y la triamcinolona siguen siendo alternativas fácilmente disponibles del ranibizumab. Para el DME inicial, con línea basal de agudeza visual disminuída, los datos existentes publicados actualmente, favorecen una estrategia anti-vegf, en vez una terapia a base de esteroides, como terapia inicial, especialmente para los ojos fáquicos. El papel del aflibercept aún no ha sido establecido, pero los datos de su Fase II demuestran prometedora eficacia y seguridad. Los dispositivos de liberación prolongada de esteroides son intrigantes para los ojos post-vitrectomía o potencialmente, para casos resistentes de DME, y los futuros estudios y datos serán bienvenidos. Análogos al cambio en la terapia de la degeneración macular relacionada con la edad con los ensayos ANCHOR y MARINA en 2006, 12,13 en la actualidad, 12 / 17

13 vemos cambios en el paisaje de nuestro enfoque del DME. REVIEW El Dr. Shah es residente en el Servicio de Retina del Instituto Ocular Wills. El Dr. Regillo es el director del Servicio de Retina en Wills, profesor de oftalmología en la Universidad Thomas Jefferson y socio de Mid Atlantic Retina. 1. Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. IV: Diabetic macular edema. Ophthalmology 1984;91: / 17

14 2. MossSE, KleinR, KleinBE. The 14-year incidence of visual loss in a diabetic population. Ophthalmology 1998;105: International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: IDF Executive Office; Available at: ww.diabetesatlas.org/. Accessed April 20, Javitt JC, Aiello LP, Chiang Y, et al. Preventive eye care in people with diabetes is cost-saving to the federal government: implications for health-care reform. Diabetes Care 1994 ;17: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol1985 ;103: Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Randomized trial evaluating Ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010;117: Cunha-Vaz J, Faria de Abreu JR, Campos AJ. Early break- down of the blood-retinal barrier in diabetes.br J Ophthalmol / 17

15 ;59: Qaum T, Xu Q, Joussen AM, et al. VEGF-initiated blood-retinal barrier breakdown in early diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci2001 ;42: Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, et al, RESTORE Study Group. The RESTORE Study: Ranibizumabmonotherapy or combined with laser versus laser mono-therapy for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011;118: Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006 ;355: Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study. ANCHOR Study Group. Ophthalmology 2009;116: Nguyen Q, Brown D, Marcus D. Ranibizumab for Diabetic Macular Edema Results from 2 Phase III Randomized Trials: RISE and RIDE. Oftalmology2012 ;119: / 17

16 13. Martin DF, Maguire MG, Ying GS, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011 ; 364 (20) : Michaelides M, Kaines A, Hamilton R, et al. A Prospective Randomized Trial of IntravitrealBevacizumab or Laser Therapy in the Management of Diabetic Macular Edema (BOLT Study) Ophthalmology 2010;117: Haller J, Kuppermann B, Blumenkranz M. Randomized Controlled Trial of an Intravitreous Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Diabetic Macular Edema. Arch Ophthalmol2010 ;128: Boyer D, Faber D, Gupta S, et al. Dexamethasone Intravitreal Implant for Treatment of Diabetic Macular Edema in Vitrectomized Patients. Retina 2011 ;31: Campochiaro P, Brown D, Pearson A, et al. Sustained Delivery FluocinoloneAcetonide Vitreous Inserts Provide Benefit for at Least 3 Years in Patients with Diabetic Macular Edema. Ophthalmology 2012 Article in Press. 16 / 17

17 18. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. ProcNatlAcadSci USA 2002;99: Rakic JM, Lambert V, Devy L, et al. Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization. InvestOphthalmol Vis Sci 2003 ;44: D, Nguyen Q, Boyer D, et al. One-Year Outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in Eyes with Diabetic Macular Edema.Ophthalmology 2012 online Article in Press.. 17 / 17