GUÍA DEL USUARIO PARA LA PRESENTACIÓN DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

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1 Página 1 de 14 GUÍA DEL USUARIO PARA LA PRESENTACIÓN DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN

2 Página 2 de 14 CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN OBJETIVOS ALCANCE DEFINICIONES SIGLAS DESARROLLO (CONTENIDO DE LA GUÍA) FABRICACIÓN, ENVASADO Y ETIQUETADO INFORMACIÓN MONOGRAFIA DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION INTRODUCCIÓN INFORMACIÓN GENERAL INFORMACIÓN PRE FARMACOLOGÍA PRE TOXICOLOGÍA PRE GENERAL TOXICIDAD PRE ESPECIAL PRODUCTOS DE ORIGEN BIOLÓGICO INFORMACIÓN EXCIPIENTES (PARA MEDICAMENTOS)... 14

3 Página 3 de INTRODUCCIÓN Un ensayo clínico es un estudio sistemático, que sigue en un todo las pautas del método científico en seres humanos voluntarios, realizado con medicamentos y/o especialidades medicinales. Tiene como objetivo descubrir o verificar los efectos y/o identificar las reacciones adversas del producto de investigación y/o estudiar la farmacocinética de los principios activos, con el objetivo de establecer su eficacia y seguridad. El propósito de la presente guía es detallar los pasos a seguir para completar el formulario de solicitud para evaluación de protocolos de investigación clínica en seres humanos, específicamente la sección referente al medicamento, mismo documento que el Investigador debe presentar en el Comité Nacional de Ética de la Investigación en Salud. 2. OBJETIVOS 2.1 GENERAL Establecer los requisitos necesarios para la presentación de los protocolos de investigación en seres humanos según las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) que contemplan el diseño, realización, registro y notificación de las investigaciones clínicas efectuadas. 2.2 ESPECIFICOS - Establecer los aspectos a evaluar para la aprobación, denegación u observación de protocolos de investigación. - Establecer los requisitos necesarios para la presentación de los diferentes tipos de estudios clínicos. 3. ALCANCE Estudios clínicos de Fases I, II y III; estudios de productos ya registrados en la DNM que evalúen una nueva indicación, nueva concentración si es mayor a la ya registrada, nueva posología o nueva forma farmacéutica con propósito de registro; todos los estudios de farmacocinética, biodisponibilidad y bioequivalencia, debiendo solicitar autorización de la Dirección Nacional de

4 Página 4 de 14 Medicamentos antes de su realización, dando cumplimiento a los requisitos establecidos en las guías de BPC. 4. DEFINICIONES - Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM): Documento expedido por la Autoridad Reguladora del país en el cual se encuentra ubicado el laboratorio fabricante donde se certifica que el laboratorio cumple con las Buenas Prácticas de Manufactura. - Medicamento: Un medicamento es toda sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos y puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o establecer un diagnóstico médico. - Monografía del producto: Descripción científico técnica de un principio activo o medicamento en la que se debe escribir las características de identidad, pureza o contenido, que debe satisfacer el producto y los procedimientos que deben seguirse para constatarla; debe presentar además, información sobre la naturaleza química, actividad farmacológica, utilidad terapéutica, régimen de dosificación y concentraciones de uso adecuadas, entre las que se encuentran advertencias, precauciones e interacciones. - Principio Activo: Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural, humano, animal, vegetal, mineral, microbiológico, químico, biogenético, sintético, semisintético que, poseyendo un efecto farmacológico específico, se le atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. - Producto en Investigación: Principio activo en su forma farmacéutica, placebo, utilizado como referencia en un estudio clínico, incluyendo productos con autorización de comercialización cuando se utiliza o se acondiciona en una manera diferente a la forma aprobada, cuando se usa para una indicación no aprobada o cuando se usa para tener mayor información sobre el uso previamente aprobado. 5. SIGLAS - BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

5 Página 5 de 14 - BPM: Buenas Prácticas de Manufactura - CNEIS: Comité Nacional de Ética de Investigación en Salud. - DCI: Denominación Común Internacional - DNM: Dirección Nacional de Medicamentos. - EC: Ensayo clínico. - MPI: Monografía del Producto en Investigación - RTCA: Reglamento Técnico Centroamericano - URV: Unidad de Registro y Visado. 6. DESARROLLO Para la evaluación de un Protocolo de Investigación Clínica, es necesario que el Regulado cumpla con los requisitos establecidos en el Manual de Procedimientos Operativos Estándar para Comités de Ética de la Investigación en Salud, así mismo deberá de presentar lo siguiente: 6.1 FABRICACIÓN, ENVASADO Y ETIQUETADO El patrocinador debe asegurar que todos los productos en investigación sean fabricados según BPM (Debe presentarse el certificado de BPM en original o copia legalizada, en idioma español/castellano o con su respectiva traducción, o constancia de la Agencia Reguladora de cumplimiento de BPM o presentar constancia de BPM emitida por la Autoridad Reguladora Local), y envasados de manera segura para prevenir su contaminación o deterioro durante el transporte y almacenaje La etiqueta debe estar escrita en idioma español y contener, como mínimo, la siguiente información pre-impresa o, cuando corresponda, el espacio determinado para completarla: - Identificación del estudio, patrocinador e investigador; - Nombre del producto o, si estuviera enmascarado, el código correspondiente; - Dosificación, vía de administración y concentración o potencia por unidad, si se tratase de un estudio abierto;

6 Página 6 de 14 - Número de lote o código para identificar el proceso de producción y empaquetado y fecha de vencimiento; - Condiciones de Almacenamiento; - del participante y número de visita o fecha de administración del producto. - Leyenda de mantener fuera del alcance de niños, si se entrega al participante Si el tamaño del envase primario lo permitiese, la siguiente información debe incluirse también en la etiqueta o, en su defecto, en el envase secundario o en un folleto adjunto: - Nombre, dirección y teléfono de la persona que deberá responder por información sobre el producto, el estudio y la decodificación de emergencia (Patrocinador, Organización de Investigación por Contrato o investigador); - Instrucciones especiales para la administración del producto; - Leyenda de uso exclusivo para investigación clínica ; En caso de haberse actualizado la fecha de vencimiento del producto en investigación, se deberá colocar una etiqueta adicional en su envase, en la cual deberá constar el número de lote, la fecha de vencimiento anterior y la nueva fecha de vencimiento. El re-etiquetado puede realizarse en el sitio de producción autorizado o en el centro de investigación, en cuyo caso, el monitor del estudio realizará el re-etiquetado y otro representante del patrocinador revisará el resultado. El proceso debe quedar documentado en los registros de lote del patrocinador y en los archivos de contabilidad del producto del centro En el caso de los medicamentos, si durante el estudio clínico se modificara la formulación del producto en investigación o de los comparadores, antes de utilizar la nueva formulación se debe contar con los estudios de farmacocinética o disolución, según corresponda a la forma farmacéutica, que garanticen la equivalencia terapéutica. Se exceptúan de este requisito las formulaciones tópicas y gaseosas, siempre que se trate de la misma concentración del principio activo. Todas las

7 Página 7 de 14 modificaciones al producto requieren de una enmienda al protocolo y de la aprobación del CNEIS y DNM Presentar estudio de estabilidad, de acuerdo a lo establecido en el RTCA Productos Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad de Medicamentos para uso Humano Para el caso de estudios clínicos con Medicamentos que cuenten con Registro Sanitario se aplicara el RTCA Productos Farmacéuticos. Etiquetado de Productos Farmacéuticos para Uso Humano. 6.2 INFORMACIÓN Todo estudio clínico debe estar fundamentado en información de seguridad y eficacia obtenida de estudios clínicos y no clínicos y que sustente el uso propuesto del producto en la indicación, forma farmacéutica (si aplica), vía de administración (si aplica), dosis (si aplica) y población a tratar El patrocinador debe proveer una monografía del producto en investigación actualizada con los datos completos de seguridad, eficacia, modo de administración y población tratada de los estudios preclínicos y/o clínicos previos del producto en investigación. En el caso de medicamentos, para principios activos, que ya fueron registrados en la DNM, es suficiente la información contenida en el prospecto El patrocinador deberá establecer las condiciones requeridas de temperatura, humedad, protección de la luz, etc., para la conservación adecuada de los productos en investigación. El protocolo deberá indicar, además, los procedimientos a seguir para el manejo, almacenamiento y devolución de los productos no usados al patrocinador y/o su disposición final en el centro, cumpliendo con lo establecido en la Guía de Buenas Prácticas Clínicas.

8 Página 8 de En estudios con productos no definidos o no regidos por la BPL o la BPM, por ejemplo, los productos de origen biológico, el patrocinador deberá establecer las pautas de desarrollo y control y los procedimientos para su uso, sujetos a aprobación por esta Dirección. 7. MONOGRAFIA DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION 7.1 INTRODUCCIÓN La monografía del producto en investigación (MPI) es la recopilación de los datos clínicos y no clínicos del producto con el fin de proporcionar la información necesaria para el uso clínico correcto y la evaluación apropiada del producto en investigación. Esta guía provee los requisitos de información y estructura que deberá tener una MPI Para los estudios de farmacología clínica de Fases I, II y III deberá presentarse la MPI con la información preclínica y clínica correspondiente En estudios con principios activos ya registrados en la Dirección Nacional de Medicamentos, se aceptarán las monografías y prospectos aprobados en esta Dirección. 7.2 INFORMACIÓN GENERAL La información general deberá Incluir: - Nombre del patrocinador; - Número y fecha de edición de la MPI; - Nombre/s genérico/s en la Denominación Común Internacional (DCI) o similar, o código del producto en investigación si aún no posee nombre genérico; - Clasificación ATC (Anatomical Therapeutic Chemical), si corresponde; - Clasificación CAS (Chemical Abstract Service), si corresponde; - Propiedades físico-químicas, si corresponde; - Fórmula cuali-cuantitativa, si corresponde; - Forma/s farmacéutica/s a estudiar, incluyendo excipientes, si corresponde;

9 Página 9 de 14 - Propiedades farmacológicas, potencial terapéutico y relación cualitativa y cuantitativa del producto en investigación con la indicación terapéutica del estudio, si corresponde; - Características farmacocinéticas, si corresponde; - Margen de seguridad y efectos adversos previsibles. 7.3 INFORMACIÓN PRE La información preclínica deberá justificar la naturaleza, escala, y duración del ensayo. La descripción de cada estudio preclínico debe presentarse con las siguientes secciones: Materiales y métodos: debe incluir: - Plan experimental detallado y fundamentado, indicando la BPL a la que se ajusta; - Producto empleado indicando origen, composición (si aplica), número de lote, número de protocolo de control de calidad y fecha de vencimiento; - Animales o modelos sustitutivos usados indicando número, especie, cepa, sexo, edad, peso; - Condiciones experimentales indicando dosis (si aplica), frecuencia, vías de administración, duración, tipo de alimentación y condiciones ambientales Resumen de los resultados obtenidos, incluyendo la naturaleza, momento de aparición, frecuencia, intensidad, reversibilidad y duración de los efectos farmacológicos y tóxicos y de la respuesta a la dosis (si aplica), y el análisis estadístico de los resultados Discusión de los hallazgos más importantes y las conclusiones, incluyendo la respuesta a la dosis de los efectos observados, la relevancia para los seres humanos y todo otro aspecto que se estudiará en seres humanos. Si corresponde, se deberán comparar los hallazgos de las dosis efectiva y no tóxica (índice terapéutico) en la misma especie animal y su relación para la dosis humana propuesta.

10 Página 10 de FARMACOLOGÍA PRE Farmacodinamia: se deberá demostrar la actividad terapéutica potencial y describir los mecanismos de acción posibles del producto y/o de sus metabolitos incluyendo la evaluación de otras acciones farmacológicas diferentes a los efectos terapéuticos buscados Farmacodinamia especial: efectos farmacodinámicos según las indicaciones propuestas, curvas dosis/efecto y tiempo/efecto Farmacodinamia general: estudios sobre sistemas cardiovascular, respiratorio, nervioso central, nervioso vegetativo, neuromuscular, urinario, endocrino, digestivo, etc Interacciones farmacodinámicas: estudios que determinen este tipo de relaciones Mecanismos de acción: descripción de los mecanismos observados Farmacocinética: determinación de la velocidad y magnitud de absorción, el modelo de distribución, biotransformación, velocidad y vías de eliminación y localización del ingrediente farmacéutico activo en los tejidos. Los estudios incluyen: farmacocinética a dosis única y dosis repetida, distribución en animales normales y gestantes, biotransformación, excreción e interacciones cinéticas. 7.5 TOXICOLOGÍA PRE GENERAL Toxicidad aguda: estos estudios deben haberse realizado en tres especies, de las cuales una deberá ser no roedora, y haberse utilizado por lo menos dos vías de administración, una de ellas relacionada con la propuesta para el uso humano y la otra debe asegurar la absorción del fármaco. Para un uso humano previsto en una sola dosis, se debe haber utilizado por al menos dos semanas en el ensayo preclínico. El informe debe consignar:

11 Página 11 de 14 - Tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y reversibilidad, y diferencias entre las vías de administración (uso terapéutico propuesto y prueba de absorción); - Síntomas de toxicidad y causas de muerte; - Parámetros bioquímicos y hematológicos; - Observaciones clínicas y anatomopatológicas; - Dosis tóxica estimada Toxicidad subaguda a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en al menos dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una duración de 12 a 24 semanas para un uso humano propuesto de hasta 4 semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y especie animal utilizada. La vía de administración debe ser la misma que la que se propone en el uso clínico. Se deben utilizar por lo menos tres dosis, la mayor de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser equivalente a la dosis terapéutica propuesta, según la sensibilidad de la especie utilizada. Deberá consignarse: - Tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y reversibilidad, y diferencias relacionadas con el sexo y la especie; - Morbilidad y mortalidad; - Parámetros bioquímicos, hematológicos y nutricionales; - Observaciones clínicas y anatomopatológicas; - Dosis de no efecto tóxico y dosis tóxica; - Órgano blanco Toxicidad crónica a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una duración mayor a 24 semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y especie animal utilizada. La vía de administración deberá ser la misma que la propuesta en el uso clínico y se deben usar por lo menos tres dosis, la mayor de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser equivalente a la dosis terapéutica propuesta para el uso

12 Página 12 de 14 humano, según la sensibilidad de la especie usada. La información debe consignar los mismos requisitos aplicables a la toxicidad subaguda. 7.6 TOXICIDAD PRE ESPECIAL Efectos sobre la fertilidad: deben ser determinados antes de iniciar la Fase III Embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad pre y postnatal: estos estudios deben ser realizados en no menos de dos especies, una de ellas no roedora, y con al menos tres dosis, la mayor de las cuales deberá ser subtóxica Actividad mutagénica in vivo e in vitro, con y sin activación metabólica. Los resultados de ensayos in vitro deberán estar disponibles antes de la primera exposición en humanos. La batería de pruebas estándares deberán estar disponibles antes de los estudios de Fase II Carcinogenicidad in vivo e in vitro Otros estudios: cuando sea solicitado, se presentarán resultados de irritación local y de sensibilización en animales u otros estudios según la naturaleza del producto. 7.7 PRODUCTOS DE ORIGEN BIOLÓGICO Los productos de origen biológico incluyen a vacunas, sangre y derivados, alérgenos, terapias génicas, proteínas recombinantes y otros productos de origen animal o celular con actividad terapéutica específica. Estos productos son más difíciles de caracterizar que los de origen sintético y se requiere de una descripción más detallada de su estructura y su proceso de fabricación u obtención para demostrar su seguridad, calidad y eficacia.

13 Página 13 de Como regla general, los estudios de toxicidad de productos de origen biológico deben realizarse en dos especies animales adecuadas a la naturaleza del producto, excepto que: - Se trate de un estudio a largo plazo o exista una sola especie adecuada, en cuyos casos una sola especie será aceptable; - no exista ninguna especie adecuada, en cuyo caso se podrá considerar el uso de animales transgénicos que expresen el receptor humano o el uso de proteínas homólogas; - si no se cumple ninguno de los anteriores, se recomienda un estudio a dosis repetida en una sola especie por un período de tiempo apropiado al producto en investigación y evaluando las funciones y la morfología específicas, por ejemplo, cardiovascular o respiratoria Además de los requisitos definidos para productos de síntesis, la información preclínica de productos biotecnológicos debe incluir: - Evaluación toxicológica de contaminantes e impurezas; - Reacciones de antigenicidad, por ejemplo, de anticuerpos anti-producto; - Reacciones de inmunotoxicidad, si corresponde, por ejemplo, para inmunomoduladores. 7.8 INFORMACIÓN Se deberá presentar una discusión detallada de los efectos conocidos del producto en investigación en seres humanos, incluyendo información sobre farmacocinética, metabolismo, farmacodinamia, respuesta a la dosis, seguridad, eficacia y otras actividades farmacológicas Se deberá incluir la siguiente información de farmacocinética: - Farmacocinética: absorción, unión a proteínas, metabolismo, distribución y eliminación;

14 Página 14 de 14 - Biodisponibilidad absoluta y/o relativa, utilizando una forma de dosificación de referencia; - Bioequivalencia, cuando corresponda, por ejemplo cuando el producto se fabrique con una tecnología diferente a la que se haya usado para demostrar eficacia y seguridad; - Subgrupos de población, por ejemplo, sexo, edad y función orgánica alterada; - Interacciones medicamentosas y con alimentos; - Otros datos de farmacocinética Se deberá proporcionar un resumen de información sobre seguridad, farmacodinamia, eficacia y respuesta a la dosis del producto y/o sus metabolitos, si corresponde, de estudios en voluntarios sanos y enfermos. Se deben discutir las implicancias de esta información La información completa sobre reacciones adversas medicamentosas debe presentarse en tablas, y luego discutirse los patrones de incidencia por indicación o por subgrupo, sobre la base de experiencias con el producto y con productos relacionados Si el producto se encuentra comercializado en otro/s país/es, resumen de la información relevante surgida de su uso. Si el producto no fue aprobado o fue suspendido o retirado del mercado en otro/s país/es, identificar el/los países y las razones de tales medidas. 7.9 EXCIPIENTES (PARA MEDICAMENTOS) Para todo excipiente sin antecedentes de uso humano deberán presentarse los estudios que avalen la seguridad de su empleo.