MINERALOCORTICOIDES BIOQ ESPECIALISTA PATRICIA MAIDANA

Transcripción

1 O H C CH 2 OH C O HO CH 3 O MINERALOCORTICOIDES BIOQ ESPECIALISTA PATRICIA MAIDANA CATEDRA DE BIOQUIMICA CLINICA I, ENDOCRINOLOGIA,FFYB, UBA ESTUDIOS METABOLICOS Y ENDOCRINOS DR BRUNO BIOQUIMICA ENDOCRINOLOGICA CD ROSSI

2 CAUSAS ENDOCRINAS DE HIPERTENSION DEPENDIENTES DE LA SUPRARRENAL Feocromocitoma Aldosteronismo primario Hiperplasia suprarrenal congenita Resistecia primaria al cortisol Sindrome de Cushing Exceso aparente de mineralocorticoides DEPENDIENTE DE LA TIROIDES Hipertiroidismo Hipotiroidismo DEPENDIENTE DE LA HIPOFISIS Acromegalia Enfermedad de Cushing

3 GLÁNDULAS SUPRARRENALES

4 HO CH 3 O H C CH 2 OH C O RESEÑA HIST0RICA O 30 s Glucocorticoides como principales agonistas mineralocorticoide Existencia probable de la electrocortina 1939 Paige y Helmer: Aislan la angiotonina ANGIOTENSINA Braun Menéndez, Leloir y col: Aislan la hipertensina 1948 Deane: Electrocortina producto de la glomerulosa? 1953 Simpson y Tait (Londres) Aislan la electrocortina 1954 Simpson y Tait: Reporte de la estructura de la aldosterona 1954 Skeggs: Identifica AGT1 (decapéptido) y AGT2 (octapéptido) 1955 Conn: Describe el aldosteronismo primario 1956 Giraud: Aldosterona producto de la glomerulosa 1958 Gross: Postula la existencia de la renina 1961 Mulrow y Ganong: AGT2 estimula la producción de aldosterona 1970 RIA para aldosterona

5 GLÁNDULAS SUPRARRENALES CÁPSULA C O GLOMERULOSA R T FASCICULATA E Z A RETICULARIS MEDULA

6 Fisiología del Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Control del volumen intravascular Control de la presión arterial Arquitectura cardiovascular Proceso inflamatorio Aterogénesis

7 Sistema renina Angiotensina - Aldosterona

8 RENINA EFECTO MODULADOR ANGIOTENSINAII VASOPRESINA S N SIMPÀTICO PROSTAGLANDINAS PEPTIDOS NATRIURETICOS ENDOTELINA OXIDO NITRICO NIVELES DE POTASIO

9 ANGIOTENSINA MANTIENE VOLUMEN EXTRACELULAR Y PRESION ARTERIAL NORMALES

10 El ANGIOTENSINOGENO : 485 aminoácidos, (33 péptido señal) ANGIOTENSINA I : carece de actividad biológica ANGIOTENSINA II: principal forma de angiotensina activa. vida media : < 60 segundos ECA ECA 2 Localizada en membrana celulares de pulmón, endotelio vascular, glomérulos renales, en tejidos que producen AII Localizada fundamentalmente en endotelio vascular No suprimible por fármacos inhibidores de la ECA

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12 ANGIOTENSINOG ENO (1-14) ANGIOTENSINA I (1-10) ANGIOTENSINA I (1-9) ANGIOTENSINA II (1-8) ANGIOTENSINA III (1-7) RECEPTOR AT- 1 RECEPTOR AT-2

13 ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA 1-7 Vasoconstricción Proliferación Fibrosis Hipertrofia Vasodiltación Anti- Proliferación Disminucion de la Fibrosis Dsminucion de la Hipertrofia

14 SÍNTESIS DE ALDOSTERONA ZONA GLOMERULOSA COLESTEROL PREGNENOLONA HO H O=C CH 2 OH C=O CYP11A desmolasa CH 3 HSD3B 3 OHSdehidrogenasa PROGESTERONA CPY21 21 hidroxilasa DESOXICORTICOSTERONA CPY11B2 11 hidroxilasa CORTICOSTERONA CPY11B2 18 hidroxilasa O CPY11B2 18 oxidasa ALDOSTERONA SINTETASA 18-OH-CORTICOSTERONA ALDOSTERONA

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16 ENZIMAS Del retículo endoplásmico - 3beta HSD tipo II HSD3B2 (Gen cromosoma 1) - P450c17 CYP17 (Gen cromosoma 10) - P450c21 CYP21 (Gen cromosoma 6)

17 ENZIMAS Mitocondriales - P450scc CYP11A1 (Gen cromosoma 15. ACTH y Ag II estimulan su expresión) -P450c11 CYP11B1 (Gen cromosoma 8. ACTH estimula su expresión) -P450c11AS CYP11B2 (Gen cromosoma 8. Ag II y K regulan su expresión)

18 CYP11A1: ACTH y Ang II CYP11B1: ACTH Aldosterona sintetasa CYP11B2: Ang II K +

19 RELACION ESTRUCTURA QUIMICA- FUNCION Aldosterona: CH 2.OH OHC OH O HO CH 2 OH CO OH O 3 O CORTISOL La ausencia de oxígeno en el carbono 17 determina que un compuesto tenga acción preponderantemente mineralocorticoide. Esta acción se exalta, si además existe oxígeno en el carbono 18.

20 POTENCIAS RELATIVAS COMO MINERALOCORTICOIDES Aldosterona (3000) > Desoxicorticosterona (100) > Corticosterona (15) >Cortisol (1)

21 Los valores de aldosterona dependen de : Existencia de un ritmo circadiano Estado de reposo o actividad del paciente Cambios posturales Ingestión de sodio

22 TRANSPORTE DE ALDOSTERONA 20% unida a CBG. Vida media: 15 a 20 minutos 40% unida a otras proteínas (principalmente albúmina) 40% en forma libre LIBRE UNIDO A CBG UNIDO A ALB

23 Variación de aldosterona y renina con la edad Son elevadas en el recién nacido y presentan un amplio intervalo de medición en el primer año de vida Después del año disminuye el intervalo de variación hasta que se establecen niveles similares a los del adulto a partir de 8-9 años de edad.

24 Una vez sintetizada la hormona, abandona la célula y entra al compartimento vascular Se une a receptores de las células epiteliales de los conductos colectores de la corteza adrenal

25 Mecanismo de acción de la Aldosterona:

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27 Riñon ALDOSTERONA

28 OTROS SITIOS DE ACCIÓN -Epitelio del colon distal -Epitelio pulmonar -Canales excretores de las glándulas salivares y sudoríparas

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30 RECEPTOR DE LA ALDOSTERONA Tipo I (alta afinidad) Tipo II (menor afinidad)

31 cortisol 11 beta hidroxi-esteroide deshidrogenasa cortisona

32 Gonzalez Nuñez y col. Nefrología 26: ,2006

33 Regulación de la secreción de aldosterona

34 Regulación de la secreción de Aldosterona Proceso multifactorial: factores reguladores del balance de agua y electrolitos Factores estimuladores de la secreción: 1º Concentraciones de K + en el líquido extracelular 2º Angiotensina II: flujo sanguíneo renal 3º ACTH: a corto plazo 4º Deficiencia de Na +

35 Regulación de la secreción de Aldosterona Factores inhibidores de la secreción: 1º Hormona atrial natriurética 2º Elevadas concentraciones de Na + 3º Deficiencia de K +

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37 ACCIONES DE LA ALDOSTERONA Consta de 2 fases: Una precoz (1-6 h) : mediada por cambios en la proteínas de señal, AIP : proteínas inducidas por expresión génica que activan canales iónicos y aldosterona relacionada con el transporte electrolítico Otra tardía (> de 6 hs) efectos primarios y secundarios sobre la expresión génica

38 La respuesta adrenal a la Ang II 1) Casi inmediata Por síntesis de aldosterona por componentes intermedios de la vía esteroidogenica o por activación de la proteína Star 2) Crónica Hiperplasia e hipertrofia de la ZG, con incremento del gen CYB11B2 y secreción de aldosterona

39 ION POTASIO (k) PROCESO EXTREMADAMENTE SENSIBLE EN SINERGIA CON ANG II K DEPOLARI ZACION DE LA MEMBRANA DE LAS CELULAS DE LA ZG APERTURA DE CANALES DE CA CA INTRACELULAR EXPRESION GEN CYP11B2

40 FENOMENO DE ESCAPE DE ALDOSTERONA Experiencia: individuo suministro de aldosterona con adecuado aporte de sal Retención de ClNa y agua y perdida de K con elevación de la presión arterial ganancia de peso y perdida de potasio. Tras conseguir un aumento de peso de 3 Kg, se incrementa la diuresis con reducción del v plasmático a lo normal Se han propuesto 3 mecanismos: 1) Secreción de PAN (péptido atrialnatriuretico) aumenta la tasa de FG y disminuye la reabsorción de Na en TCD 2) Efecto de natriuresis presora como consecuencia de la elevación de la presión arterial sistémica 3) Disminución selectiva en el numero de cotransportadores de Na-Cl sensibles a tiazidas que median la reabsorciòn de Na en TD

41 Peptido atrial natriuretico Es secretado por células miocardicas auriculares en respuesta a la sobrecarga de volumen Polipéptido de 28 aa Acciones a través de receptores específicos de la membrana celular con activación de la guanilato ciclasa y formación de GMPc Efectos principales: -vasodilatador -incrementa la excreción urinaria de agua y sodio -reducción liberación de renina -inhib de ald (K y AGII) -disminución de respuesta a la ADH

42 ACTH EN FORMA AGUDA PROMUEVE LA PRODUCCIÒN DE ALDOSTERONA (MEDIADO POR AMPc Y OTROS FACTORES: FACTORES DERIVADOS DE MACROFAGOS, PROTEINAS INDUCTORAS DE ESTEROIGENESIS CALMODULINA EN FORMA SOSTENIDA SUPRIME ALD INDUCE ENZIMA 17 ALFA HIDROXILASA VARIACIONES A LO LARGO DEL DIA

43 Otros factores: Insulina: acción promotora de la síntesis de aldosterona y reabsorción de sodio a nivel renal vía fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y kinasa I regulada por GC

44 METABOLISMO DE LA ALDOSTERONA 35% en hígado tetrahidroglucuronato de aldosterona. - 15% en hígado y riñon glucurónido. - < 0.5% se excreta libre en orina. - resto se excreta en forma de diversos compuestos.

45 Muchas gracias!!!