Componentes estructurales

Transcripción

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2 Las enfermedades intestinales y colónicas son de diversa etiología, todas comparten, en algún momento de su desarrollo, alguna interacción con sistema inmune entérico. Aunque en Colombia no hay estadísticas generales y actualizadas de estos trastornos, estudios en pequeñas poblaciones y la experiencia clínica dicta que los padecimientos infecciosos son de alta incidencia y prevalencia en toda la población acentuándose en los pacientes pediátricos (véase en (2-6) algunos estudios al respecto). En los países industrializados, los padecimientos inflamatorios cobran una cuota marcada en los costos de los sistemas de salud (7, 8). Aunque ambas situaciones no pueden ser comparadas sin tener en cuenta las disparidades sociales y las características biológicas de cada población, en ambas está trastornado algún punto de la intrincada red de la inmunidad intestinal. El sistema inmune entérico es un complejo e intrincado sistema de interacciones celulares y moleculares cuya función es controlar o eliminar los agentes patógenos, modular la microbiota, ignorar los antígenos no patógenos (como las proteínas consumidas) y suprimir las células neoplásicas. Estas funciones se cumplen gracias a dos procesos: la inflamación fisiológica y la tolerancia oral, que son mediados gracias a la compartimentalización de las respuestas inmunes y la diferenciación de las células de la inmunidad. En esta revisión se exponen algunos puntos referentes a todas estas funciones, los componentes del sistema inmune entérico y la interacción del sistema inmune y la microbiota intestinal. Aunque se menciona el papel de los probióticos, no se profundiza en el uso de estos. Componentes del sistema inmune entérico Al igual que la inmunidad general, el sistema inmune entérico posee una serie de componentes formidablemente sincronizados por vías moleculares y celulares que no solo incluyen ganglios linfáticos y células de la inmunidad. Incluye, además, componentes estructurales y la microbiota intestinal. Componentes estructurales Estos son los primeros en actuar contra los patógenos, excluyéndolos de la pared intestinal y manteniendo la homeostasis del tejido, necesaria para que actúen las células de la inmunidad. Estos componentes son la acidez gástrica, la correcta función del aparato gastrointestinal, la capa de moco, el epitelio y estructuras de soporte. 1. Ácidez gástrica: aunque su papel primordial es proveer el ambiente apropiado para la función estomacal, es capaz de eliminar gran cantidad de bacterias. De hecho, la supresión de la formación de ácido en la terapia a largo plazo con inhibidores la bomba de protones puede aumentar la susceptibilidad contra Salmonella spp., Campylobacter jejuni y Clostridium difficile (con radios de riesgo de 4,2-8,3, 3,5-11,7 y 1,2-5, respectivamente) y contra otros agentes (9) y peritonitis primaria en pacientes susceptibles (10), aunque esta terapia no es el único factor que interviene en la infección (11). 2. Función del aparato gastrointestinal: la motilidad intestinal es clave para la correcta función inmune, pues es capaz de modular y reducir las presiones y el contenido intraluminal, reduciendo la cantidad de microorganismos. De hecho, obstrucción intestinal puede promover la translocación bacteriana (12, 13), aunque la asociación no está del todo clara (14). 3. Capa de moco: en el colon hay dos capas de moco, una interna, relativamente

3 impermeable y libre de microorganismos, y una externa, con mayor cantidad. Este proceso es mediado por la proteína Muc2, que, en la capa interna, forma una red insoluble con los compuestos de esta capa y, en la externa, es soluble gracias a su clivaje (15, 16). Estas capas funcionan como una barrera, modulando directamente las interacciones entre las bacterias y el epitelio. 4. Epitelio: las funciones del epitelio, si bien son complejas, pueden resumirse en: presentación por la vía clásica dependiente de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II a células T (LT) αβ, identificación de complejos moleculares asociados a patógenos, presentación a las LTreg, presentación de compuestos no peptídicos y glicolípidos dependiente de CD1 a las LT γδ, interacción con LT γδ mediante MICA/MICB y NKG2D en situaciones de estrés (promoviendo la apoptosis por la vía de Fas-FasL) y transcitosis de piezas inmunes (compuestos de IgA) a la luz intestinal. Microbiota intestinal Aunque no es reconocida formalmente como un factor esencial de la inmunidad general, es capaz de modular directamente la función inmune en el intestino. Este proceso es recíproco: mientras la microbiota es capaz de inducir la inflamación fisiológica y la tolerancia oral (véase más adelante), la producción de péptidos antimicrobianos, entre ellos RegIIIγ, (17-20) e IgA, y modular la expresión de un subtipo de IgA (IgA2) que es más resistente a la hidrólisis, (21-23), la generación de subtipos de LT (véase más adelante), modificar la inmunidad general, entre otras; el sistema inmune, por otro lado es capaz de modular la localización, composición y estratificación de las microbiota gracias a la producción de IgA(23), péptidos antimicrobianos (20) y a los componentes estructurales ya nombrados. Inflamación fisiológica en el intestino En el intestino y colon hay una gran cantidad de células B, T, presentadoras de antígenos y macrófagos en un estado de constante activación, secretando gran cantidad de citoquinas y anticuerpos y supervisando las condiciones de la mucosa. Sin embargo, a pesar de toda esta actividad, no es evidente lesión clínica en sujetos normales. Este proceso es mediado, en parte, por la microbiota intestinal, que se ha encargado de la correcta formación de los folículos linfoides y células de la inmunidad, como lo demuestra Anderson (24), quien cultivó cerdos en condiciones estériles, manteniéndolos sin colonización intestinal, y describió que la lámina propia del duodeno y desorganización de los agregados linfoides, con vacuolización de las células epiteliales y ausencia de células caliciformes; estos hallazgos fueron parcialmente revertidos por la administración de una cepa de Escherichia coli no enterotóxica y sin el antígeno K88. Este proceso de inducción de la inmunidad dependiente de la colonización bacteriana es específico de las características propias de cada especie bacteriana residente; de hecho, estudios con ratones cultivados en medios estériles sin microbiota que posteriormente se les administró Lactobacillus johnsonii (que coloniza el intestino de forma más eficiente) o Lactobacillus paracasei, que tienen las mismas características de cultivo in vitro) demostraron que, los ratones a los que se les administró L. johnsonii secretaban mayor cantidad de IgA secretoria (siga) específica de antígeno, siendo ambas especies capaces de activar respuestas inmunitarias celulares(25).

4 Este proceso también es dependiente de las relaciones, que se han dado con la coevolución, entre la microbiota y la especie hospedera; Chung et al. (26), comparó los cambios en el desarrollo del sistema inmune entérico al adiministrar flora bacteriana humana y de rata a ratones libres de microbiota, obteniendo bajas cantidades de LT CD4 +, CD8 +, pocas LT proliferando y baja cantidad de producción de péptidos antimicrobianos con la administración de ambas floras bacterianas, este proceso se revirtió parcialmente con la administración de bacterias filamentosas segmentadas propias de la flora entérica de los ratones. Estas alteraciones en la inmunidad entérica tienen impactos en desarrollo de la inmunidad general y en las características clínicas de algunas enfermedades. Este parece ser el fundamento de los algunos compuestos probióticos como coadyuvantes en el tratamiento. Se han hecho varios ensayos clínicos detallando la efectividad de estos compuestos en enfermedades alérgicas, síndrome metabólico, esteatohepatitis no alcohólica, enteritis actínica, entre otras (para mayor información, véase Hakansson y Molin (1)), de todas formas, no se han identificado por completo sus indicaciones y efectividad. La microbiota también es capaz de modificar la expresión de RegIIIγ, una proteína vital en el proceso de modulación de la microbiota y en la protección contra patógenos (como Listeria monocytogenes (17), véase más adelante), se secreta gracias a una vía mediada por TLR- MyD88 dependiente de flagelina o lipopolisacárido (17, 27) en el intestino y, en menor medida, en el páncreas (28). Tolerancia oral La tolerancia oral se refiere al proceso activo en el que se suprimen las respuestas inflamatorias contra componentes específicos no patógenos, en este caso, ingeridos o presentes en el tracto gastrointestinal. Este proceso es dependiente de múltiples factores (véase el esquema 1), cuya clave, junto con la inflamación fisiológica, es la compartimentalización de las respuestas inmunitarias. Y,cuando falla, puede ser un factor de riesgo para sufrir enfermedades como alergias a alimentos (véase (29, 30), enfermedad celíaca (31) o enfermedad inflamatoria intestinal (32). Algunos de los factores más importantes que median este proceso son no-inmunes y dependen de la forma como se encuentran los antígenos en el intestino: para que la absorción ocurra es necesaria la degradación de estos polímeros en sustancias más pequeñas, transportables a través de la membrana del enterocito, este proceso se da gracias a la masticación, la acción catabolizadora de los jugos gástricos y el ácido gástrico y toda una serie de complejos enzimáticos provenientes de los jugos pancreáticos y del enterocito. Esta serie de pasos hace que, cuando lleguen al sitio de absorción, la mayoría de los antígenos se encuentren degradados o con conformaciones diferentes a las presentes en su ph nativo, aunque algunos de estos componentes pueden encontrarse no degradados en el intestino. Estas variaciones dependen de múltiples interacciones entre todos procesos. La mediación de la microbiota intestinal es decisiva para la formación de la tolerancia ya que son capaces de modular la diferenciación de subpoblaciones de células T y B y la producción de TGF-β (que además de sus cualidades antiinflamatorias, es el factor determinante en la diferenciación de células plasmáticas productoras de IgA). De hecho, los clusters XIVa y IV de Clostridium (que componen entre el 10-40% de la microbiota bacteriana, y no son patógenos) son capaces de inducir la producción de LT

5 Enfermedades generales Factores genéticos Características del componente alimentario Permeabilidad e integridad del epitelio Microbiota intestinal reguladoras inducidas (itreg) (33) mediante el procesamiento de los antígenos de estas bacterias por células dendríticas (DC) CD103 + y su presentación a los células T no diferenciados (llamadas también células T naïve), al parecer moderado por la producción de ácido retinoico por las DC (34). Las itreg ejercen sus acciones secretando IL-10, potente citoquina antiinflamatoria. Se ha reportado que una de las bacterias componentes del cluster IV, Faecalibacterium prausnitzii, se encuentra en menores concentraciones en pacientes con enfermedad de Crohn (32). El lipopolisacárido A de Bacterioides fragilis, también es capaz de modular la diferenciación de estas subpoblaciones, al activar el receptor tipo Toll 2 (TLR2) en células T reguladoras FoxP3 + propiciando la tolerancia(35). Además, Lactobacillus crispatus es capaz de inducir la producción de los receptores de activación de proliferación peroxisomal (PPAR) (36), agentes anti-inflamatorios con efectos en el desarrollo del síndrome metabólico (37). Es por esto que se ha discutido la utilización de probióticos como coadyuvantes en la terapia de enfermedades alérgicas (38-40), enfermedad inflamatoria intestinal (41, 42), y síndrome metabólico (43) entre otras (1). Aunque la información es variable y contradictoria y depende de la población estudiada (y debe tenerse en cuenta que no es la panacea de las enfermedades gastrointestinales), son necesarios más estudios.

6 Ahora, si bien la microbiota es capaz de modificar las subpoblaciones de LT y LB, el proceso final es dependiente de estas células y de aquellas encargadas de captar el antígeno. Aunque el proceso de captación se da virtualmente en todas las células que son parte del sistema, es en las placas de Peyer y las DC en la lámina propria los lugares cruciales donde este proceso ocurre. En ambos sitios se genera la tolerancia oral y son críticos para el desarrollo de esta. La internalización de un reovirus conjugado con ovoalbúmina por las células M de las placas de Peyer aumenta la producción de IL-10 IL-10 y TGF-β y generación de células Treg específicas del antígeno (44) y la eliminación de las placas de Peyer durante el desarrollo de ratones puede inhibir el desarrollo tolerancia oral, con mayor producción de Interferón-γ, IL-4, IL-5 e IL-10 (en contraste con ratones normales, que tienen menores niveles de estas citoquinas)(45). En la lámina propria el proceso es similar, aunque el mecanismo exacto de la internalización de antígenos por las DC, por definición, traspasando el epitelio, es desconocido. Se ha supuesto que estas células obtienen estos gracias al pasaje paracelular de polipéptidos, a través de las uniones estrechas, por medio de transcitocis de estos antígenos y a la formación de prolongaciones de la membrana que traspasan el epitelio sin destruir a las células epiteliales y las uniones estrechas en células mieloides que expresan CXC3R1(46) (más información en Menard et al. (47)), aunque no se sabe si este proceso es relevante en la presentación del antígeno, ya que no son capaces de migrar a los ganglios linfáticos mesentéricos(48). Conclusión La inmunidad entérica es un proceso amplio y, todavía, poco entendido en el que intervienen los componentes celulares, estructurales y moleculares propios y la microbiota intestinal para controlar o eliminar los agentes patógenos, modular la microbiota e ignorar los antígenos no patógenos en dos sistemas que pueden antagonizarse: la tolerancia oral y la inflamación fisiológica y su regulación depende de subpoblaciones específicas de células de la inmunidad y la compartimentalización de las respuestas inmunes. Estas interacciones, si bien han sido descritas en modelos animales, pueden contradecirse y no se ha reconocido el papel de todas ellas en los desenlaces clínicos de las enfermedades gastrointestinales, por lo que se hace necesario más estudios, tanto básicos como clínicos, para entender estas interacciones y aplicarlas para promocionar la salud y diseñar esquemas terapéuticos más eficaces en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales, que todavía son un flagelo para nuestra población.

7 γ

8 γ γ α β γ σ

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