Bioquímica Clínica y Patología Molecular Humana. lección 7

Transcripción

1 7. Metabolismo óseo (Calcio y fosfato). Hierro. Descriptores: Metabolismo calcio y fosfato. Vitamina D. Remodelado óseo. Osteocalcina. Osteoporosis. Metabolismo del Fe. Hemocromatosis. Porfiria. Tiempo/Calendario/Horas por alumno: 2 horas/7ªsemana/4

2 Patologías por vías metabólicas: Calcio Fosfato y magnesio Homeostasis electrolítica absorción, movilización y eliminación de calcio y fosfato están regulados por : Hormona paratiroidea Vit. D calcitonina Calcio: Catión mas abundante en el cuerpo: : 1-1,5 Kg, 37 moles Totales en el cuerpo Hidroxiapatita: [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]n Ca Libre ionizado sérico (1,15-1,35 mmol/l) Ca intracelular (1 micromol/l) Fosforo inorgánico y fosfatos: 600 g. 19 moles Totales en el cuerpo Asociado al Ca en el Hueso (85%) Fosfato sérico (>5,5 mg/dl) A ph 7,4 H2PO4 (-) es 4 veces la de HPO4(2-) Magnesio: 24 g. 1 mol Total cuerpo (aumentado en patologías) Asociado al hueso Mg sérico (0,8-1 mmol/l) Estabiliza los DNA cofactor de 300 enzimas, papel neuromuscular

3 Metabolismo del Calcio Los órganos implicados son: Depósito: hueso, transporte: plasma, absorción y excreción: riñón e intestino Ítems: Proceso de absorción dependiente de la edad Circula en el plasma unido a proteínas En el intestino se absorbe el 25-70% calcio ingerido Metabolismo del fosfato En el intestino se absorbe el 75% del Fosfato ingerido. Circula por el plasma unido a proteínas y lípidos así como en menor medida- en forma inorgánica disuelto libremente. Reguladores del Ca y PO 4 : Paratirina: Se secreta en las glándulas paratiroides como una hormona polipeptídica. Se estimula su síntesis por bajos niveles de calcio. Posee receptores en riñón y hueso, en este último, induce el incremento de AMPc (40% del AMPc detectado en orina proviene de este estímulo por lo que se utiliza como marcador) En riñón: induce la absorción tubular de Calcio y la excreción de fosfato.

4 Vitamina D: Metabolismo: Se sintetiza a partir del 7-deshidrocolesterol (queratinocitos de la piel) (también a partir en la dieta desde el hígado a la yema de huevo. Acciones: Intestino: favorece la absorción de calcio y fosfato. Hueso: resorción ósea. Riñón: reabsorción tubular del calcio.

5 Calcitonina: Sintetizado por las células C del tiroides, es un péptido de 32 aa (1,2). Se incrementa su síntesis en respuesta a niveles altos de calcio: inhibiendo la resorción ósea. Control integrado del calcio y fosfato sérico: A baja concentración de calcio se estimula la síntesis de paratirina que estimula la liberación renal de 1,25-dihidrocolecalciferol. Como resultado se estimula la resorción ósea (3,4,5). El calcitriol absorbe calcio y PO 4 en el intestino. Cuando los valores de Calcio son altos, se inactiva la vit D y la producción de paratirina decae (menor resorción ósea y excreción renal de calcio)

6 Magnesio Metabolismo: Depositado en mayor parte en el hueso. Importante componente de enzimas (ATPasas), presente en Musculo cardiaco y esquelético e hígado. La carencia de magnesio es regulada por paratirina que reabsorbe el magnesio en el riñón y actúa estimulando la resorción ósea. Colágeno tipo I: Proteína más abundante del hueso. Dos cadenas alfa 1 y otra alfa2 Metabolismo: Sintetizado como procolágeno por el osteoblasto, se modifica escindiendo los extremos C y N terminales, pasando a formar las fibrillas de colágeno del hueso (vida media: 100 días). Los productos de degradación pasan a la sangre (hidroxiprolina, piridinolina y desoxipiridinolina que son adecuados marcadeores de la integridad ósea.

7 Remodelado Óseo

8 MARCADORES BIOQUIMICOS DEL METABOLISMO OSEO Los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo son La fosfatasa alcalina, la osteocalcina y el fragmento terminal del procolágeno tipo I (PICP) los marcadores de reabsorción son La hidroxiprolinuria y la fosfatasa ácida resistente a tartrato. De los 11 marcadores bioquímicos más frecuentemente usados para medir la formación y reabsorción óseas, 9 son proteínas de la matriz extracelular. Los marcadores de osteoformación son productos de los osteoblastos que aparecen en diferentes estadíos de diferenciación.

9 Alteraciones del metabolismo del calcio: Hipercalcemia: Altos niveles de Calcio sérico. Hiperparatiroidismo (0,1% de la población) altos niveles de paratirina. Tumores: metástasis Oseas, (osteoclastos activos). Inmovilización: hospitalizados de larga duración. Hipocalcemia: Parestesia (hormigueo) calambres o contracciones musculares. Hipoparatiroidismo: bajos niveles de paratirina. Enfermedad renal conducente a una menor capacidad reabsorber calcio. Deficiencia de calcitriol (poco aporte de Vit D en la dieta). Pancreatitis aguda (asociado con la hipoalbulinemia).

10 Patología ósea: Osteoporosis: Perdida de masa ósea frecuente en adultos y más en mujeres. Descenso en la concentración de estrógenos, otros factores hormonales y ambientales. Deterioro de la arquitectura ósea, aumenta la fragilidad. La detección es con Absorciometría de rayos X del hueso. Osteolmalacia y raquitismo: Mineralización defectuosa del hueso, como en la Enfermedad de Paget: Alteración de la resorción ósea (actividad osteoclastica elevada) el reemplazo es desorganizado pero la relación resorción/síntesis se mantiene constante. Osteogénesis imperfecta: (huesos frágiles o de cristal) una patología autosómica dominante en la secuencia del colágeno tipo I, con huesos y tendones frágiles. 0,007% población. Afecta a la cadena alfa 1 del colágeno.

11 Osteoporosis: rayos X de huesos

12 Los diuréticos de asa actúan sobre el cotransportador Na+-K+- 2Cl- Osteoporosis: Procesos implicados en la patología

13 Patología molecular de la Osteogénesis imperfecta: diferentes formas que afectan a la cadena α del colágeno tipo I

14 Fármacos Bifosfonatos: Inhibidores de la actividad osteoclástica impidiendo la resorción ósea. (vida media 10 años) Frecuentemente se emplean en patología (Paget), se añade Ca y Vit D en el tratamiento. 1- Análogos tóxicos del ATP (compuestos antiguos) 2- Inhibición de la Farnesil di-fosfato sintasa (alendronato (ALN) y el risedronato (RIS)) Raloxifeno: Modulador selectivo del receptor estrogénico, actúa como agonista en el hueso aumentando su densidad al mantener activa la estimulación estrogénica

15 Determinaciones analíticas: Calcio: A partir de suero y plasma heparinizado. Técnicas colorimétricas. En adultos los valores son: 2,1-2,5 mmol/l. Fosfato: En ayunas, suero sin hemolisis de eritrocitos. Técnicas colorimétricas: reacción con el molibdato que forma fosfomolibdato (cromógeno). En adultos: 0,9-1,5 mmoles/l. Magnesio: A aprtir de suero y plasma heparinizado. Técnicas colorimétricas (cromógeno). Marcadores: Osteocalcina: Inmunoanálisis (ELISA) Paratirina: Inmunoanálisis (ELISA) empleando dos anticuerpos, 1º de captura (región carboxiterminal), 2º de reconocimiento del aminoterminal con la molécula de detección unida. los kits ELISA de 2ª y 3ª generación emplean anticuerpos que reconocen la PHT intacta.

16 Patologías por vías metabólicas: Oligoelementos Elementos esenciales gr /kg Elementos traza mg-µg/kg Elementos ultra traza ng/kg ESENCIALES: oxígeno, carbono, hidrógeno, nitrógeno, calcio, fósforo, potasio, azufre, sodio, cloro, hierro TRAZA: flúor, zinc, cobre, silicio, vanadio, estaño, selenio, manganeso, yodo, níquel, molibdeno, cromo y cobalto /orgánico: (vit. B12) ULTRATRAZA: Yodo, molibdeno Cobre: metalotioneina transportadora. citocromo oxidasa (trastornos neurológicos de la síntesis de mielina Ceruloplasmina y otras que forman el hemo (anemia) En Fibrosis quística, Prematuros, Enfermedad de Menkes (Cr. X) Cromo: metabolismo de Hidratos de carbono mediante fijación de la insulina Flúor: dientes y huesos fluoroapatita (carencia: caries; exceso: calcificaciones tendones, huesos frágiles, debilidad, anemia, dientes manchados) Zinc (anhidrasa carbónica, RNA y DNA polimerasas, proteínas con dedos de zinc) su papel es clave en células en rápida división, interés en cáncer. Níquel, Silicio (matriz extracelular y hueso), Vanadio (factores de crecimiento, peroxidasas del tiroides) Manganeso, Molibdeno, Selenio, Boro, Espectrofotometría Absorción

17 Patologías por vías metabólicas: Vitaminas Coenzimas de transporte electrónico (oxido reducción) Coenzimas de transferencias de grupo Hidrosolubles Vitamina C (ácido ascórbico) >agente reductor en hidroxilaciones escorbuto Vitamina. PP (Niacina ) NAD+ y NADP+ >gran número de enzimas alcohol deshidrogenasa Vitamina B 2 (Riboflavina) FMN, FAD succinato deshidrogenasa,>cadena transporte electrónico, anoxia (capilares) Vitamina B1 (Tiamina) TPP musculo esquelético, cerebro >descarboxilación oxidativa del pirúvico (alcoholismo) Vitamina. B6 ( Piridoxina) PLP mitocondrias >reacciones con aminoácidos, glucógeno, anticonceptivos, lesiones cutáneas, poco crecimiento, convulsiones Vitamina B3 (ác. pantoténico) coenzima A acido graso sintetasa> catabolismo grasas e hidratos carbono Biotina carboxilasas: piruvato carboxilasa Liposolubles Vitamina A, beta carotenos,esteres de retinol (antioxidante potente) >rodopsina sensible a la luz nocturna (Conos) defectos del Sistema inmunitario Vitamina D deshidrocolesterol (hormona) >metabolismo calcio y fosfato Vitamina E tocoferoles lipoproteinas > antioxidante transferencia electrónica Vitamina K hígado) >coagulación sanguínea HPLC