Cristina Caballero García R-3 Análisis Clínicos

Transcripción

1 Cristina Caballero García R-3 Análisis Clínicos

2 CALCIO y FÓSFORO: iones con funciones importantes en el organismo Necesario control riguroso de su concentración La HOMEOSTASIS supone la interacción coordinada de tres órganos y tres hormonas: Intestino (absorción) Hueso (movilización) Riñón (eliminación) REGULADORES HORMONALES: PTH, vitamina D y calcitonina Fallo de la homeostasis (renal, intestino, hueso, hormonas, receptores): PATOLOGÍAS por alteración de sus concentraciones

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4 MINERALIZACIÓN DEL HUESO COAGULACIÓN SANGUÍNEA CONTRACCIÓN MUSCULAR TRANSMISIÓN NEURONAL ACTIVIDAD ENZIMÁTICA REGULACIÓN DE GLÁNDULAS EXOCRINAS Y ENDOCRINAS ESTABILIZACIÓN DE MEMBRANAS

5 El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano Se encuentra repartido: Hueso (98,9%): formando cristales de hidroxiapatita, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Tejidos blandos (1%) Líquido extracelular (0,1%) Ca total (adulto): aprox. 1.4kg

6 Ca 2+ total Unido a proteínas Ultrafiltrable 60% 40% Formando complejos Ca 2+ ionizado 10% 50% Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamente por las hormonas Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato Unido a proteínas albúmina 80% (fracción no difusible) globulinas 20%

7 Concentración de Ca total: 8,5 10,4 mg/dl Concentración de Ca ionizado: 4,5-5,6 mg/dl La unión a proteínas es ph dependiente H + H + H + Ca 2+ Albúmina H + Albúmina Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Acidosis Ca iónico Alcalosis Ca iónico

8 La cantidad de Ca total varía con la concentración de albúmina, por lo que en casos de hipoalbuminemia, el calcio corregido es más alto que el calcio total Nivel de Ca corregido Ca corregido (mg/dl) = (4,0 - Albumina sérica (g/dl) ) * 0,8 + Ca total (mg/dl) (4,0 representa la media del nivel de albúmina)

9 LEC ABSORCIÓN 1000 mg/día Dieta Ca mg 9,8-9,9 g 10 g (Ca ultrafiltrable) (heces: parte no absorbida + secreciones digestivas) mg EXCRECIÓN (orina) mg

10 CONTROL DEL CALCIO EN LA NEFRONA 10% 60% 20% 3-10% Excreción < 1%

11 HIPERCALCEMIA (Ca sérico >10,5 mg/dl) Falsas hipercalcemias Aumento de la resorción ósea - Neoplasias - Hiperparatiroidismo primario - Inmovilización - Hipertiroidismo - Postransplante renal - Feocromocitoma - Farmacológico: intoxicación por Vit. A, Vit. D, tiazidas, litio

12 HIPERCALCEMIA (Ca sérico > 10,5 mg/dl) Aumento de la absorción intestinal de calcio - Intoxicación por Vit. D - Granulomatosis: sarcoidosis y tuberculosis - Síndrome de leche y alcalinos - Acromegalia Mutaciones del sensor de calcio extracelular - Hipercalcemia-hipocalciuria familiar - Hiperparatiroidismo grave del neonato Otras - recuperación de la insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis

13 MANIFESTACIONES CLÍNICAS HIPERCALCEMIA SNC: depresión, alteraciones del comportamiento y la memoria, disartria, confusión, covulsiones e incluso coma SNP: debilidad muscular y disminución de los reflejos Sistema cardiovascular-pulmonar: hipertensión, calcificaciones vasculares Sistema renal: disminución del volumen extracelular, que da lugar a alcalosis metabólica con hipopotasemia; disminución del filtrado glomerular; hipomagnesemia; nefrocalcinosis y litiasis renal. Sistema digestivo: estreñimiento, nauseas, vómitos, pancreatitis (por depósito de calcio en los conductos pancreáticos)

14 HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dl) La causa más frecuente es la hipoalbuminemia calcular Ca corregido Hipoparatiroidismo -adquirido (quirúrgico, por radiación con Yodo radiactivo) - hereditario - Hipo/hipermagnesemia -Hemosiderosis o hemocromatosis - Pancreatitis (induce hipocalcemia por precipitación de calcio en las áreas de necrosis)

15 HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dl) Pseudohipoparatiroidismo (hereditario) Disminución de Vit. D - Insuficiencia renal - Hiperfosfatemia grave (precipita calcio e inhibe la producción de calcitriol) rabdomiolisis y tto de enfermedades malignas linfoproliferativas - Déficit nutricional de Vit. D - Tratamiento con anticonvulsivantes (aumentan la capacidad celular hepática de convertir los metabolitos activos de la vit.d en inactivos) - Raquitismo dependiente de vit.d - Malabsorción - Alcoholismo crónico - Síndrome nefrótico También puede darse hipocalcemia tras la administración de grandes cantidades de sangre con citrato (transplante hepático)

16 SNC y sistema neuromuscular: tetania, signos de Chvostek y de Trouseau; espasmo laríngeo Convulsiones, manifestaciones extrapiramidales, depresión, ansiedad, confusión y psicosis Sistema cardiovascular: ICC, arritmias, menos efectividad de la digoxina Sistema gastrointestinal: dolor abdominal y malabsorción crónica

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18 MINERALIZACIÓN DEL HUESO ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE DE ENERGÍA (ATP) CONTRACCIÓN MUSCULAR FUNCIÓN NEUROBIOLÓGICA AMORTIGUADOR URINARIO PARA H + TRANSPORTE DE O 2 CON LA Hb SISTEMAS ENZIMÁTICOS (ADENILATO CICLASA) ÁC. NUCLEICOS, FOSFOLÍPIDOS, FOSFOPROTEÍNAS, COFACTORES (NADP) METABOLISMO INTERMEDIARIO

19 Se localiza principalmente: Hueso (85%): formando cristales de hidroxiapatita, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Líquido intracelular (15%): componente de los nucleótidos (DNA y RNA), moléculas energéticas (ATP) y metabolitos intermediarios Líquido extracelular (< 0,5%): en forma inorgánica (amortiguador de ph) P total: 700g

20 Fosfato inorgánico Unido a proteínas 10% Fosfato-cationes (Na +, Ca 2+ y Mg 2+) No unido a proteínas 90% Fosfato libre 35% 55% Concentración normal de P = 2,2 4,9 mg/dl (esta concentración es superior en niños)

21 LEC mg/día Dieta P 60-80% 85% (no unido a proteínas) ABSORCIÓN (heces) 30-50% (orina) 15% EXCRECIÓN

22 CONTROL DEL FOSFATO EN LA NEFRONA 70% 15% Excreción 15%

23 (P sérico >4,5 mg/dl) Pseudohiperfosfatemia (interferencia por hiperlipemia, hiperglobulinemia y hemólisis) Aumento de la carga exógena de fósforo - Aumento de la absorción intestinal de fósforo - Infusión de soluciones que contienen fósforo Aumento de la carga endógena de fósforo destrucción celular (necrosis tisular, ejercicio intenso, hemólisis aguda, síndrome de lisis tumoral, hipertermia maligna, rabdomiolisis) Disminución de la excreción renal de fósforo - Disminución de la filtración: empieza a observarse cuando el filtrado glomerular < 25ml/min (IRC estadío 4) - Aumento de la reabsorción tubular: * Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo * GH y hormonas tiroideas * Calcinosis tumoral y la hiperostosis * Bifosfonatos en altas dosis

24 Un aumento rápido del fósforo precipitación de sales de fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia Un aumento crónico del fósforo hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal Hiperfosfatemia mantenida calcificaciones metastásicas en riñón, corazón, pulmón y arterias de pequeño y mediano calibre (isquemia). Las úlceras necróticas de la piel son una consecuencia de la calcificación arterial

25 (P sérico < 2,2 mg/dl) Disminución de la absorción intestinal de fósforo - Déficit de Vit. D, malabsorción intestinal, esteatorrea, vómitos, uso de grandes cantidades de antiácidos ligantes de fosfato Desplazamiento del fósforo del espacio extra al intracelular - Alcalosis respiratoria - Insulina-glucosa - Hiperalimentación del enfermo malnutrido y crecimiento celular rápido - Aumento de la mineralización ósea - Catecolaminas

26 (P sérico < 2,2 mg/dl) Aumento de pérdidas renales de fósforo - Hiperparatiroidismo - Alteraciones en la función tubular: síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico, transplante de riñón - Hipofosfatemia oncogénica (por aumento de FGF-23) - Aumento de volumen extracelular y diuresis Hipofosfatemia causada por más de un mecanismo - Acidosis metabólica - Diabetes: la diuresis osmótica, la acidosis metabólica por cetoacidosis y administración de insulina - Alcoholismo - Cirugía - Transplante renal

27 (Sólo aparecen si la hipofosfatemia es grave) Rabdomiolisis Miocardiopatía Insuficiencia respiratoria Alteración de la función eritrocitaria 2,3-DPG, por lo que se reduce la oxigenación tisular Alteración de la función leucocitaria: aumenta la susceptibilidad a infecciones Osteomalacia SNS: irritabilidad, disartria, confusión, convulsiones, coma, oftalmoplejía, diplopía, disfagia

28 PTH VITAMINA D CALCITONINA

29 Polipéptido de 84 aa, sintetizado por las células principales de las glándulas paratiroides(4) El gen que la codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 p15.3 La actividad biológica de la molécula residen en los aa 34 N-terminal El principal estímulo para la secreción de PTH son los niveles de calcemia Receptores sensores de Ca 2+ (en la membrana plasmática de las células paratiroideas, túbulos renales y células C del tiroides) Ca 2+ plasmático secreción PTH

30 Cromosoma 11 (115 aa) (90 aa) (84 aa)

31 [Ca 2+ ] plasmático + VITAMINA D PTH Hueso Intestino Resorción de hueso Riñón Absorción de Ca 2+ (vía indirecta de 1,25- dihidroxicolecalciferol) Reabsorción de fosfato (fosfaturia) Reabsorción de Ca 2+ camp urinario [Ca 2+ ] plasmático

32 Proteína semejante a la PTH, que se fija y activa el mismo receptor que ésta Se ha observado que esta proteína es la responsable de los episodios hipercalcémicos observados en ciertos enfermos oncológicos

33 PTH-R1: - principal receptor que utiliza la PTH y la PTHrP para ejercer sus principales acciones biológicas - expresión principal en riñón, hígado, hueso, pulmón, testículos y piel PTH-R2: - activado por el TIP-39 (péptido tuberoinfundibular) se une al PTH-R1 sin activarlo inhibidor natural de la PTH? - predomina en páncreas e hipotálamo PTH-R3: - específico del PTHrP - en queratinocitos, riñón y placenta PTH-R4: - específico para los fragmentos C terminales de la PTH

34 ACCIONES DE LA PTH EN LA NEFRONA Ca NPTH2a NPT2c P y camp 1α- hidroxilasa renal Síntesis de Vit.D activa FOSFATURIA camp urinario

35 D2 Y D3 También puede ser sintetizado en macrófagos activados y en linfocitos T Calcidiol (1- hidroxilasa) (25- hidroxilasa) (24- hidroxilasa)

36 fosfato plasmático + PTH 1α-hidroxilasa renal Vit.D Hueso Intestino Resorción de hueso Riñón Absorción de Ca 2+ y fosfato Reabsorción de Ca 2+ [Ca 2+ ] plasmático fosfato plasmático

37 ACCIONES DE LA VIT.D EN LA NEFRONA Ca P 1α- hidroxilasa renal Síntesis de Vit.D activa

38 Hormona peptídica compuesta por 32 aa Se sintetiza en las células C ó parafoliculares del tiroides Codificada en el cromosoma 11 Es una hormona hipocalcémica N N-Pre-pro-CT N-Pro-CT CT (141aa) (53aa) (32aa) Catacalcina C (21aa) Importancia clínica como marcador de cáncer medular de tiroides y en el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteoporosis o hipercalcemia

39 Hipersecreción autónoma de PTH Su manifestación más común: HIPERCALCEMIA Las patologías que provocan el HPT1 son: el adenoma (85%), el carcinoma (1%) y la hiperplasia de paratiroides (15%) Estos pacientes presentan: SUERO Tratamiento: paratiroidectomía ORINA [PTH] --- [Calcio] [Fósforo] [Calcitriol] --- [camp ] ---

40 El hiperparatiroidismo primario puede asociarse a otras alteraciones endocrinas (enfermedades hereditarias autosómicas dominantes), como la adenomatosis endocrina múltiple (MEN), que se clasifica en: - MEN tipo I (síndrome de Wermer): tumores en glándulas paratiroides, hipófisis y páncreas - MEN tipo IIa (síndrome de Sipple): se asocia a feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides Se observa con frecuencia en pacientes que han recibido radioterapia en el cuello

41 Hipersecreción de PTH como respuesta a una hipocalcemia causada por otra afectación, como puede ser: - IRC (hipocalcemia, hiperfosfatemia y déficit de calcitriol) - Déficit de Vit.D (osteomalacia) SUERO ORINA [PTH] --- [Calcio] [Fósforo] [Calcitriol] ---

42 Disminución en la secreción de PTH Se produce por: - La extirpación quirúrgica accidental o intencional durante la tiroidectomía, siendo esta la causa más frecuente - Procesos autoinmunes poliglandulares - Ausencia o disfunción congénita de la glándula paratiroides (Sdme. De DiGeorge) - Hemocromatosis - Idiopáticos SUERO ORINA [PTH] --- [Calcio] N [Fósforo] [Calcitriol] --- [camp ] ---

43 Enfermedad hereditaria autosómica dominante Resistencia a la acción de la PTH debido a una alteración a nivel del receptor y/o postreceptor (a nivel de la proteína Gs) SUERO ORINA [PTH] --- [Calcio] [Fósforo] Prueba de estimulación con PTH: - Si hay ausencia de respuesta de camp y por tanto, ausencia de respuesta fosfatúrica Variante tipo I - Elevación de camp sin respuesta fosfatúrica Variante tipo II

44 Proteína con actividad fosfatúrica perteneciente a la familia de las fosfatoninas (factores reguladores del metabolismo del fósforo) Codificado en el cromosoma 12 Secretado por osteocitos en el hueso Es, probablemente el regulador más importante de los niveles de fosfato sérico junto con la PTH Actúa de forma similar a la PTH, controlando la expresión de los transportadores NPT2a y NPT2c, a través del complejo FGFR/Klotho. También inhibe la producción de Vit.D por supresión de la 1α- hidroxilasa renal El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la progresión de la IRC hacia fase terminal

45 Aumenta sus niveles en las fases tempranas de la IR (pero es posible que sea resonsable de una mayor reducción de los niveles de calcitriol) El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la progresión de la IRC hacia fase terminal En diálisis, permiten predecir el resultado de la terapia con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario; y parecen ser predictores independientes del riesgo de mortalidad en el primer año de hemodiálisis Sus niveles también se han relacionado con el desarrollo de calcificaciones vasculares En el periodo temprano post-transplante los niveles de FGF-23 parecen estar más fuertemente asociados con la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de PTH y otras fosfatoninas

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47 CASO 1 Mujer, 54 años, sin antecedentes personales de interés Madre de 8 hijos, dos de los cuales presentan alteraciones fenotípicas y metabólicas de PHP Estudiada por parestesias en miembros superiores Exploración física: talla cm, peso 66.8Kg, TA 13/8 mmhg. Cara redonda, acortamiento del quinto metacarpiano

48 Glucosa (mg/dl) 108 N: 7-10 Creatinina (mg/dl) 0.95 N: 0,4-1,25 Calcio (mg/dl) 10.5 N: 8,5-10,4 Fósforo (mg/dl) 3.6 N: 2,2-4,9 Magnesio (mg/dl) 1.9 N: 1,7-2,3 SUERO T4L (ng/ml) 1.16 N: ORINA Aclaramiento de creatinina (ml/min) 73.3 N: Calciuria (mg/24h) N: <200 Cociente Ca/Cr 0.16 N: <0.2 Fósforo (mg/dl) Reabsorción tubular de fosfatos (%) N: 75-95

49 Prueba de PTH (200 U) para fosfato, camp y Cr: Tiempo (horas) Diuresis (ml) Creatinina (mg/dl) camp (mmol/dl) Fósforo (mg/dl) 1* ½ ½ La paciente es diagnosticada de PHP tipo I al presentar niveles bajos en orina de camp 3.5 mmol/dl (N: 11-27) con ausencia de respuesta de camp tras la administración de PTH y ausencia de fosfaturia (Variante tipo II Elevación de camp sin respuesta fosfatúrica)

50 CASO 2 Mujer, 29 años Retraso psíquico importante. Desde los 8-9 años en tratamiento anticomicial Estudiada por talla baja hace años, fue diagnosticada de PHP con PTH elevada 113 pg/ml (N: 10-65) y ausencia de respuesta de calcio tras estímulo de PTH (200 U) Intervenida de cataratas a los 21 años Presenta ciclos muy irregulares con baches amenorreicos Exploración física: talla 137 cm, peso 55 Kg, TA 13/8 mmhg, cara redonda, miembros cortos, braquidactilia de manos y pies Estudio radiológico: múltiples calcificaciones intracraneales y acortamiento del cuarto y quinto metacarpiano

51 Albumina (mg/dl) 4.27 N: 3,4-5,4 Calcio (mg/dl) 5.57 N: 8,5-10,4 Fósforo (mg/dl) 5.2 N: 2,2-4,9 SUERO LH/FSH (MU/ml) 37/11 Tras estímulo con GnRH pico máx. de LH 109 MU/ml y 16 MU/ml de FSH T4 (μg/dl ) 7 N: 4-11 T3 (ng/dl ) 112 N: TSH (μu/ml) 5 N: La paciente es diagnosticada de PHP, hipotiroidismo subclínico y resistencia ovárica

52 CASO 3 Varón, 21 años Retraso psíquico importante. Estudiado por talla baja y episodios tónico clónicos Exploración física: talla 158 cm, peso 56 Kg, TA 9.5/7 mmhg, cara redonda, miembros cortos, braquidactilia, opacidad cristalina en ambos ojos Estudio radiológico: calcificaciones intracraneales

53 Calcio (mg/dl) 5.6 N: 8,5-10,4 Fósforo (mg/dl) 7.9 N: 2,2-4,9 Proteínas totales (mg/dl) 7 N: 6-8 SUERO PTH (pg/ml) 353 N: T4L (ng/dl ) 0.88 N: TSH (μu/ml) 5.7 N: El paciente es diagnosticado de PHP e hipotiroidismo

54 CONCLUSIONES El PHP y sus variantes son enfermedades muy poco frecuentes Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles altos de PTH. El mecanismo se localiza a nivel del receptor, no siendo dicha alteración de igual penetrancia en todos los miembros de una misma familia También tiene lugar resistencia de otras hormonas que tienen el mismo modo de acción que la PTH a nivel de receptor, lo que se refleja en otras alteraciones hormonales asociadas Síntomas secundarios a hipocalcemia: cuadros tetánicos, convulsiones, calambre musculares y vértigo Fenotipo típico denominado osteodistrofia hereditaria de Albright: talla baja, cara redonda, obesidad y cierto retraso mental. Son frecuentes también las alteraciones óseas, destacando el acortamiento del cuarto o quinto metacarpiano y las calcificaciones ectópicas

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