TABLA DE EVIDENCIAS BZM INTRA VÍTREO EN RETINOPATIA DEL PREMATURO

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1 TABLA DE EVIDENCIAS BZM INTRA VÍTREO EN RETINOPATIA DEL PREMATURO Estudio Diseño/población/número/ Intervención/comparador Puntos intermedios Resultados/ Conclusiones Fortalezas/Limitaciones de la evidencia disponible Temas evaluados y Consideraciones REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METANALISIS Sankar MJ, Sankar J, Bhat V, Srinivasan R Antivascular endothelial growth factor (VEGF) drugs for treatment of retinopathy of prematurity (Review) Cochrane Database of systematic Reviews 2016, Issue 2. Art N 0 CD DOI: / CD Pub2 Diseño: Meta-análisis Criterios de inclusión: ensayos controlados aleatorios y cuasi aleatorios que evaluaron eficacia y/o seguridad o ambas de la administración de agentes anti VEGF en los recién nacidos prematuros humanos. Se incluyeron sólo los ensayos que utilizaron inhibidores del VEGF ya sea solo ( monoterapia) o en combinación con tratamiento con láser o crioterapia Criterios de exclusión: estudios que utilizan estos fármacos cuando otros tratamientos, como la crio / láser o vitrectomía habían fracasado. Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión en los que participaron 239 niños. El (BEAT-ROP Trial 2011; Autrata 2012; Lepore 2014) Dos compararon BZM intravítreo con tratamiento con láser convencional (BEAT- ROPTrial 2011; Lepore 2014), mientras que el tercer estudio comparó pegatinib intravítreo en comparación con pegaptanib más tratamiento con láser convencional, con láser y crioterapia (Autrata 2012). El (BEATROP Trial 2011; incluyó 150 recién nacidos prematuros con ROP de la zona I o zona II posterior etapa 3+ y los asignó al azar para recibir BZM intravítreo Punto Final primario. 1) Resultado funcional: ceguera o deficiencia visual grave ( agudeza 20/200) a los 6 meses a 12 meses de edad corregida. 2) Resultado estructural: progresión a desprendimiento de retina que involucra la participación de la mácula. Puntos finales secundarios Resultados funcional (s) a los 6 meses a 12 meses de edad corregida midieron el error de refracción en ambos ojos Los resultados estructurales desfavorables, evaluados a los 6 meses a 12 meses de edad corregida y se define como pliegue retiniano que implica la mácula; el desprendimiento de retina que implica la zona 1 primario Grupo BEAT-ROP Desprendimiento de retina de completa o parcial entre los dos grupos El group BEAT-ROP: RR 1,04; IC del 95%: 0,21 a 5,13 El estudio de Lepore : RR 0,33 IC95% 0,01-7,50 Resultado funcional: Ceguera o deficiencia visual gravea las 6 y 12 meses de edad corregida. Ninguno de los estudios informó este resultado. Puntos finales secundarios Resultado funcional: Error de refracción a 30 meses de edad miopía muy elevada 8 dioptrías: Beat-ROP 2011 Zona I RR=0,07 IC 95% 0,001-0,30 Zona II RR=0,05 IC95% 0,01-0,34 Zona I y Zona II RR=0,06 IC95% 002-0,20 Equivalente esférico de error de refracción BEAT-ROP 2011 Zona I DM= 6,93 IC95% 4,26-9,60 Zona II DM= 5,25 IC95% 3,69-6,81 Zona I y zona II DM= 5,68 IC95% 4,33-7,02 Mortalidad Mortalidad antes del alta hospitalaria Grupo BEAT-ROP Zona I RR= 1,03 IC95% 0,07-15,80 Zona II RR= 1,95 IC95% 0,18-20,71 Zona I y Zona II RR 1,50 IC95% 0,26-8,75 Mortalidad a los 30 meses de edad Grupo BEAT-ROP Zona I RR= 0,62 IC95% 0,16-2,38 Zona II RR=1,46 IC95% 0,26-8,31 Zona I y II= RR 0,86 IC95% 0,30-2,45 Efectos adversos locales Opacidad de la córnea que requiere trasplante Grupo BEAT-ROP 2011 Zona I RR= no estimable Zona II RR= 0,34 IC95% 0,01-8,26 Zona I y Zona II RR= 0,34 IC95% 0,01-8,26 Opacidad del cristalino que requiere operación de cataratas GRUPO BEAT-ROP2011 Zona I RR= no estimable Zona II RR= 0,15 IC95% 0,01-2,79 Zona I y zona II RR= 0,15 IC95% ,79 Fortalezas: análisis meticuloso de los estudios primarios incluidos. Limitaciones: En los estudios primarios el tamaño de la muestra era pequeño. En los dos estudios primarios que administraron BZM a los niños. el BEAT-ROP Trial 2011 y el Lepore 2014, no se pudo obtener la medida común de resultados debido a que la unidad de asignación al azar fue diferente en los dos estudios. El BEAT-ROP Trial aleatorizó niños, mientras que el de Lépore 2014 aleatorizaron ojos. Uno de los ojos de estos niños se asignó al azar para ser tratados con una inyección intravítrea de BZM, mientras que el otro ojo recibió fotoablación con láser. La calidad de la evidencia se calificó como muy bajo a bajo para casi todos los resultados de la revisión. El cegamiento de la intervención no fue posible en ninguno de los estudios. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección. En el ensayo BEAT-ROP 2011 pudo enmascararse algunos puntos finales de resultados secundarios. Solamente pudieron incluir tres estudios, todos de pequeño tamaño muestral. Diferencias en las unidades de asignación: en el estudio de Lepore la unidad de análisis son los ojos y no los niños. Si se produjera absorción sistémica de los agentes anti- VEGF, el ojo asignado al grupo control también estaría expuesto a agentes anti- VEGF. Falta de enmascaramiento en los estudios primarios. Faltan informes de algunos resultados en los estudios incluidos. Sesgo de detección elevado. No se conocen resultados a largo plazo

2 (0,625 mg en 0,025 ml de solución) o tratamiento con láser convencional, de forma bilateral Autrata 2012 incluyó 76 recién nacidos prematuros con ROP de la zona I o de la zona II posterior etapa 3+ y comparó la inyección intravítrea de pegatinib más láser versus láser y crioterapia de la parte posterior y/o el tejido retrolental o "masa" oscureciendo la vista del polo posterior. 3) agudeza visual de la niñez desfavorable, evaluada a los cuatro o seis años y definido como la ausencia de visión o una escala visual de Snellen con agudeza de 20/200 o peor. 4) Mortalidad medida como muerte antes del alta del hospital o la muerte antes de los dos años de edad corregida. Recurrencia de ROP a las 54 semanas postmenstrual Grupo BEAT-ROP2011 Zona I RR=0,15 IC95% 0,04-0,62 Zona II RR= 0,41 IC95% 0,08-1,99 Zona I y zona II RR= 0,22 IC95% 0, Resumen de los resultados El tratamiento con BZM no redujo a corto plazo el desprendimiento de retina parcial o completa y sí redujo significativamente el riesgo de defectos de refracción a los 30 meses de edad. El tratamiento con BZM redujo el riesgo de recurrencia de ROP que requiere nuevo tratamiento en las primeras semanas de vida. En el análisis de subgrupos a excepción de la recurrencia de la ROP que requiere nuevo tratamiento que fue menor en la zona I con respecto a la zona II, se encontró que en el resto de las evaluaciones los resultados eran similares en los niños de la zona I y de la zona II. Sin embargo, el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para extraer conclusiones significativas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia eventos adversos locales con cualquiera de los fármacos En el estudio de seguimiento donde se evaluaron los errores de refracción, los oftalmólogos que llevaron a cabo la retinoscopía ciclopléjica no estaban enmascarados a las asignaciones de tratamiento. En este estudio se perdieron el 17% de los niños. El estudio BEAT-ROP Trial 2011 informó todos los resultados enumerados en el protocolo, mientras que los otros dos ensayos tienen fuerte riesgo de sesgo de información. El riesgo de otros sesgos, incluidos sesgo de selección y el sesgo de notificación, era bajo en el estudio BEAT-ROP 2011; el riesgo de estos sesgos no es claro en los otros dos estudios (Autrata 2012; Lepore 2014). Los efectos adversos locales solamente fueron informados por el BEAT- ROP Los efectos sistémicos agudos durante o inmediatamente después del tratamiento no fueron informados por ninguno de los estudios. Los efectos adversos locales solamente fueron informados por el Beat- ROP Los efectos sistémicos agudos durante o inmediatamente después del procedimiento del tratamiento no fueron informados por ningún estudio.

3 Los efectos a largo plazo, en términos de resultados estructurales y funcionales favorables no se conocen. La seguridad de los fármacos anti VEGF no se conocen Pertl L, Steinwender G, Mayer C, Hausberger S et als. A Systematic Review and Meta-Analysis on the Safety of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors for the Treatment of Retinopathy of Prematurity PLOS ONE DOI: /journal.pone June 17, 2015 Se trata de un meta-análisis que incluyó 24 estudios primarios, con un total de 1457 ojos. Criterios de inclusión: estudios que informaran el uso de inhibidores del VEGF para el tratamiento de la retinopatía del prematuro en etapas 3 o 4. Solamente se incluyeron estudios en idioma inglés. Criterios de exclusión: estudios en los que los inhibidores VEGF se utilizaron para las recurrencias después del tratamiento inicial con fotocoagulación, láser o vitrectomías. primario: complicaciones oculares que requieren nuevo tratamiento; complicaciones oculares sin necesidad de nuevo tratamiento y complicaciones sistémicas. secundario: errores de refracción Para el análisis cuantitativo se incluyeron 24 estudios con 1457 ojos Los estudios fueron observacionales analíticos (2 de cohorte y 2 casocontrol) y uno, experimental. De estos 24 estudios, se utilizó ranibizumab en dos y en uno aflibercept Todos los demás estudios investigaron BZM. La dosis de BZM fue 0.625mg en doce estudios, 0,25 mg en uno, 0.375mg en cuatro, 0,5 mg en uno, 0,75 mg en uno y 1,25 mg en dos ensayos. El meta-análisis fue realizado por métodos aleatorios y estimó el riesgo a los 6 meses de desarrollar complicaciones oculares. Estas complicaciones fueron evaluadas en 882 ojos. De estos, 55 ojos (6,2%) desarrollaron una complicación ocular que requirió repetir el tratamiento Las complicaciones oculares sin la necesidad de repetición del tratamiento se produjo en 11 (1,2%) de los 882 ojos evaluados. El meta-análisis estimó que el riesgo a los 6 meses de desarrollar una complicación ocular que requiere repetición del tratamiento, es del 2,8%. Solamente incluyeron un ensayo clínico. Los niños recibieron diferentes dosis de BVZ. Además, el periodo de seguimiento fue diferente entre los estudios incluidos. Esto puede llevar a un sesgo, ya que el riesgo de sufrir un evento estará en relacionado con el menor o mayor tiempo de seguimiento. Casi todos los estudios primarios incluidos en el meta-análisis son observacionales. Utilizaron distintas dosis de BZM intravítreo, lo cual no permite determinar la dosis adecuada para el tratamiento Hubo diferentes periodos de seguimiento. También excluyeron a los resúmenes y actas de congresos que no están publicados en revistas revisadas por pares. Si los inhibidores VEGF se utilizaron en combinación con otras opciones de tratamiento, no se incluyeron para el análisis cuantitativo. Los informes de casos, series de casos pequeñas (<6 ojos) no se incluyen en el análisis cuantitativo. Tampoco los estudios con animales. Las razones de realizar un nuevo tratamiento fueron: neovascularización recurrente en 32 casos (58,2%), hemorragia retiniana en 10 casos (18,2%), desprendimiento de retina en 9 casos (16,4%), desprendimiento parcial de la retina en 1 caso(1,8%), arrastre macular en 2 casos (3,6%) y persistente enfermedad plus en 1 caso (1,8%). La estimación a los 6 meses de desarrollar una complicación que no requiere tratamiento fue de 1,6%. Las complicaciones fueron: hemorragia retiniana, una con regresión espontánea en 8 casos (72,7%), cataratas en 1 caso (9,1%), la tracción macular leve en 1 caso (9,1%) y exotropía en 1 caso (9,1%). No hubo correlación de la tasa de complicaciones oculares y la dosis. L as complicaciones sistémicas se investigaron en 585 pacientes. De estos, 8 pacientes (1,4%) las presentaron después de las inyecciones intravítreas de BVZ. Sin embargo, en ninguno de los casos el tratamiento con inhibidores de VEGF se consideró que fuera la causa de la complicación EXPERIMENTALES

4 Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, for the BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of Intravitreal BZM for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity N Engl J Med 2011; 364: ICCA multicéntrico: ncluyeron 150 pacientes (300 ojos), Los niños con un peso al nacer de 1500 gramos o menos y una edad gestacional de 30 semanas o menos se examinaron, a partir de la edad cronológica de 31 semanas de edad gestacional. Fueron elegibles los niños con estadio 3+ de retinopatía del prematuro en la zona I o zona II. Aleatorizados a 75 niños a recibir BZM intravítreo (0,625 mg en 0,025 de solución) bilateral y 75, a laser convencional. primario: recurrencia de ROP en uno o ambos ojos antes de la semana 54 de edad pos menstrual Puntos finales secundarios Resultados estructurales: tracción de la mácula y desprendimiento de retina. Cirugía intraocular: trasplante de córnea y operación de cataratas Mortalidad De los 150 niños incluidos, 7 murieron y no fueron incluidos en el análisis de los resultados. De ellos, cinco recibieron BZM intravítreo y dos láser convencional y murieron antes de la semana 54 y sin haber alcanzado el resultado primario. Sobrevivieron 143 recién nacidos a 54 semanas pos menstrual. De los recién nacidos aleatorizados, la ROP estaba localizada en zona I en 67 y en 83 en zona II. Los lactantes intubados como parte del tratamiento fueron significativamente más en los tratados con laser convencional que en los tratados con BZM (P<0,001). Hubo una violación de protocolo: un niño del grupo laser recibió BZM intravítreo Recurrencia retinopatía del prematuro N y % de pacientes Zona I retinopatía del prematuro (N= 64) Recurrencia ROP pacientes N 0 y % BVZ intravítreo (N = 31) Laser convencional (N = 33) Ninguno 29 (94) 19 (58) 1 ojo 2 (6) 5 (15) Ambos ojos 0 9 (27) Ojos afectados 2 23 Recurrencia tratados BZM 6%; con Láser 42%; P=0,003 Odds ratio= 0,009 IC95% (0,02-0,43) Recurrencia retinopatía del prematuro N y % de pacientes Zona II retinopatía del prematuro (N= 79) Recurrencia ROP pacientes N 0 y % BVZ intravítreo (N = 39) Laser convencional (N = 40) Ninguno 37 (95) 35 (88) 1 ojo 0 1 (2) Ambos ojos 2 (5) 4 (10) Ojos afectados 4 9 Recurrencia tratados con BZM 5%; con láser, 12%; P=0,27 Odds ratio= 0,39 IC95% (0,07-2,11) La aleatorización fue realizada a través de una computadora y la estratificación por zona por un miembro del grupo de estudio que no participó de la investigación. El estudio fue controlado pero no enmascarado. Luego que se confirmaba la elegibilidad de los niños, se les revelaba a los investigadores el tratamiento a realizar. Solamente hubo enmascaramiento para algunos de los puntos finales de resultados secundarios por ejemplo el tracción de la mácula, para ello el Ensayo BEAT-ROP 2011 constituyó un grupo de seis expertos independientes para examinar las fotografías tomadas en la 54 semanas pos menstrual y enmascarado a las asignaciones de tratamiento mediante el recorte de las fotografías para incluir sólo el disco óptico y la mácula y sin las marcas del láser Se necesita investigación adicional para determinar la dosis de BZM intravítreo que se debe utilizar en la retinopatía del prematuro, como así también para evaluar seguridad. También debe tenerse en cuenta los resultados de la visión de estos niños a largo plazo para lo cual es necesario un periodo de seguimiento mucho mayor. Tiempo en la recurrencia de la retinopatía del prematuro Tiempo recurrencia BZM intravitreo (N=31) Láser convenc (N= 33) semanas Zona I 19,2 ± 8,6 6,4 ± 6,7 Zona II 14,4 ± 0,8 6,8 ± 4,2 Zona I + Zona II 16.0 ± 4,6 6,2 ± 5,7 La recurrencia de ROP fue significativamente menor en los niños de la zona I tratados con BZM intravítreo, pero no para la zona II. Revascularización: los tratados con laser tuvieron una destrucción permanente de los vasos periféricos de la retina, mientras que los que recibieron BZM les permitió continuar con el crecimiento de los vasos periférico de la retina. No se observó toxicidad tanto sistémica como local atribuibles al BZM pero la muestra es demasiado pequeña para responder esta pregunta. Mortalidad: 7 niños murieron (5 del grupo tratado con BZM intravítreo

5 y 2 del grupo tratados con laser convencional) antes de las 54 semanas pos menstrual sin haber alcanzado el punto final primario. Resultados estructurales Zona I N 0 de ojos BVZ N= 31 Laser N=33 Tracción macular 1 16 Desprendimiento de retina 0 2 Zona II N 0 de ojos BVZ N= 39 Laser N=40 Tracción macular 0 6 Desprendimiento de retina 2 0 No se hallaron diferencias entre el desprendimiento parcial o completo de la retina incluyendo los resultados de zona I y zona II RR= 1,04 IC95% 0,21-5,13 Complicaciones que requirieron cirugía intraocular Zona I: ninguno de los pacientes requirió cirugía. Zona II posterior: ninguno de los niños tratados con BZM requirió cirugía En el grupo tratado con láser, uno requirió trasplante de córnea y tres fueron operados de cataratas. Mortalidad en los pacientes tratados con BVZ Edad gestacional al nacer y peso del recién nacido Edad gestacional Peso al nacer Causa de muerte Paciente 1 24 semanas 595 gr. Hipoxia Paciente 2 23 semanas 450gr. No reanimac Paciente 4 23 semanas 470gr. Fallo respirat Paciente 5 24 semanas 575gr. Fallo respirat Paciente 6 24 semanas 550gr. Hipoxia Respirat: respiratorio, Reanimac: reanimación Los pacientes 1 y 2 tenían una ROP de zona I Los pacientes 4, 5 y 6 la ROP era de zona II Mortalidad en los pacientes tratados con láser Edad gestacional al nacer y peso del recién nacido Edad gestacional Peso al nacer Causa de muerte Paciente 3 28 semanas 665 gr. Sepsis Paciente 7 24 semanas 450gr. Fallo respirat En ambos pacientes la ROP era de zona II OBSERVACIONALES Geloneck MM, Chuang AZ Lloyd Clark W, Hunt MG et al. for the BEAT-ROP Estudio de seguimiento del estudio realizado por el grupo Evaluar los Resultados: el estudio de refracción estuvo disponible en 109 de los 131 niños Fortaleza de la investigación: es el Es necesario un seguimiento a

6 Cooperative Group. Refractive Outcomes Following BZM Monotherapy Compared With Conventional Laser Treatment. JAMA Ophthalmol. 2014; 132: doi: /jamaophthalmol BEAT-ROP. De los 150 niños (300 ojos) que participaron del BEAT-ROP clinical trial que recibieron BZM intravítreo o laser, 255 ojos (131 niños) fueron elegibles para realizarles una retinoscopia cicloplejica a una media de edad de 2 años y medio Exclusiones: 13 lactantes (26 ojos) fallecieron (6 recibieron BZM intravítreo y 7 recibieron laser); 19 ojos fueron sometidos a cirugía intraocular (6 niños en forma bilateral). Por lo tanto, se excluyeron 45 ojos (19 niños con bilateralidad) resultados de refracción con las mediciones esféricas equivalentes en los niños con ROP y su distribución por zona de tratamiento. elegibles (82,3%) y 211 ojos de 255 ojos (82,7%). Estas refracciones representan el 70,3% de 300 ojos y el 72,7% de los 150 recién nacidos en la cohorte original de BEATROP. Los 109 lactantes sometidos al estudio de refracción incluyó 56 niños en el grupo de BZM intravítreo y 53 recién nacidos en el grupo de láser, Estos fueron estratificados de acuerdo a la zona de la ROP: 87 ojos de 46 niños con ROP en la zona I y 124 ojos de 63 recién nacidos con ROP en la zona II posterior. La edad promedio de estos niños en el momento de refracción era 2. 5 (0. 9) años Equivalente esférico de refracción en zona I Equiv esf de refracción BZM 52 ojos Laser 35 ojos P Dif.Media DE -1,51 (3,42)D -8,44 (7,47)D <0,001 Diferencia de medias= 6.93 IC95% 4,26-9,60 D: dioptrías Equivalente esférico de refracción en zona II posterior Equiv esf de refracción BZM 58 ojos Laser 66 ojos P Media (DE) -0,58 (2,53)D -5,83 (5,87)D <0,001 Diferencia de medias= 5,25 IC95% 3,69-6,81 Diferencia de medias incluyendo zona I y zona II = 5,68 IC95% 4,33-7,02 Miopía muy elevada en zona I -8,00 dioptrías Miopía muy BZM 52 ojos Laser 35 ojos RR IC95% elevada N 0 y % 0,07 (0,02-2 (3,8%) 18 (35%) 0,30) Miopía muy elevada en zona II posterior -8,00 dioptrías Miopía muy BZM i58 ojos Laser 66ojos RR IC95% elevada N 0 y % 0,05 (0,01-1(1,7%) 24 (36,4%) 0,34 Considerando zona I con zona II el RR= 0,06 IC95% 0,02-0,20 Alta miopía en ROP que recibieron tratamiento adicional BZM Láser N 0 de ojos y % 1 de 4 ojos 25% 13 de 17 ojos 76,5% Los niños tratados con láser tuvieron miopías muy elevadas en comparación de los tratados con BVZ. Considerando cada zona por separado y también juntas, hubo un aumento significativo de la miopía en los ojos que recibieron laser en comparación con los que recibieron BZM (P <. 001). Este hallazgo sugiere una posible contribución significativa del láser en estos errores de refracción. En el grupo de ojos con retinopatía recurrente que recibieron tratamiento adicional con éxito, hubo una incidencia mucho mayor de muy alta miopía en 13 de 17 ojos que recibieron láser adicional (76. 5%) frente a los 1 de 4 ojos de tratamiento adicionales que recibieron BZM (25%). estudio de refracción realizada a los 2 años y medio de los niños que fueron tratados por ROP, la miopía y miopía elevada, se encuentran con frecuencia en estos niños, con considerables consecuencias estructurales y funcionales. El criterio de elegibilidad fue establecido por el oftalmólogo tratante y fue confirmado por un segundo oftalmólogo sobre la base de imágenes RetCam transmitidas electrónicamente. Limitaciones: los oftalmólogos que realizaron el estudio de refracción no estaban enmascarados para evaluar punto final primario. Para algunos puntos finales secundarios lograron el enmascaramiento del tratamiento mediante el recorte de las fotografías, para incluir sólo el disco óptico y la mácula, sin las marcas del láser que evaluaron 6 oftalmólogos independientes que examinaron las fotografías tomadas a una edad pos menstrual de 54 semanas. Pérdidas del 17% de los niños durante el seguimiento (22 de 131 niños) Los niños incluidos eran mayoritariamente hispanos.. largo plazo de los resultados refractivos de este estudio, incluyendo los componentes biométricos, la agudeza visual y de campo visual. Por otro lado, también se necesita establecer la seguridad a largo plazo de BZM intravítreo y determinar la dosis adecuada en comparación con otros anti VEGF. También es esencial establecer un programa de seguimiento para detectar todas las recurrencias.

7 Estos datos apoyan la posibilidad de que el tratamiento con láser puede contribuir a la muy alta miopía que desarrollan estos niños Morin J, Luu TM, Superstein R, Ospina H, Lefebvre F et al for the Canadian Neonatal Network and the Canadian Neonatal Follow- Up Network Investigators PEDIATRICS 2016; 137: e DOI: /peds Se trata de un análisis retrospectivo de datos recogidos como parte de un estudio de cohorte prospectiva de la Red Neonatal canadiense (CNN) y la Canadian Neonatal Follow-up Network (CNFUN) que siguieron a los niños tratado por ROP durante 18 meses luego del alta para evaluar su neurodesarrollo primario Consistió en la evaluación del desarrollo neurológico de los niños con la escala de Bayley tercera edición (Bayley 3) secundario: Incluyeron trastornos del neurodesarrollo: definido como la presencia de los siguientes diagnósticos: parálisis cerebral, pérdida de la audición, deterioro visual, y retraso en el desarrollo con cualquier puntuación compuesta <85. El trastorno grave del neurodesarrollo fue definido como la presencia de cualquiera de los Los niños disponibles con datos de seguimiento fueron 125, de ellos 27 fueron tratados con BZM y 98 con láser. Los 49 niños sin datos de seguimientos fueron comparables a los incluidos en el estudio con respecto a la edad gestacional, peso al nacer, necesidad de oxígeno a las 36 semanas, sepsis, hemorragia intraventricular, tipo de retinopatía del prematuro, y la edad materna. Los lactantes tratados con BZM parece que estuvieron más enfermos en la admisión ya que tuvieron una mayor puntuación en la escala SNAPP II y además tenían una ROP más grave. Los resultados del desarrollo neurológico a 18 meses de edad corregida. Escala de Bayley 3 mediana e BZM N=27 Láser N= 98 intercuartilo Cognición 90 ( (85-100) Lenguaje 79 (65-97) 89 (74-97) Motor 81 (70-91) 88 (79-97) Los resultados del desarrollo neurológico a 18 meses de edad corregida. Puntuación escala Bayley 3<85 n (%) Cognición Lenguaje Motor Deterioro de neurodesarrollo BZM N= 27 11/26 (42) 15/25 (60) 13/25 (52) Láser N= 98 22/89 (25) 35/85 (41) 26/86 (30) OR (IC95%) 2,6 (0,9-7,7 2,0 (0,7-5,3) 2 3,(0,8-6,1) Trastornos del neurodesarrollo 21 (78) 55 (56) 3 (0,97-9,0) Fortaleza del estudio: los autores tomaron los datos de una cohorte prospectiva de la CNN y de la CNFUN que siguieron en forma prospectiva a los niños luego del alta durante 18 meses a para evaluar su neurodesarrollo. Limitaciones: estudio observacional retrospectivo cuyos datos los obtuvieron de una cohorte prospectiva. No hallaron las causas que decidieran cual tratamiento aplicar en el tratamiento de la ROP. Especulan que quizás el tratamiento podría haber sido condicionado por las condiciones médicas de los lactantes. El tratamiento en los lactantes más enfermos probablemente se habría indicado BZM intravítreo porque no se requiere utilizar anestesia general, sobre todo en aquellos con compromiso respiratorio. Los pacientes tratados con BZM tenían una ROP más grave que también se asocia con el resultado del Las dosis del bloqueador de VEGF administradas es incompleta en la mayoría de los casos. La base de datos no contenía ninguna información sobre razones para elegir el tipo de bloqueador de VEGF más láser. Pérdida de niños en el seguimiento como así también los que se negaron a participar.

8 siguientes diagnósticos : parálisis cerebral con la clasificación de la escala motora de 3, 4, o 5, requerimiento de audífonos para la audición o implantes cocleares bilaterales deterioro visual diagnosticada por un oftalmólogo: presencia de arrastre macular, tracción o desprendimiento, agudeza visual de 20/70 o peor, o el retraso grave del desarrollo con cualquier puntuación compuesta <70. n (%) Severo deterioro n (%) 14 (52) 28 (29) 3,1 (1,2-8,4 La mediana de las puntuaciones del componente motor de la escala fue inferior en los recién nacidos tratados con BZM. No se encontraron diferencias en la cognición y el lenguaje. Los niños tratados con BZM presentaron trastornos severos del neurodesarrollo mayores en forma significativa con respecto a los tratados con láser. Estratificados por zona de ROP, los niños de la zona II tenían puntajes menores en la escala motora y también mayores tasas de trastornos del neurodesarrollo, pero la muestra era demasiado pequeña para obtener conclusiones en base a estos resultados. Conclusiones de los autores: Este estudio plantea algunas preocupaciones con respecto a la seguridad a largo plazo de los anti- VEGF en el tratamiento de niños prematuros con BZM así como aflibercept por los efectos potenciales sistémicos en el desarrollo de órganos desarrollo neurológico. Otra limitación es la pérdida de niños para el seguimiento como así también los que se negaron a participar.