REGULACION DE SINTESIS: Calcio

Transcripción

1 Brazo corto crom 11

2 REGULACION DE SINTESIS: Calcio

3

4 El calcio bajo induce binding del complejo estabilizador del ARNm. Este complejo compite con las prot que promueven el decaimiento del ARNm.

5 REGULACION D SINTESIS: Ca Fósforo = relación directa = AUM mrna PTH

6 El PO4 bajo aumenta el binding con las prot que promueven el decaimiento del ARNm

7 REGULACION D SINTESIS: Ca Fósforo = relación directa = AUM mrna PTH 1,25 (transcripcional = dism mrna PTH) muy bajas y muy altas cc de Mg = disminuyen PTH Dism de 5% de Mg ultrafiltrable no varia PTH Dism de 5% de Caion aumenta 400 veces PTH altas cc de Li = aumentan PTH METABOLISMO: hepatico = macrófagos, Kupffer y hepatocitos. (70%) Renal = principalmente fragmentos C terminal (30%)

8 Acc.paracrinas

9

10

11 Funciones PTH Hiperfosfaturica: disminuye cotransportador NPT2a (impide reabsorción de Na y P). Hipocalciurica. Reabsorbe calcio en TCD. aumenta 1,25D: Estimula 1 alfa hidroxilasa renal Disminuye 24 OHlasa renal osteoclastogénica

12

13

14 EFECTOS ANABOLICOS DE PTH

15

16

17 Efectos anabólicos de PTH: a) promoción de diferenciación oblastica. b) inhibición de apoptosis oblastica c) causa una relación RANKL/OPG menor que la administración contínua Inhibición de sintesis de sclerostina

18

19 La celula paratiroidea se divide de manera poco frecuente. Calcio bajo/1,25 baja persistente/alto PO4, hiperplasia a) Sobreexpresión de PRAD1 (CyclinaD1), hiperplasia o adenoma (G1 a S) b) Ausencia de Rb, gen supresor, asociado a carcinoma

20

21 PSEUDOHIPARATIROIDISMO Bioquímica de hipopth calcio bajo fosforo alto pero PTH ALTA

22 PSEUDOHIPARATIROIDISMO TIPO 1: ausencia de respuesta de AMPc 1a: ausencia generalizada 1a: ausencia generalizada 1b ausencia tejido especifica

23 PSEUDOHIPARATIROIDISMO TIPO 2: respuesta de AMPc normal Ausencia de efectos Ausencia de efectos downstream AMPc

24

25

26 Mutaciones CaSR Inactivantes: hipercalcemia hipocalciurica familiar HP severo neonatal

27

28 Tabla 1. Valores bioquímicos de la paciente. Es de destacar la persistencia de la hipercalcemia concomitante con valores normales de parathormona (PTH) y relativamente bajos de calcio en orina de 24 horas *. Fecha (mes/año) Calcio total (mg%) Calcio iónico (mg%) Fósforo (mg%) PTH (pg/ml) Calcio urinario (mg/24 hs) 03/ (intacta) - 07/ (m. media) / (intacta) // * Valores de referencia; calcio total ( mg%); calcio iónico ( mg%); fósforo ( mg%); PTH intacta (10-65 pg/ml); PTH molécula media ( pg/ml); calcio urinario (hasta 200 mg/24 hs)

29

30 Activantes: hipocalcemia autosomica dominante

31

32 Agentes que interactúan con el CaSR Compuestos calciomiméticos - Aumentan la actividad de CaSR - Disminuyen la secreción de PTH Compuestos calciolíticos - Disminuyen la actividad del CaSR - Promueven la secreción de PTH -

33

34 Agentes calciomimeticos en HPT2 Son activadores alostéricos del CaSR Tienen un rápido comienzo de acción despues de su administración oral Los niveles plasmáticos de PTH comienzan a disminuir dentro de los minutos El nivel de activación del CaSR y la reducción de PTH son en gran parte dosis dependiente

35 inactivantes

36 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(2):

37 hipopth hipocalcemia hiperfosfatemia

38 PTHrp

39 En 1941 Albright postuló una sustancia simil- PTH secretada por tumores Secretada por gen en cromosoma 12. Splicings alternativos producen 3 isoformas de 139 o 141 o 173 aa. Estructura homologa a PTH

40 Impacta en el mismo receptor que PTH: PTHR1 y afecta ambas vias (AMPc y IP3)

41 Riñon Osteoblasto páncreas ( aumenta secrecion de insulina) SNC y SNP Piel (crecimiento del pelo) T mamario Musculo liso T vascular dientes

42 FUNCION AUTOCRINA Y PARACRINA. Acciones PTH clasicas. Vasodilator m. liso Diferenciante en desarrollo embrionario.

43 IHH estimula sintesis de PTHrp por condrocitos en proliferacion. PTHrp disminuye la diferenciacion de c hipertroficos y y mantiene la proliferacion

44 PTHrp importante en formación de gl mamaria Ya en adultos, es secretada por gl mamaria para liberar calcio del hueso Feed back negativo en gl mamaria a traves del CasR.

45

46 PTHrp HPP alta PTH alta resorción Alta formación alta reabs. Calcio alto Calcio bajo fósforo fosfaturia alta 1,25 HMM baja PTH alta resorción Formación normal/baja alta reabs. Calcio alto calcio bajo fósforo Fosfaturia 1,25 normal

47

48 GENES SUPRESORES QUE SE INACTIVAN Menin y Rb (éste mas asociado a carcinoma)