ASIGNATURA: BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

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1 ASIGNATURA: BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA Código: Régimen: cuatrimestral Horas reloj semanales: 4 Horas teóricas: 32 Horas prácticas: 32 Horas totales: 64 Escuela: Farmacia Año del programa: 2014 FUNDAMENTOS: Durante los últimos 30 años se han realizado enormes avances en el desarrollo de métodos específicos y sensibles para la determinación de fármacos y metabolitos de fármacos en fluidos biológicos; en la descripción matemática de los cambios de las concentraciones de los fármacos en función del tiempo luego de la administración de una determinada dosis; y en el uso de formulaciones matemáticas que sirvan para predecir las relaciones concentración-tiempo de los fármacos luego de la administración crónica de los mismos. También se ha podido establecer que la intensidad del efecto farmacológico para muchos fármacos, se relaciona con su concentración y/o con la concentración de su(s) metabolito(s). Esto ha llevado a la determinación de distintas concentraciones plasmáticas terapéuticas o franjas terapéuticas que representarían los objetivos terapéuticos a alcanzar luego de la administración de un fármaco. Muchas características genéticas y factores ambientales, que incluyen la dieta y la administración concomitante de otros fármacos; así como variables fisiológicas como ser edad, sexo, embarazo, patologías pueden afectar la disposición de los fármacos y modificar de esta manera la relación entre dosis y la relación concentración-tiempo en plasma y en distintos tejidos. La relación dosis-concentración a su vez puede estar influenciada por la absorción incompleta de un fármaco debido a una inadecuada biodisponibilidad de una forma farmacéutica particular, la biotransformación presistémica de ciertos fármacos administrados por otras vías distintas a la intravenosa, y a fenómenos de mala absorción secundarios a condiciones patológicas que producen afecciones a nivel del tracto gastrointestinal. Otro problema muy importante es el cumplimiento terapéutico, que puede resultar inadecuado ya sea por parte del paciente o por parte del personal responsable de la administración del mismo. La biofarmacia es una disciplina que estudia la manera, o los mecanismos por los cuales un principio activo de una forma farmacéutica se pone a disposición del organismo, mientras que la farmacocinética estudia los diferentes aspectos (absorción, distribución y eliminación), en función del tiempo de un principio activo en el organismo. Si tenemos en cuenta que luego de la administración de un fármaco a un paciente éste provoca un efecto farmaterapéutico cuya intensidad y duración dependen de la concentración que alcanza este fármaco en el sitio de

2 acción, el estudio de ambas disciplinas es de vital importancia ya que los cambios en las concentraciones plasmáticas o tisulares de un fármaco dependen de la velocidad a la que se producen las distintas fases biofarmacéuticas o farmacocinéticas. Además los estudios farmacocinéticos representan un área específica dentro de las fases tempranas de desarrollo de un nuevo fármaco, en los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia y en la monitorización terapéutica de fármacos con el objetivo de individualizar la terapéutica para distintos grupos poblacionales. OBJETIVOS: Los objetivos de la asignatura en cuanto a las capacidades que deberán evidenciar los alumnos son: Comprender los distintos procesos que forman parte del sistema LADME (liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción) y como afectan a los mismos la administración de fármacos por distintas vías, el uso de diferentes formas farmacéuticas, o diferentes estados fisiopatológicos. Comprender las diferentes metodologías analíticas que se utilizan para la determinación de los fármacos y sus metabolitos en distintos fluidos biológicos. Diferenciar los distintos parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de las curvas de concentración plasmática en función del tiempo de administración de un fármaco. Reconocer los distintos métodos utilizados para el cálculo o la estimación de los parámetros farmacocinéticos fundamentales. Reconocer distintos grupos poblacionales de acuerdo a diferencias en los parámetros farmacocinéticos. Aplicar los parámetros farmacocinéticos fundamentales para el diseño de pautas de dosificación para distintos grupos poblacionales. Establecer las diferentes causas que pueden conducir a la bioinequivalencia entre dos formas farmacéuticas similares. Analizar la importancia de los estudios farmacocinéticos en el desarrollo de nuevos fármacos, en etapas tempranas de las fases clínicas del desarrollo, en la identificación de distintas subpoblaciones, y en los estudios de bioequivalencia. CONTENIDOS MÍNIMOS: Concepto de Biofarmacia y Farmacocinética. Sistema LADME. Formas farmacéuticas que modulan la velocidad de liberación. Absorción de medicamentos. Fisiología gastrointestinal y su relación con la absorción de los medicamentos. Concepto de Biodisponibilidad. Distribución de fármacos. Modelos compartimentales. Metabolismo y excreción de fármacos. Farmacocinética de dosis única. Farmacocinética de dosis múltiples. Farmacocinética clínica y monitoreo terapéutico de fármacos. Farmacocinética de grupos especiales. Ensayos clínicos. Ensayos de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. PROGRAMA ANALÍTICO: Unidad I: Conceptos generales y definiciones

3 Concepto de Biofarmacia y Farmacocinética. La Biofarmacia y disciplinas afines. Sistema LADME. Curvas de concentración plasmática en función del tiempo para diferentes vías de administración. Diferentes rutas en la absorción de medicamentos. Barreras biológicas. Mecanismos de absorción: difusión pasiva, transporte mediado, pares de iones, pinocitosis. Cinéticas de primer orden y de orden cero. Concepto de constante de absorción (Ka). Concepto de cantidad de fármaco absorbido. Unidad II: Vías de administración de medicamentos Vía parenteral. Tipos de administración: vascular y extravascular. Mecanismo de absorción. Modulación de la absorción. Liberación como factor limitante de la absorción extravascular. Formas farmacéuticas que modulan la absorción. Concepto de medicamento de liberación prolongada. Vía perlingual y bucal. Vía rectal. Vía pulmonar. Vía nasal. Vía oftálmica. Vía percutánea. Mecanismos de absorción de cada una. Formulaciones de acción tópica y acción sistémica. Unidad III: Vía de administración oral Fisiología gastrointestinal y su relación con la absorción. Factores fisiológicos que intervienen en la absorción de medicamentos: vaciado gástrico, motilidad intestinal, factores que actúan en la luz gastrointestinal, efectos de primer paso, flujo sanguíneo esplácnico, absorción por mecanismos especializados. Liberación como factor limitante de la absorción gastrointestinal. Preparados orales de cesión modificada: sistemas de liberación prolongada, retardada y lenta. Unidad IV: Distribución de fármacos Concepto de volumen de distribución aparente (Vd). Espacios corporales acuosos. Velocidad y magnitud de la distribución: su relación con el grado de perfusión sanguínea, la permeabilidad de la membrana biológica y el coeficiente de reparto. Espacios corporales especiales: sistema nervioso central, barrera placentaria de la mujer grávida. Factores fisiológicos que modifican la distribución: edad, obesidad. Factores patológicos que modifican la distribución: insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, pacientes quemados. Unión del fármaco a proteínas. Fijación a proteínas plasmáticas. Factores que modifican la unión: factores fisiológicos, patológicos agentes exógenos. Fijación a componentes tisulares. Cinética de la unión. Implicancias farmacocinéticas de la unión. Unidad V: Eliminación de fármacos Biotransformación de fármacos. Metabolismo hepático. Reacciones metabólicas de Fase I y II. Metabolismo presistémico: efecto de primer paso. Metabolismo de capacidad limitada. Factores que modifican el metabolismo: genéticos, fisiopatológicos, externos. Cinética de los metabolitos y su importancia farmacocinética. Excreción de fármacos. Mecanismo de la excreción renal: filtración glomerular, excreción tubular y reabsorción tubular. Concepto de aclaramiento renal (clearance). Concepto de constante de eliminación (Ke) y semivida del fármaco (t 1/2 ). Factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal: edad, sexo, dieta, obesidad, insuficiencia renal. Otras vías de excreción de fármacos. Unidad VI: Farmacocinética de dosis única Curvas de concentración plasmática y de logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo para diferentes vías de administración. Influencia de la Ka y de la Ke sobre la concentración máxima alcanzada (C max ) y el tiempo necesario para alcanzarla (t max ). Modelos

4 compartimentales y no compartimentales. Modelo mono y bicompartimental. Estimación de parámetros farmacocinéticos a partir de curvas de concentración plasmática. Unidad VII: Farmacocinética de dosis múltiple Rango terapéutico. Concepto de concentración mínima efectiva (CME) y de concentración máxima tolerada (CMT). Curvas de concentración plasmática en función del tiempo para múltiples dosis. Estado de equilibrio. Concepto de concentraciones máximas (C maxss ) y mínimas (C minss ) alcanzadas en el equilibrio. Influencia de la dosis, el intervalo posológico y de la semivida del fármaco. Concepto de velocidad media de incorporación (K 0 ) y velocidad media de desaparición. Concentración plasmática promedio (Cp avess ). Dosis de carga y dosis de mantenimiento. Estimación de regímenes posológicos para fármacos. Pautas de dosificación: dosis y Tau. Unidad VIII: Monitorización de concentraciones séricas Justificación de la monitorización de los fármacos en el organismo. Requisitos para la monitorización: propiedades de los fármacos, características de los pacientes, propósitos específicos. Implementación de la monitorización. Unidad IX: Ensayos clínicos Regulaciones previas a la salida de un medicamento nuevo. Estudios preclínicos: toxicidad aguda y crónica. Estudios clínicos de fase I, II, III y IV. Eficacia y seguridad de medicamentos. Farmacovigilancia. Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia (BD/BE). Concepto de equivalente farmacéutico y producto genérico. Riesgo de bioinequivalencia. Parámetros farmacocinéticos a comparar en los estudios clínicos. Distintos diseños de estudios clínicos. Unidad X: Legislación sobre estudios de bioequivalencia Marco legal: Disposiciones de la ANMAT. Concepto de riesgo sanitario significativo. Demostración de equivalencia terapéutica. Criterios de bioexención. Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB). METODOLOGÍAS DE ENSEÑANZA Y APRENDIZAJE: Durante el desarrollo del curso se llevarán a cabo actividades teórico-prácticas a fin de alcanzar los objetivos propuestos. Durante la exposición teórica, el profesor desarrollará los distintos contenidos fundamentales de la disciplina, incentivando a los alumnos a que participen en la discusión, mediante preguntas u otros mecanismos motivacionales, como ser la utilización de ejemplos prácticos aplicables a la profesión, trabajos en grupos reducidos y resolución de guías de estudios que sirvan a la comprensión genuina. Los trabajos prácticos individuales tienen sentido integrador, tanto de la metodología de trabajo experimental como a nivel de la comprensión de técnicas básicas necesarias para el diseño y posterior estimación de los parámetros farmacocinéticos. Además, se utilizarán otras herramientas de enseñanza, como ser la discusión de casos clínicos, durante los cuales los alumnos deberán diseñar regímenes de administración de diversos fármacos para distintos grupos poblacionales o diversas patologías.

5 Las herramientas multimediales son de gran utilidad en la enseñanza, si previamente se han determinado los distintos objetivos a alcanzar y se diseña la actividad multimedial con el fin de alcanzar dichos objetivos. Los programas de simulación de estudios farmacocinéticos nos permiten representar la evolución de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo en condiciones no patológicas y en distintas condiciones fisiopatológicas. Así también, los cambios que ocurren en los perfiles plasmáticos debido a diferencias en las formas farmacéuticas o vías de administración. Estas simulaciones servirían para visualizar de qué manera las diferentes condiciones pueden afectar los perfiles plasmáticos de distintos fármacos y de esta manera simular distintas alternativas terapéuticas relacionadas con el diseño de pautas de dosificación específicas. EVALUACIÓN: La evaluación de los alumnos se realiza mediante los trabajos prácticos propuestos y dos exámenes parciales escritos. La regularidad se obtiene con la aprobación del 60 % de los trabajos prácticos; de 2 exámenes parciales (con posibilidad de recuperar uno de ellos); y la asistencia al 75 % de las clases teóricas. El examen final es obligatorio. CRONOGRAMA: Clase 1: Unidad I: Conceptos generales y definiciones Unidad II (1 parte): Vías de administración de medicamentos Trabajo Práctico Nº 1: Curvas de concentración plasmática en función del tiempo para diferentes vías de administración Clase 2: Unidad II (2 parte): Vías de administración de medicamentos Unidad III: Vía de administración oral Trabajo Práctico Nº 2: Anatomofisiología del tracto digestivo Clase 3: Unidad IV: Distribución de fármacos. Resolución de problemas. Clase 4: Unidad V: Eliminación de fármacos. Resolución de problemas. Clase 5: Unidad VI (1 parte): Farmacocinética de dosis única Trabajo Práctico Nº 3: Estudio farmacocinético. Modelo monocompartimental Clase 6:

6 Unidad VI (2 parte): Farmacocinética de dosis única Trabajo Práctico Nº 4: Estudio farmacocinético. Modelo bicompartimental Clase 7: Resolución de casos clínicos. Estimación de parámetros farmacocinéticos a partir de curvas de concentración plasmática. Integración de los temas vistos con resolución de problemas. Clase 8: Primer parcial regulatorio Clase 9: Unidad VII: Farmacocinética de dosis múltiple Trabajo Práctico Nº 5: Cinética de las dosis múltiples Clase 10: Resolución de casos clínicos. Estimación de regímenes posológicos para fármacos. Pautas de dosificación: dosis y Tau. Resolución de problemas. Clase 11: Unidad VIII: Monitorización de concentraciones séricas Resolución de casos clínicos. Estimación de parámetros farmacocinéticos y de regímenes posológicos para fármacos monitorizados. Resolución de problemas. Clase 12: Unidad IX: Ensayos clínicos. Resolución de problemas. Clase 13: Integración de los temas vistos Clase 14: Segundo parcial regulatorio Clase 15: Unidad X: Legislación sobre estudios de bioequivalencia Clase 16: Recuperatorio de 1 o 2 parcial Firma de libretas BIBLIOGRAFÍA Y FUENTES: Obligatoria: DOMÉNECH BERROZPE, MARTINEZ LANAO, PLÁ DELFINA: Biofarmacia y Farmacocinética. Vol. I y II. Editorial Síntesis, Madrid, NARANJO, C., DU SOUICH, P., BUSTO, U.: Métodos en Farmacología Clínica. Organización Panamericana de la Salud, WINTER: Farmacocinética Clínica Básica. Ediciones Díaz de Santos S.A., Madrid, 1994.

7 General: EVANS, W. SCHENTAG, J. JUSKO, W.: Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring. Ed. Applied Therapeutics Inc, SHARGEL, L. YU, A.: Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Ed. Appleton Century-Crofts, Gabinete de Planeamiento y Desarrollo Educativo GdePlaneamiento@kennedy.edu.ar