RISPERIDONA STADA comprimidos y solución EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 OBJETIVO RISPERIDONA STADA comprimidos y solución EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Risperidona STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que estos medicamentos son intercambiables con el producto de referencia Risperdal, de Janssen-Cilag, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Risperidona STADA 0,5 mg comprimidos, Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG, Risperidona STADA 3 mg comprimidos EFG, Risperidona STADA 6 mg comprimidos EFG y Risperidona STADA 1 mg/ml solución oral EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Risperidona STADA 0,5 mg comprimidos, Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG, Risperidona STADA 3 mg comprimidos EFG, Risperidona STADA 6 mg comprimidos EFG y Risperidona STADA 1 mg/ml solución oral EFG son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 315 (Ley 13/1996 de 30 de Diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social) y la Circular Nº 3/97 de dicho Ministerio. Risperidona STADA 1 mg/ml solución oral EFG es bioequivalente con el producto de referencia Risperdal, no necesitando aportar el correspondiente estudio de bioequivalencia, según la normativa vigente (2), puesto que es una solución oral acuosa con el mismo principio activo y misma concentración que el producto de referencia, y sus excipientes no afectan ni a su absorción ni alteran su estabilidad. El estudio de bioequivalencia, se realizó en el Hospital de la Cruz Roja, Phase I Unit Dr. F. Echevarne (Barcelona) para Risperidona 1 mg y en el Hospital Clínic de Barcelona, Phase I Unit, Clinical Pharmacology Unit (UASP) para la Risperidona 2 mg siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del comité ético del Hospital de la Cruz Roja y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para Risperidona 1 mg y por el Comité ético del Hospital Clínic y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para Risperidona 2 mg comprimidos EFG. Dicho estudio se llevó a cabo con las dosificaciones de 1 mg y 2 mg debido a que al tratarse de un medicamento antipsicótico, para el ensayo clínico en voluntarios sanos se deben administrar las dosis más bajas disponibles. Se han realizado 2 estudios clínicos, uno con la dosificación de 1 mg y otro con la dosificación de 2 mg, debido a que el tamaño de los comprimidos no permite la proporcionalidad de la formulación de principio activo y excipientes de Risperidona STADA 0,5 mg comprimidos y Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG, respecto a las de Risperidona STADA 3 mg comprimidos EFG y Risperidona STADA 6 mg comprimidos EFG. En el primer estudio de

2 bioequivalencia se han utilizado comprimidos de Risperidona 1 mg comprimidos EFG cuya formulación es proporcional a Risperidona STADA 0,5 mg comprimidos. En el segundo estudio de bioequivalencia se han utilizado comprimidos de Risperidona 2 mg comprimidos EFG, cuya formulación es proporcional a Risperidona STADA 3 mg comprimidos EFG y Risperidona STADA 6 mg comprimidos EFG. Risperidona es extensivamente metabolizada, y su principal metabolito, 9-hidroxi-risperidona, muestra una actividad farmacológica similar a risperidona. La suma de risperidona + 9-hidroxirisperidona se considera la parte terapéuticamente activa de la risperidona, y se refiere como fracción terapéutica o antipsicótica. Por ello, el ensayo de bioequivalencia se diseñó para el análisis tanto de la risperidona como de su metabolito (9-hidroxi-risperidona) y la suma de ambos (fracción terapéutica). Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: 1. Estudio realizado con Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG: Nº de voluntarios sanos: 30 Tipo de estudio: Abierto, controlado, cruzado con 2 periodos, aleatorizado, y en una única instalación Especialidad de referencia: Risperdal 1 mg (Janssen-Cilag) Especialidad del ensayo: Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG. Medicamento de composición proporcional al de 0,5 mg. Dosis y vía de administración: Administración oral única Período de blanqueo: 2 semanas Tiempo de muestreo: 96 horas Nº de muestras por voluntario: 15 muestras por periodo 2. Estudio realizado con Risperidona 2 mg comprimidos EFG: Nº de voluntarios sanos: 30 Tipo de estudio: Abierto, 2 periodos, cruzado con 2 secuencias y aleatorizado Especialidad de referencia: Risperdal 2 mg (Janssen-Cilag), no comercializada en España Especialidad del ensayo: Risperidona 2 mg comprimidos EFG. Medicamento de composición proporcional a las comercializadas de 3 y 6 mg. Dosis y vía de administración: Administración oral única Período de blanqueo: 2 semanas Tiempo de muestreo: 96 horas Nº de muestras por voluntario: 15 muestras por periodo

3 RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: 1.1 Estudio realizado con Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG: Se realizó en la Phase I Unit Dr. F. Echevarne y consistió en la determinación de la biodisponibilidad de risperidona, su metabolito y la suma de los dos (fracción terapéutica). La variable principal del estudio fue el cálculo de los principales parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud: AUC 0-t y AUC 0-, y en velocidad: C max y T max. La determinación de los niveles plasmáticos y el análisis farmacocinético de risperidona, su metabolito y la suma de los dos (fracción terapéutica) se realizó en la Phase I Unit Dr. F. Echevarne, utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en Tablas 1, 2 y 3 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=30). A continuación, en las Figuras 1, 2 y 3, se incluyen las representaciones gráficas de los perfiles farmacocinéticos obtenidos a partir de las concentraciones medias en cada uno de los puntos de muestreo. Tabla 1. Risperidona: Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG 28,41±31,83 28,10±30,81 5,26±2,49 Risperdal 1 mg comprimidos 30,45±41,46 30,13±40,45 5,13±2,66 (0,50-2,00) (0,5-3,00) Tabla 2. Metabolito de la risperidona (9-hidroxi-risperidona): Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG 108,91±39,81 105,12±37,73 5,19±2,10 Risperdal 1 mg comprimidos 105,96±39,11 102,17±37,67 5,16±2,32 3,0 (1,0-12,0) 3,0 (0,5-12,0) Tabla 3. Fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona): Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG 138,34±41,89 134,33±39,25 9,75±2,32 Risperdal 1 mg comprimidos 137,44±49,66 133,32±47,27 9,44±2,59 1,5 (0,5-5) (0,5-5)

4 En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las curvas de niveles plasmáticos medios obtenidos a partir de la concentración media en cada tiempo de muestreo de risperidona, metabolito de la risperidona y suma de los dos (fracción terapéutica) de ambas formulaciones, la de referencia (Risperdal 1 mg comprimidos) y la de ensayo (Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 1 mg de risperidona. Concentración media de risperidona (ng/ml) Risperdal 1 mg comprimidos Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG Figura 1 Concentración media del metabolito de risperidona (9-hidroxi-risperidona) (ng/ml) Risperdal 1 mg comprimidos Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG Figura 2

5 Concentración media de la fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona) (ng/ml) Risperdal 1 mg comprimidos Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG Figura Estudio realizado con Risperidona 2 mg comprimidos EFG: Se sigue idéntico procedimiento que para Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en Tablas 4, 5 y 6 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=30). A continuación, en las Figuras 4, 5 y 6, se incluyen las representaciones gráficas de los perfiles farmacocinéticos obtenidos a partir de las concentraciones medias en cada uno de los puntos de muestreo. Tabla 4. Risperidona: Risperidona 2 mg comprimidos EFG 76,09±102,47 75,40±100,81 12,04±6,54 Risperdal 2 mg comprimidos 78,61±116,43 77,29±112,95 12,22±6,59 (0,50-3,00) (0,50-3,00) Tabla 5. Metabolito de la risperidona (9-hidroxi-risperidona): Risperidona 2 mg comprimidos EFG 246,02±70,40 236,17±70,55 11,02±4,86 Risperdal 2 mg comprimidos 240,75±67,12 229,47±65,04 10,80±4,72 5,00 (-16,00) 4,00 (-24,00)

6 Tabla 6. Fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona): Risperidona 2 mg comprimidos EFG 323,38±89,43 312,96±86,52 21,11±5,87 Risperdal 2 mg comprimidos 320,50±103,77 308,08±98,66 21,09±6,58 1,27 (0,50-5,00) (0,50-3,00) En las Figuras 4, 5 y 6 se muestran, respectivamente, las curvas de niveles plasmáticos medios de la concentración en cada tiempo de muestreo de risperidona, metabolito de la risperidona y suma de los dos (fracción terapéutica) de ambas formulaciones, la de referencia (Risperdal 2 mg comprimidos) y la de ensayo (Risperidona 2 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 2 mg de risperidona. Concentración media de risperidona (ng/ml) Risperdal 2 mg comprimidos Risperidona 2 mg comprimidos EFG Figura 4 Concentración media del metabolito de risperidona (9-hidroxi-risperidona) (ng/ml) Risperdal 2 mg comprimidos Risperidona 2 mg comprimidos EFG Figura 5

7 Concentración media de la fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona (ng/ml) Risperdal 2 mg comprimidos Risperidona 2 mg comprimidos EFG 2. Análisis estadístico: Figura Estudio realizado con Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG: El análisis estadístico para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de los parámetros farmacocinéticos AUC y C max de risperidona, su metabolito y la suma de ambos (fracción terapéutica), transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio test/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculado para un intervalo de confianza del 90%, fue del % para el Ln AUC y Ln C max, y del % para la T max. Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 7, 8 y 9: Tabla 7. Risperidona: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 94,68-114,98% Ln(AUC 0-t ) % 94,62-114,94% Ln(C max ) % 96,38-115,57% T max * % 79,5-100,8% Tabla 8. Metabolito de la risperidona (9-hidroxi-risperidona): Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 96,65-107,72% Ln(AUC 0-t ) % 96,90-107,69% Ln(C max ) % 93,56-106,99% T max * % 93,5-119,5% Tabla 9. Fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona):

8 Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 97,17-108,02% Ln(AUC 0-t ) % 97,27-108,07% Ln(C max ) % 97,79-111,81% T max * % 83,3-116,7% 2.2 Estudio realizado con Risperidona 2 mg comprimidos EFG: Se sigue idéntico procedimiento que para Risperidona STADA 1 mg comprimidos EFG. Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 10, 11 y 12: Tabla 10. Risperidona: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 96,73-112,75% Ln(AUC 0-t ) % 96,89-112,89% Ln(C max ) % 89,2-112,13% T max * % 99,3-144,8% Tabla 11. Metabolito de la risperidona (9-hidroxi-risperidona): Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 96,01-107,12% Ln(AUC 0-t ) % 96,47-107,55% Ln(C max ) % 96,11-106,91% T max * % 86,3-104,6% Tabla 12. Fracción terapéutica (risperidona + 9-hidroxi-risperidona): Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) % 96,70-107,48% Ln(AUC 0-t ) % 97,33-107,96% Ln(C max ) % 94,36-108,65% T max * % 83,5-135,3%

9 CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Risperidona STADA comprimidos frente a Risperdal pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de risperidona, su metabolito y la suma de ambos (fracción terapéutica), con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. Risperidona STADA 1 mg/ml solución oral EFG es bioequivalente con el producto de referencia Risperdal, no necesitando aportar el correspondiente estudio de bioequivalencia puesto que es una solución oral acuosa con el mismo principio activo y misma concentración que el producto de referencia, y sus excipientes no afectan ni a su absorción ni alteran su estabilidad. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Risperidona STADA y Risperdal son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

10 Referencias: (1) Bioequivalence study of two oral formulations (1 mg tablets) of risperidona in healthy volunteers y A bioequivalence study of risperidona between two oral formulations (tablets, 2 mg) in healthy volunteers. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

11 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. C max : Concentración plasmática máxima. T max : Tiempo desde la administración del medicamento hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. LC-MS/MS: Detección por Cromatografía Líquida/ espectrometría de masa. IC: Intervalo de confianza.