CANCER DE ENDOMETRIO.

Transcripción

1 CANCER DE ENDOMETRIO. DEFINICION: Corresponde a las neoplasias malignas que comprometen el estroma endometrial, así como la pared muscular del útero reciben el nombre de sarcomas uterinos. EPIDEMIOLOGIA: El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna más frecuente de la pelvis femenina y el cuarto cáncer más frecuente de la mujer en países desarrollados. Se presenta de preferencia en mujeres entre 50 y 59 años, con una media de 61 años. Un 20 a un 25% de los casos se diagnostica antes de la menopausia, con un 5% antes de los 40 años. El carcinoma endometrial en mujeres menores de 40 años ocurre en menos de un 5% de los casos. En la mayoría de los casos se trata de tumores bien diferenciados. Se ven primariamente asociados a: Síndrome de ovarios poliquísticos (20 a 25% de los casos). Obesidad significativa. Uso de DES. Uso de anticonceptivos hormonales orales secuenciales. En las pacientes con cáncer endometrial hay neoplasias simultáneas no metastásica de ovario en un 8% aproximadamente. En los casos de carcinoma endometrioide la simultaneidad alcanza a un 33% y surge la pregunta de si se trata de neoplasias múltiples o de metástasis. El cáncer de mama también es mas frecuente en estas pacientes, así como las lesiones de intestino grueso. A la luz de estos datos es recomendable efectuar pruebas de detección selectiva, como mamografía, en todas las pacientes con cáncer endometrial. ETIOPATOGENIA : 1

2 El estímulo sostenido de estrógenos sin oposición de progesterona sería el factor más importante en el desarrollo de esta neoplasia. Esto se produce principalmente en las siguientes condiciones: 1. Falla ovulatoria. 2. Uso de estrógenos, exógenos sin progesterona. 3. Tumores productores de estrógenos. 4. Falla hepática, que impide la normal degradación de los estrógenos endógenos. Factores de Riesgos: Edad. Obesidad (RR 3 a 10). Uso de terapia estrogénica no combinada (RR 4 a 14, dependiendo del tiempo de exposición). Síndrome de ovarios poliquísticos grave. Factores asociados pero sin riesgo individual demostrado: Hipertensión arterial crónica. Diabetes mellitus Nuliparidad. Menopausia tardía (>52 años), (RR2,4). Menarquia temprana (<12 años), (RR 1.6 a 2.4) Uso de tamoxifeno. Ingesta de grasas. Factores Protectores: Uso de anticonceptivos hormonales orales combinados. Hábito tabáquico. Ingesta de vegetales. CLASIFICACION: Clasificación histológica y frecuencia relativa del cáncer endometrial: 2

3 Tipo Histológico Frecuencia (%) Adenocarcionoma 60 Adenoacantoma 22 Carcinoma adenoescamoso 7 Carcinoma de células claras 6 Adenocarcinoma papilar 5 Carcinoma secretor 1 Adenocarcinoma: Se caracteriza por la presencia de una serie de glándulas que guardan entre sí una relación anormal, con muy escaso o nulo estroma entre ellas. Las células y los núcleos pueden estar aumentados de tamaño, con espesamiento de la cromatina y núcleolos prominentes. Las mitosis pueden ser frecuentes. Adenoacantoma : Son una variante del Adenocarcinoma que contiene una metaplasia escamosa benigna. Son, en general, lesiones bien diferenciadas. Carcinoma Adenoescamoso: Es otra variante del adenocarcinoma en que el componente escamoso es maligno. Se asocia a componentes glandulares menos diferenciados. Adenocarcinoma papilar : Esta variante tiene una estructura papilar, con un tallo central y múltiples arborizaciones. El tallo puede contener células lipídicas del estroma latentes. Carcinoma de Células Claras: Se caracteriza por poseer células epiteliales poliédricas que pueden mezclarse con adenocarcinomas típico de células no claras. ETAPIFICACION: Clasificación FIGO: Etapa I A G1,G2,G3: Enfermedad limitada al endometrio. Etapa I B G1,G2,G3: Invasión de menos de la mitad del miometrio. 3

4 Etapa I C G1,G2,G3: Invasión de mas de la mitad del miometrio. Etapa II A G1,G2,G3: Afectación exclusiva de las glándulas endocervicales Etapa II B G1,G2,G3: Invasión del estroma endocervical. Etapa III A G1,G2,G3: Invasión de la serosa, anexos o citología peritoneal positiva. Etapa III B G1,G2,G3: Metástasis vaginales. Etapa III C G1,G2,G3: Compromiso ganglional pélvico y/o periaórtico. Etapa IV A G1,G2,G3: nvasión de la mucosa vesical y/o intestinal. Etapa IV B G1,G2,G3: Metástasis a distancia, incluyendo ganglios inguinales. G1: 5% o menos de patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular.. G2: 6 a 50% o menos de patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular.. G3: mas de un 50% de patrón de crecimiento sólido no escamoso no morular. CLINICA: Brokhman ha sugerido la existencia de dos tipos patogénicos de cáncer endometrial: Mujeres obesas con hiperlipidemia y signos de hiperestrogenismo: hemorragia uterina anovulatoria, infertilidad, inicio tardío de la menopausia del estroma ovárico y del endometrio. Mujeres sin los criterios descritos Las pacientes que pertenecen al primer grupo tendrían tumores bien diferenciados, de invasión superficial del miometrio, alta sensibilidad a progestinas y buen pronóstico. Las restantes pacientes tienen tumores mal diferenciados, invasión miometrial profunda y mayor frecuencia de metástasis, por lo que su pronóstico es peor. Sólo un alto grado de sospecha permitirá el diagnostico de esta enfermedad en mujeres oligosintomáticas. Cualquier cambio en el patrón de sangrado menstrual debe ser investigado. Las pacientes pueden presentarse con endometrio engrosado, metrorragia, hematometra (con o sin dolor asociado), piometra o síntomas y signos derivados de las metástasis. DIAGNOSTICO: Se realiza mediante biopsia endometrial. La técnica más usada ha sido la dilatación cervical seguida de legrado uterino. Hoy se usan las biopsias ambulatorias con cánula de Pipelle y las biopsias dirigidas por histeroscopía. El frotis de Papanicolaou sólo es positivo en un 30% de los casos de cáncer endometrial. Otras técnicas que analizan 4

5 células obtenidas por aspiración o lavado de la cavidad endometrial no han demostrado una efectividad aceptable. Cualquier anomalía citológica distinta de un cáncer endometrial detectada por alguno de los medios de biopsia ambulatoria debe ser indicación de curetaje fraccionado para descartar la presencia de una neoplasia maligna. La ecografía es importante al momento de definir engrosamiento endometrial patológico, identificando las pacientes que deben ser sometidas a una biopsia. También se ha utilizado para medir el grado de invasión miometrial de un cáncer ya diagnosticado. Su valor como técnica de detección selectiva no ha sido determinado aún. FACTORES PRONOSTICOS: Se han definido los siguientes: Tipo histológico Grado de diferenciación. Etapa de la enfermedad. Invasión miometrial Citología peritoneal Metástasis en ganglios linfáticos. Metástasis en anexos Los más importantes son el grado de diferenciación y la invasión miometrial, además de la etapa de la enfermedad. Tipo histológico: La supervivencia porcentual a 5 años para los diversos tipos es la siguiente: Adenoacantoma 87,5 Adenocarcinoma 79,8 Adenocarcinoma papilar 67,6 Carcinoma adenoescamoso 53,1 Carcinoma de células claras 44,2 Grado de diferenciación histológica: En las pacientes con enfermedad en etapa I, la supervivencia porcentual a 5 años de acuerdo al grado de diferenciación es la siguiente: 1. G G G3 58 5

6 En este mismo grupo, las recurrencias son: G1 4 G2 15 G3 41 Etapa de la enfermedad: La supervivencia porcentual a 5 años para las diversas etapas es la siguiente;: I 72,3 II 56,4 III 31,5 IV 10,5 Invasión miometrial: La supervivencia porcentual a 5 años para los distintos grados de invasión Miometrial es la siguiente: <1/3 82,4 1/3 a 1/2 78,0 > 1/2 66,8 Citología peritoneal: La incidencia de citología peritoneal positivas en pacientes con carcinoma endometrial clínicamente en etapa I es un 15%. Las recurrencias en este grupo alcanzan a un 29 a 34% en comparación con el 6 a 10% de aquellas que tienen citología peritoneal negativa. En general, si la muestra citológica es positiva, suele identificarse otros factores de mal pronóstico (por ejemplo, compromiso ganglional pélvico). Metástasis en ganglios linfáticos: La incidencia de compromiso ganglionar pélvico en pacientes con carcinoma endometrial en etapa clínica I es de un 10%. Las recurrencias de estas pacientes llegan a un 56%, en comparación con un 10% de las enfermas en las que no se demuestra metástasis ganglionar. El compromiso periaórtico en este mismo grupo de mujeres también es de un 10%. Metástasis anexiales: La incidencia de metástasis anexiales en pacientes con carcinoma endometrial en etapa clínica I es de un 7 a 10%, la que no está relacionada con el tamaño uterino ni con el grado de diferenciación de la lesión. Si habría correlación con la profundidad de la invasión (4% de metástasis en cáncer limitado al endometrio y 24% de metástasis en cáncer con invasión profunda del miometrio) y con la localización del tumor (5% de metástasis en lesiones fúndicas y 33% de compromiso anexial en las que 6

7 comprometen el segmento uterino inferior o el endocérvix). Si hay metástasis anexiales la citología peritoneal es positiva en un 60% de los casos. Las recurrencias en las pacientes con metástasis anexiales alcanzan a un 38% en comparación con un 11% de los casos en que los anexos no estaban afectados. Otros factores pronósticos: Afectación del espacio capilar-like: se detecta con mayor frecuencia en tumores mal diferenciados y con invasión profunda. En estos casos las recurrencias alcanzan a un 44% en comparación con un 2% hallado en los tumores que no tienen comprometido el espacio capilar-like. Tamaño tumoral: los tumores menores de 2 cm tendrían una menor proporción de ganglios pélvicos comprometidos (5%) que los que miden mas de 2 cm (21 a 40%). Receptores hormonales: mejor pronóstico en los tumores con receptores de progesterona positivos. Ploidía del ADN: los tumores con células triploides o tetraploides tendrían un peor pronóstico que los euploides. TRATAMIENTO: Se inicia con la etapificación quirúrgica del cáncer. El manejo postoperatorio se planifica de acuerdo a los hallazgos: Cirugía: Incisión: LMIU. Citología peritoneal: si no hay ascitis, se instilan 100 ml de solución salina y se aspiran 20 ml. Exploración manual de la cavidad peritoneal. Histerectomía extrafascial + anexectomia bilateral para aquellas pacientes con enfermedad limitada al útero. Biopsia rápida para determinar: 1. Grado de diferenciación. 2. Invasión miometrial. 3. Compromiso cervical. 4. Tipo histológico. Si existe una lesión G3, compromiso mayor del 50% de la pared miometrial o compromiso cervical, se realiza una linfadenectomía paraaórtica, con el fin de determinar si existe enfermedad fuera de la pelvis. Con estas características, la posibilidad de compromiso ganglionar pelviano es de un 30% aproximadamente, por lo que se debe realizar radioterapia pélvica. Se hace linfadenectomía paraaórtica porque es necesario definir si se hará un campo ampliado. Los ganglios pélvicos macroscópicamente tumorales se extirpan para favorecer el control locorregional con radioterapia. 7

8 Debido a la baja frecuencia de compromiso ganglional linfático en las pacientes con enfermedad G1 o G2 y compromiso menor del 50% del grosor de la pared uterina, no se hace linfadenectomía paraaórtica en estos casos. Si se demuestra la presencia de un adenocardinoma seroso papilar debe efectuarse una linfadenectomía pélvica y paraaórtica además de omentectomía y cepillado del diafragma para citología. Esto se basa en la similitud del patrón de diseminación de este tumor en comparación con el adenocarcinoma seroso papilar ovárico. A causa del mal pronóstico de otras variedades histológicas (carcinoma de células claras, adenocarcinoma indiferenciados), se toma la misma conducta ya mencionada. En las pacientes con compromiso extrauterino obvio se lleva a cabo una histerectomía extrafascial + SOB, seguido de una citorreducción de la enfermedad. Si la enfermedad extrauterina está confirmada a la pelvis, cualquier ganglio sospechoso pélvico debe resecarse, seguido de la linfadenectomía paraaórtica, posiblemente omentectomía y evaluación diafragmática. Etapa IA o IB, G1 o G2 : Como la recurrencia en cúpula vaginal en las pacientes tratadas sólo con cirugía es de un 7%, se realizar radioterapia intracavitaria postoperatoria (6000 cgy). De esta forma no hay recidiva. Etapa IG 3 o IC: La frecuencia de compromiso ganglional pélvico en estos casos alcanza a un 18 a 25% lo que justifica la radioterapia postoperatoria pélvica. En un estudio sobre 41 pacientes con ganglios periaórticos negativos, se obtuvo una sobrevida libre de enfermedad a 5 años de una tasa de recurrencias de un 10%. Etapa II: Se han ensayado múltiples tratamientos para esta etapa, incluyendo histerectomía radical, histerectomía más radioterapia pre o postoperatoria y radioterapia sola. En general, los mejores resultados se obtienen con la combinación de cirugía y radioterapia, con tasas de sobrevida a 5 años de 65 a 88% para la terapia combinada y del 26 a 74% para la radioterapia única. Etapa III A : Hasta un 30% de las pacientes con compromiso anexial o seroso tiene compromiso ganglional pélvico, por lo que luego de la cirugía se efectúa radioterapia. Las pacientes con citología peritoneal positiva deben recibir Acetato de Megestrol (Megase) 160 mg/día además de un manejo similar al de los tumores en etapa I. Para las pacientes con metástasis anexial y citología peritoneal positiva, parece lógico el tratamiento combinado de radioterapia y hormonoterapia luego de la cirugía. 8

9 Etapa III B: Las pacientes con compromiso vaginal aislado deben recibir una sobreimpresión intracavitaria postoperatoria. Etapa III C : En los casos de compromiso ganglional pélvico aislado, además de la cirugía extirpando los ganglios macroscópicamente comprometidos, debe hacerse radioterapia externa pélvica, lográndose una sobrevida a 5 años de 72%. Si hay otro sitio extrauterino comprometido además de los ganglios pélvicos, la radioterapia es insuficiente debido al alto riesgo de enfermedad fuera de la pelvis. La quimioterapia sistémica podría ser de utilidad en estos casos, pero su efectividad no ha sido demostrada. En las enfermas con metástasis microscópica en ganglios paraaórticos como única metástasis extrapélvica se puede hacer radioterapia pélvica con campo ampliado. Hasta ahora no existe un manejo adecuado para las pacientes con compromiso macroscópico de los ganglios paraaórticos. Etapa IV: El rol de la citorreducción en el cáncer endometrial, a diferencia de lo que ocurre en el ovario, no esta tan bien definido. Sin embargo, se ha demostrado una mejoría en la sobrevida de las pacientes a las que se ha practicado citorreducción (18 meses) en comparación con aquellas en las que no se efectuó (8 meses). Las pacientes con tumor residual menor a dos cm han tenido buenos resultados con radioterapia abdominal total. Se está evaluando el uso de quimioterapia sistémica con o sin hormonoterapia posterior a la cirugía en estas pacientes. Terapia hormonal en enfermedad recurrente o metastásica: La respuesta a las progestinas está relacionada con varios factores pronósticos, observándose las mejores respuestas en pacientes con tumores bien diferenciados, Aquéllos con recurrencia tras un largo período libre de enfermedad, con mínima masa tumoral y los que tienen metástasis pulmonares en comparación con aquellos que tienen metástasis en otros órganos. Además, las pacientes con tumores con receptores de estrógenos y de progesterona tienen una taza de respuesta mas alta (51%) que los que no los tienen (11%). El uso de tamoxifeno asociado no ha demostrado ser superior a la progestina sola. Quimioterapia: 9

10 Los agentes útiles son, fundamentalmente tres: Doxorrubicina, Cisplatino y Carboplatino. La respueta a cisplatino varía de 4 a 42%, dependiendo del uso de quimioterapia previa. Ni la poliquimioterapia ni el uso de progestinas asociadas han demostrado mejores resultados que el uso de monodroga. Se ha planteado el uso de P-32 intraperitoneal en los casos que presentan citología peritoneal positiva, con un manejo similar al que se usa en cáncer de ovario. Los resultados han sido buenos. HIPERPLASIA ENDOMETRIAL. DEFINICION: Es una lesión proliferativa de las glándulas endometriales y, en menor medida, del estroma endometrial. ETIOLOGIA: Se piensa que se debe, en la mayoría de los casos, a un estímulo estrogénico no opuesto del endometrio. Esto se produce principalmente en las siguientes condiciones: Falla ovulatoria. Uso de estrógenos exógenos sin progesterona. Tumores productores de estrógenos Falla hepática, que impide la normal degradación de los estrógenos endógenos. Cualquier grupo etáreo puede ser afectado. CLASIFICACION: La clasificación de la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecológicos se basa en características citológicas y estructurales: Hiperplasia simple: (hiperplasia quística). Se caracteriza por un aumento de la relación glándula/estroma pero sin agrupación de ella. Las glándulas pueden ser irregulares o quísticas. No hay invasión ni atipías. Potencial de malignidad: 1% en 15 años. Hiperplasia compleja: (hiperplasia adenomatosa). Hay un aumento de la agrupación glandular, con menos estroma entre ellas. La arquitectura es más compleja, con evaginaciones e invaginaciones. Puede haber estratificación celular 10

11 en el epitelio, pero los núcleos conservan su polaridad normal. Potencial de malignidad: 3% en 3 años. Hiperplasia atípica: Puede ser simple o compleja. Se caracteriza por la presencia de atipías, las cuales son generalmente focales, con pérdida de la polaridad, incremento de la relación núcleo-citoplasmática, pleomorfismo nuclear, cromatina irregular, membrana nuclear engrosada y nucléolos prominentes. La actividad mitótica no es un criterio diagnóstico confiable. El grado de atipía no aporta mayor información acerca de la posibilidad de progresión a carcinoma. La presencia de mutaciones en el oncogen keras se asocia a carcinoma endometrial e hiperplasia atípica pero no a hiperplasia sin atipías. Adenocarcinoma in situ: No existe claridad si esta lesión realmente existe; de hecho el uso de este término no se recomienda en la actualidad DIAGNOSTICO: Se realiza, fundamentalmente, mediante biopsia endometrial mediante legrado uterino. Esta tiene una especificidad de 50% y una sensibilidad de 83% para hiperplasia atípica versus carcinoma endometrial. Hiperplasia atípica: Estas pacientes requieren biopsia endometrial mediante curetaje fraccionado debido a que existe un 17 a 25% de incidencia de carcinoma concomitante. Si la paciente desea embarazo, se puede usar inducción de ovulación con citrato de clomifeno. Si éste no es el caso, se usa acetato de medroxiprogesterona 60 a 70 mg/día oral o Megase 20 a 40 mg/día oral o Depo-Provera 150 mg IM mensual por 3 mese, seguido de biopsia endometrial. En pacientes peri o postmenopáusicas también se puede intentar la supresión con progestinas. Si ésta está contraindicada o no da resultado, el 11

12 tratamiento de elección es la histerectomía. Si el riesgo quirúrgico es muy alto, debe usarse un esquema de progestinas a largo plazo. Hay trabajos que demuestran regresión en un 94% de los casos usando Megace diariamente, sin progresión a adenocarcinoma en los casos restantes. POLIPOS ENDOMETRIALES. Son el resultado de un crecimiento focal exagerado de las glándulas endometriales y del estroma. Histológicamente están constituidos por glándulas levemente proliferativas. Ocasionalmente, la proliferación es activa o se observan cambios secretorios. En general, se deben a estimulación estrogénica sin oposición de progestinas. Habitualmente, se observan en la quinta década de la vida y pueden ocasionar metrorragia perimenopáusica. Rara vez se asocian a carcinoma endometrial (0,5%), pero su potencial maligno intrínseco es cero. METAPLASIA ENDOMETRIAL. Es el reemplazo del tejido glandular endometrial normal por epitelio que no se encuentra habitualmente en otros órganos derivados del Müller, como las Trompas de Falopio. Ocurre, generalmente, en mujeres jóvenes, y se ha asociado a metrorragia, anovulación, uso de estrenos exógenos, obesidad y uso de DIU. La metaplasia no reviste gran importancia clínica a menos que se confunda con hiperplasia o carcinoma endometrial. Tipos de metaplasia endometrial: Metaplasia escamosa Metaplasia papilar sincicial Metaplasia de células ciliadas. Metaplasia eosinofilica Metaplasia mucinosa. Metaplasia de células claras. HIPERPLASIA SECRETORA ATIPICA. Se encuentra preferentemente en mujeres jóvenes. Los cambios estructurales y celulares son los mismos que los observados en el endometrio atípico no secretor, excepto por la presencia de vacuolas de glicógeno subnucleares. Se supone que su potencial maligno es cero. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: 1. Endometrio proliferativo o secretor normal. 2. Pólipos endometriales. 3. Atrofia quística senil. 4. Carcinoma endometrial. 12

13 5. Metaplasía endometrial. EVOLUCION: Si evalúan todos los tipos de hiperplasia endometrial sin atipías: 80% regresa. 18% persiste. 2% progresa a carcinoma. Si se evalúan todos los tipos de hiperplasia endometrial con atipías: 58% regresa. 19% persiste. 23% progresa a carcinoma. Si se evalúa la evolución de acuerdo a todos los tipos de hiperplasia endometrial: Hiperplasia simple sin atipías: 1% progresa a carcinoma. Hiperplasia compleja sin atipías: 3% progresa a carcinoma. Hiperplasia simple con atipías: 8% progresa a carcinoma. Hiperplasia compleja con atipías: 29 % progresa a carcinoma. Los carcinomas que se desarrollan con relación a hiperplasia, en general, tienden a ser más precoces y mejor diferenciados. El tiempo de progresión de hiperplasia a carcinoma es de 10 años aproximadamente, y el de hiperplasia atípica a carcinoma es de 4 años. 13

14 TRATAMIENTO: HIPERPLASIA SIMPLE Y COMPLEJA: En general, pueden ser tratadas conservadoramente ya que el riesgo de progresión a carcinoma es bajo. Si la paciente desea embarazo, se puede usar inducción de ovulación con citrato de clomifeno. Si este no es el caso, se usa acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día durante 10 días cada mes, por 3 a 6 meses, seguido de biopsia endometrial. En pacientes peri o postmenopáusicas que desarrollan hiperplasia simple o compleja bajo terapia de reemplazo hormonal, la interrupción de ésta usualmente revierte los cambios. También puede usarse progesterona 10mg/día durante 10 días cada mes. En las que desarrollan hiperplasia sin atipías no relacionada a terapia de reemplazo debe usarse una progestina durante 3 a 6 meses, seguido de biopsia endometrial. Esta terapia produce un 92% de regresión. cbp Abril