Elastometría hepática: actualización, indicaciones y limitaciones del método

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1 LH Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. Revisión crítica69 Elastometría hepática: actualización, indicaciones y limitaciones del método Hepatic Elastography: update, indications and limitations s Joaquín Solari *. Recibido: 15/10/2010 Aceptado: 03/11/2010 Resumen Palabras clave: elastografía, fibrosis hepática, enfermedades hepáticas crónicas, biopsia hepática, métodos no invasivos para evaluar fibrosis. La evaluación de la fibrosis hepática es un objetivo clave en todo paciente con hepatopatía. Tradicionalmente la biopsia hepática era la única manera de conocer dicha situación. Debido a sus limitaciones y eventuales efectos adversos ha surgido la elastometría hepática como herramienta para la evaluación indirecta de la fibrosis hepática. Esta técnica ha sido evaluada en prácticamente todas las hepatopatías crónicas, siendo la hepatitis por virus C donde mayor número de estudios existen. Su performance es excelente para el diagnóstico de cirrosis y similar a la de la biopsia para la detección de fibrosis moderada, no permitiendo una buena discriminación entre estadios adyacentes de fibrosis. Podría, según diferentes estudios, evitar la biopsia en el 70% de los pacientes. Probablemente los algoritmos que combinen elastometría y marcadores séricos de fibrosis mejoren aún más la situación. Está en gran desarrollo la posibilidad de estimar complicaciones en pacientes con cirrosis ya establecida. Abstract Key words: elastography, chronic liver disease, liver biopsy, non-invasive methods for liver fibrosis assessment, liver fibrosis. The evaluation of the liver fibrosis is a key aim in every patient with liver disease. Traditionally the liver biopsy was the only way of knowing the above mentioned situation but its has some limitations being invasive and prone to errors. In this situation the hepatic elastometry has arisen as a tool for the indirect evaluation of the liver fibrosis. This technology has been evaluated in practically all liver diseases, being chronic hepatitis virus C where there is the major number of studies. Its performance is excellent for the diganostic of cirrhosis and similar to that of the biopsy for the detection of moderate fibrosis, not allowing a good discrimination between adjacent states of fibrosis. Could be able to avoid the biopsy in 70% of the patients, according to different studies. Probably the algorithms that combine elastometry and seric fibrosis markers could improve even more the situation. It is in a great developing situation the possibility of estimating complications in patients with established cirrhosis. La evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con hepatopatía crónica es crucial a la hora de tomar decisiones terapéuticas y paralelamente nos permite conocer o inferir el pronóstico a largo plazo. La falta de inclusión de la biopsia hepática en todos estos pacientes esta dada fundamentalmente por su carácter invasivo y no libre de eventos adversos, incluso tan serios como la muerte (1,2). A pesar de los eventuales efectos adversos y limitaciones, la biopsia hepática es hoy el gold standard para la evaluación de los estadios de fibrosis y por este motivo se compara la misma contra cualquier nueva herramienta que surja. La evaluación histológica de la fibrosis está demostrado que predice la evolución a la cirrosis, las complicaciones y muerte por causa hepática y es una variable importante a la hora de estimar la posibilidad de respuesta al tratamiento en los pacientes con hepatitis crónica por el virus C (3,4). Es importante, antes de desarrollar los trabajos comparativos de la elastometría, conocer las limitaciones de la biopsia: b La performance de la biopsia para diagnosticar una fibrosis significativa (F 2) es sólo moderada con una *Especialista en Medicina Interna, Fellowship en Hepatología y Trasplante Hepático. Médico Asociado a la Sección de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Italiano de Buenos Aires. Dirección para correspondencia Diagonal 77 Nº B1902BNT, La Plata, Pcia. de Buenos Aires, Argentina. joaquin.solari@hospitalitaliano.org.ar

2 70 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. curva ROC de 0,8 (5). Esto fue analizado hace mucho por Bedossa donde con biopsias de 15 mm y 20 mm sólo el 65 y 75% de las biopsias fueron diagnosticadas correctamente. b Error en la toma de muestra: existen múltiples estudios al respecto (6-9). Se sabe que la distribución de la fibrosis no es homogénea en el parénquima hepático y que se pueden perder hasta un 30% de diagnósticos de cirrosis si se toma sólo una muestra. Así mismo cuando se toman biopsias pareadas del lóbulo izquierdo y derecho se observa un 30% de discordancia en un estadio de fibrosis entre ambas biopsias. Para intentar disminuir este error se ha determinado que la biopsia para ser evaluable debe tener: 20 mm de largo, 1,4 mm de ancho y al menos 11 espacios porta (10). El tamaño de la biopsia representa 1/ del volumen hepático (Figura 1). Figura 1 b Discordancia inter-observador: la diferencia entre diferentes patólogos experimentados es casi inexistente en los extremos de la recta de progresión de la fibrosis, pero en los estadios intermedios dicha discrepancia llega hasta el 70% (11-14) (Figura 2). Figura 2 Discordancia interobservador en la biopsia hepática b Modo de evaluación: con el objetivo de homogeneizar la clasificación de las biopsias se han establecido scores siendo los más utilizados el de METAVIR e Ishak-Knodell (15). Estas clasificaciones evalúan sobre todo cambios estructurales más que cantidad de fibrosis y dividen a los estadios, desde lo normal hasta la cirrosis, en sólo 4 ó 6 estadios según el score. Cuando, por ejemplo, tenemos 2 biopsias con 10 espacios porta cada una: la primera presenta septos en 4 espacios porta, la segunda en 8 espacios porta, es probable que ambas se clasifiquen como F2 según METAVIR pero es probable que el grado de rigidez o fibrosis global sea diferente en estos dos pacientes y por lo tanto el pronóstico también sea diferente. b Dependencia del operador: es doblemente dependiente, se requiere una persona capacitada para tomar una buena muestra sin aumentar los riesgos y por otro lado un patólogo entrenado en patología hepática. Esta combinación, relativamente accesible en un centro de gran volumen, es sumamente difícil de obtener en lugares de menor infraestructura porque el patólogo habitualmente debe ver todo el espectro de biopsias sin poder dedicarse a un órgano o tejido en particular. b Costo: si bien la biopsia es un procedimiento protocolizado hace años, su costo es significativamente mayor a la elastometría en los centros donde está disponible. Por ejemplo el costo de la biopsia hepática percutánea en el Hospital Clinic de Barcelona era de 685 dólares en el año 2006 con un costo relativo de 1,45 para un estudio hemodinámico y biopsia transyugular, la elastografía tenía un costo relativo con respecto a la biopsia hepática de 0,0016 (16). Por supuesto esta no es la situación actual de la Argentina. Por lo tanto, a la hora de solicitar una biopsia hepática, debemos equilibrar la balanza entre la información que pretendemos obtener por un lado y los potenciales riesgos y puntos débiles de la evaluación histológica, por el

3 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. otro. Si además sumamos que la progresión de la fibrosis puede ser un proceso lento y esto implica repetidas biopsias para controlar la evolución, es claro que la biopsia hepática no es la herramienta ideal para el seguimiento. En este contexto surge la búsqueda, iniciada hace muchos años, de herramientas que nos permitan evaluar la fibrosis hepática de manera no invasiva. Dicha tecnología debiera ser simple, aceptada por el paciente, reproducible, sin variación inter ni intra observador, hígado-específico, costo-efectiva y tener correlación prospectiva con end points clínicos. Además debiera permitirnos, no sólo estimar la fibrosis sino controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Esta herramienta aún no existe pero se han desarrollado diferentes estrategias dentro de las cuales surge la elastometría. En el año 2005 se publican los dos estudios pilotos de elastometría y hepatitis C (17,18) que dieron lugar posteriormente a la expansión de esta tecnología hacia otras etiologías de hepatopatías crónicas, habiéndose estudiado hoy en casi todos los escenarios clínicos de hepatitis crónica. La elastografía hepática transicional o FibroScan es un método no invasivo de gran desarrollo en los últimos años para el estudio de la fibrosis en las enfermedades hepáticas crónicas (Figura 3). Consiste en el cálculo de la rigidez del tejido hepático mediante la utilización de una sonda (19), la cual emite un impulso mecánico que inicia la propagación de una onda elástica que se propaga por el tejido y cuya velocidad es medida, la velocidad de estas ondas está determinada por la dureza de los tejidos que atraviesa. Cuanto mayor sea la rigidez que presenta el tejido, mayor será la velocidad de propagación de la onda. La dureza del hígado Figura 3 se correlaciona directamente con el grado de fibrosis: cuanto más duro esté el hígado, más grave será la fibrosis. El Fibroscan evalúa la fibrosis en un volumen comparable al de un cilindro de 10 mm de diámetro por 40 mm de largo, entre 25 mm y 65 mm debajo de la superficie de la piel. Esto corresponde a un volumen al menos 100 veces mayor que el de una biopsia hepática ideal (Figura 4). Figura 4 El estudio se realiza en 10 a 15 minutos, sin anestesia, sin dolor, sin preparación previa, sin riesgo alguno y el resultado se obtiene en forma inmediata. El paciente se coloca en decúbito dorsal llevando la mano derecha debajo de la cabeza para descubrir el hipocondrio derecho. Entre las costillas y a nivel de la línea axilar media se busca una zona adecuada de medición, una vez obtenida se realiza el disparo para adquirir la evaluación. El software determina luego de cada intento, si la medición es correcta o no, en caso de no ser válida la misma es descartada y el operador deberá buscar otra zona. El resultado se expresa en kilo pascales, lo cual es una medida de rigidez y va desde 2,5 hasta 75 kpa. Las mediciones se obtienen en forma inmediata, el resultado final será la mediana de todas las mediciones válidas que se registraron y son independientes al operador. Lo recomendado es obtener al menos 10 mediciones válidas. Es fundamental, a la hora de leer un resultado, tener en cuenta dos variables además de resultado final (20): 1. Tasa de éxito (succes rate): es la tasa entre el número de adquisiciones válidas y el número total de adquisiciones (válidas y no válidas), ésta debe ser mayor del 60%. Lo que nos indica esta variable es la dificultad que hubo para obtener las mediciones válidas, si se realizaron 100 disparos para poder obtener 10 mediciones (tasa de éxito 10%) evidentemente fue dificultoso encontrar un lugar adecuado de medición. 2. IQR (variación inter cuartilo): este dato es calculado por la máquina y representa la variabilidad que hubo entre las medidas válidas, este valor debe ser idealmente menos del 20% del valor final, pero se considera aceptable hasta menos de 30% (21) (Figura 5). Figura 5 Resultado del estudio Valores normales 71 Se han realizado diferentes estudios en población sana, por ejemplo el estudio realizado por el Dr. Roulot (22) en donde se evaluaron 429 personas que fueron a realizar un chequeo médico y se determinó un valor normal de 5,5 ± 1,6 kpa. Este valor fue mayor en varones que en

4 72 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. mujeres (5,8 ± 1,5 kpa vs 5,2 ± 1,6 kpa respectivamente; p < 0,0002) y en aquellos con síndrome metabólico (6,3 ± 1,9 kpa vs 5,4 ± 1,5 kpa; p < 0,003). Lo interesante fue que a los 7 sujetos con síndrome metabólico y un valor mayor a 8 kpa se les propuso una biopsia, se realizó en 4 y se observó esteatohepatitis con fibrosis portal y leve esteatosis; este estudio, al igual que uno realizado en potenciales donantes a quienes se les realizó biopsia y fibroscan, sugiere que la elastometría podría ser una herramienta sensible para detectar fibrosis hepática en el enorme pool de pacientes con síndrome metabólico. Recientemente en Korea (23) se compararon biopsias de potenciales donantes vivos versus elastometría, no encontraron diferencias significativas entre hombres y mujeres y, utilizando los percentilos 5 y 95, determinaron el valor normal entre 3,9 y 5,3 kpa en su población. Limitaciones técnicas y reproducibilidad A la hora de realizar el estudio, podemos tener dos posibilidades: b No obtener ninguna medición válida: esto ocurre en el 3,1% de los pacientes, según la serie más grande publicada. Los factores asociados son BMI mayor a 30, operador con una experiencia menor a 500 estudios, edad mayor de 52 años, diabetes tipo 2 y espacios intercostales extremadamente angostos. b Obtener estudios insatisfactorios: menos de 10 mediciones válidas o IQR mayor a 30%. Es muy variable, pudiendo llegar a 15,8%. Los factores asociados son los mismos que en el primer grupo. Recientemente se publicó la mayor serie de elastometrías realizadas por el grupo de Bordeaux (24) donde se analizaron estudios con disparos. Cuando evaluaron un subgrupo de pacientes con síndrome metabólico se determinó que el principal responsable de no poder obtener una medición válida o un estudio satisfactorio fue la circunferencia de la cadera y el entrenamiento del operador. Es importante remarcar que la imposibilidad de realizar el estudio genera una disminución de la aplicabilidad de la elastometría pero no contribuye con falsos positivos o negativos. En nuestra serie inicial de pacientes (25) la tasa de falla para realizar el estudio fue de un 3,5%, probablemente esto tenga que ver con el pedido del estudio en una población pre seleccionada evitando pacientes con sobrepeso marcado. En todos estos pacientes pudimos comprobar una distancia piel-hígado mayor a 25 mm por ecografía. Un aspecto clave para la técnica es su reproducibilidad, existen dos grandes trabajos al respecto con resultados similares (26,27). Fraquelli et al realizaron 800 determinaciones en 200 pacientes por dos operadores distintos, la reproducibilidad tanto intra como inter operador fue excelente con un coeficiente de correlación interclase (ICC) de 0,98; esta reproducibilidad disminuye cuando se toman pacientes con BMI mayor a 25 (ICC 0,94 vs 0,98) y fibrosis F0-F1 (ICC 0,60 vs 0,99), sugiriendo que el paciente ideal es aquel delgado y con fibrosis elevada. Limitaciones clínicas Es de suma importancia saber que existen variables que pueden modificar el valor final del estudio en forma no asociada a la fibrosis hepática. El primer punto son las hepatitis agudas o flares (28-30), ante esta situación los valores se elevan dado que la severa inflamación genera una tensión o rigidez hepática que resulta en una sobre-estimación de la verdadera fibrosis subyacente, si la hubiera. A medida que los valores de transaminasas descienden los valores de rigidez siguen la misma conducta. Por ejemplo en las hepatitis alcohólicas agudas está recientemente reportado (30) que recién con valores debajo de 100 UI/ml para la ASAT el Fibroscan reflejaría el estadio de fibrosis subyacente. Por lo tanto la conducta es realizar las mediciones fuera del periodo agudo. La presencia de diabetes, esteatosis y HOMA mayor a 3 son factores que podrían generar valores de elastometría artificialmente elevados. Este punto es materia de debate ya que algunos autores sostienen que justamente en pacientes con síndrome metabólico los valores podrían ser más altos dado que estos pacientes tienen más chance de presentar fibrosis hepática infravalorada en la biopsia (31). Por otro lado en el trabajo más importante de enfermedad hepática por grasa y elastometría no se observó una influencia de la esteatosis hepática en los valores de elastometría (32). La congestión hepática por insuficiencia cardíaca también está demostrado que aumenta los valores (33). De igual manera, una vez resuelta, los valores vuelven a su basal. Por lo que debe evitarse realizar un estudio en un paciente con claros signos de insuficiencia cardíaca. De igual manera deben evitase maniobras de valsalva sostenida durante la obtención de las mediciones. Finalmente es importante destacar que el estudio no se podrá realizar si el paciente presenta ascitis ya que la presencia de líquido impedirá la entrada de la onda de sonido dentro del parénquima hepático. Por otro lado, en pacientes embarazadas y pacientes con marcapaso, se debe tener precaución ya que no hay suficientes estudios en estos grupos de pacientes. Con estos datos podemos decir que si bien el resultado obtenido no depende del operador, la interpretación del resultado obtenido debe ser hecha teniendo en cuenta el IQR por un lado y los datos clínicos y bioquímicos del paciente por el otro.

5 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. Como ya se mencionó, desde el punto de vista técnico, es fundamental conocer el IQR del estudio en cuestión; está estudiado que un IQR mayor a 30% es una variable independiente de discordancia entre la biopsia y la elastometría. Inclusive hay estudios recientes que sugieren que sería mejor lograr un IQR menor o igual al 21% (21). El succes rate no se relaciona con discordancia. Finalmente entonces, la interpretación del resultado debe ser hecha por un médico capacitado teniendo en cuenta estos aspectos y no limitarse a la lectura del informe que pueda surgir dado que el mismo es una estimación y está sujeto a las variables antes mencionadas las cuales escapan al conocimiento e interpretación de quien realiza el estudio. Capacidad diagnóstica de la elastometría Desde el advenimiento de las determinaciones no invasivas para evaluar fibrosis, la mayor atención ha sido dirigida a diferenciar los pacientes con fibrosis significativa (F 2) y los pacientes con cirrosis. Esta estrategia se basa, sobre todo en el caso de las hepatitis virales que fue donde se iniciaron los métodos, en tratar de seleccionar a los pacientes candidatos a tratamiento y a aquellos que se beneficiaran con el screening correspondiente de un paciente con cirrosis. Por supuesto, para poder hablar de la performance de una herramienta debemos compararla con lo mejor que tenemos y determinar sensibilidad, especificidad, valor predicativo positivo y negativo. La utilización de curvas ROC es la forma standard de evaluar performance de una herramienta con valores de 0 a 1. El hecho de que en biopsias de 25 mm de largo siga existiendo un 25% de discordancia en la estadificación de la fibrosis y que aun con biopsias suficientes juegue un papel fundamental la experiencia del observador, hace que la comparación estadística sea cuestionable por la falta de un real gold standard que sería la evaluación histológica completa del hígado (34). A esto hay que agregarle que las curvas ROC varían según la prevalencia de los estadios de fibrosis en la población estudiada con lo cual es importante tener estudios locales para fortalecer la aplicación local del método. b Hepatectomía en pacientes con hepatopatía crónica. b Trasplante hepático por virus C. Fibrosis significativa Hepatitis C Se han realizados importantes trabajos prospectivos para determinar la utilidad de esta herramienta en la detección de fibrosis significativa y las curvas ROC variaban entre 0,76 y 0,84 según los cut-off definidos en cada serie. Es importante destacar que a pesar de ser buenos valores existe una super-posición entre los estadios adyacentes de fibrosis, sobre todo en los estadios más bajos de fibrosis. Este tópico fue abordado en los últimos años por tres meta-análisis (35-37). En el más reciente (37), basado en 14 estudios, se obtuvo una curva ROC de 0,84 (95% IC, 0,80-0,89). Los cut-off utilizados en los estudios son los planteados por los primeros dos trabajos (17,18): 8,8 kpa y 7,1 kpa como punto de corte para fibrosis significativa (Figura 6). Figura 6 Diagnosis of significant fibrosis (F 1 vs F 2) 73 Desde los estudios iniciales en el año 2005 realizados por Castera y Ziol en pacientes con hepatitis C, se han realizado múltiples trabajos prospectivos en casi todas las hepatopatías crónicas y otro contextos. Dividiremos el desarrollo en 3 áreas: b Hepatitis C. b Otras hepatopatías crónicas. b Otros escenarios clínicos. b Hipertensión portal. b Várices esofágicas.

6 74 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. Por lo tanto la capacidad de la elastometría para diagnosticar una fibrosis significativa es moderada y similar a la biopsia hepática, siempre y cuando esta última sea de buena calidad. Cirrosis Ya en los estudios pilotos se evidenciaba que la elastometría sería una excelente herramienta para el diagnóstico precoz de la cirrosis hepática, con curvas ROC de 0,95 y 0,97 (17,18). Posteriormente en el meta-análisis previamente mencionado (37) se vuelve a corroborar una performance excelente, calculando un cut-off de 13 kpa como ideal y los autores plantean ante esta situación que no haría más falta hacer una biopsia para evacuar la duda de una cirrosis sin signos clínicos y/o bioquímicos que nos permitan evitar estos procedimientos (Figura 7). En el año 2009 Castera publica un estudio (38) donde determinaron la performance de la elastometría para detectar cirrosis en estadios tempranos y se la comparó con otros marcadores no invasivos como el APRI y Fibrotest, tomando a la biopsia como gold standard. Se incluyeron 298 pacientes consecutivos con hepatitis crónica por virus C, se excluyeron aquéllos con cirrosis descompensada. Se les realizó biopsia hepática, APRI, Fibrotest y Fibroscan en el mismo día. Se diagnosticó por biopsia 70 pacientes (23,4%) con cirrosis (100% CHILD A). Las curvas ROC fueron 0,96, 0,82 y 0,80 para la elastometría, Fibrotest y APRI respectivamente, utilizando un cut-off de 12,5 kpa (Figura 8). Figura 8 Figura 7 Diagnosis of cirrhosis (F 3 vs F=4) En esta situación es importante remarcar que los cut-off utilizados (12,5 kpa y 14,6 kpa) tiene un valor predicativo negativo (VPN) de 95% y 97% respectivamente, con lo cual, con valores por debajo del cut-off uno puede descartar la presencia de cirrosis con una certeza cercana al 100%. Es sin duda en este aspecto donde la elastometría ha demostrado ser superior a la biopsia y demás métodos indirectos de evaluación de la fibrosis. Un área donde se está utilizando cada vez con mayor relevancia la elastometría es en el control de aquellos pacientes HCV positivos que presentaron RVS luego del tratamiento. De Lendinghen y col presentaron (39) un grupo de 55 pacientes con RVS versus un grupo de 156 pacientes naive de tratamiento. Pre tratamiento los 211 pacientes presentaban un valor similar de rigidez hepática sin diferencias significativas entre ambos grupos. En el análisis multivariado sólo la RVS fue la que se asoció a un aumento de la elasticidad hepática. Más recientemente Hezode y col reportaron (40) resultados similares en pacientes con respuesta viral sostenida con seguimientos hasta 12 meses luego de suspendida la medicación. Estos son análisis pequeños que habrá que corroborar en estudios multicéntricos con mayor volumen de pacientes. De hecho en la mayoría de los trials en marcha se incluyen marcadores no invasivos de fibrosis.

7 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. Hepatitis B Otras hepatopatías crónicas Existen múltiples estudios que evalúan la elastometría en la determinación de la fibrosis (41-44). Inicialmente se dividieron los pacientes con transaminasas normales de aquellos con valores entre 1 y 5 veces por encima del valor normal, en este último grupo los puntos de corte eran ligeramente superiores. De igual manera el punto de corte para cirrosis es algo menor que en el virus C ya que el virus B tiende a formar macro nódulos con lo que se requeriría menor cantidad de fibrosis para el diagnostico de un estadio F4 por METAVIR (43). Un punto de discusión es la información sobre la actividad inflamatoria, ya que esto no es resuelto por la elastometría y el resultado de un determinado estadio de fibrosis puede ser producto de una inflamación pasada sin que necesariamente tengamos actividad al momento de la evaluación. En un reciente análisis francés se comprobó que la elastometría en pacientes con hepatitis B crónica tiene una performance para el diagnostico de fibrosis significativa y cirrosis similar a la conocida para hepatitis C crónica (42). Igual que con el virus C se ha observado una disminución de los valores de elastometría en pacientes con hepatitis B crónica durante y luego del tratamiento con entecavir (44). Por lo tanto si bien existen trabajos con hepatitis B crónica, la evidencia no es tan fuerte como en hepatitis C. El paciente con hepatitis B crónica ideal a evaluar parece ser aquel con transaminasas normales o ligeramente por encima del valor normal: 1,5 a 2 veces el valor normal de ALT. Otro punto de interés podía ser la evaluación de portadores inactivos para conocer posible fibrosis como resultado de períodos previos de actividad inflamatoria. Colestasis En este grupo de patologías es claro tener en cuenta que existe una variabilidad considerable en la distribución de la fibrosis hepática dentro del parénquima, como fuera demostrado hace ya varios años por el Dr. Garrido en biopsias simuladas a explantes de pacientes con cirrosis biliar primaria (45). En el año 2006 se publicó un estudio multicéntrico francés (46) encabezado por el grupo del Dr. Poupon. Fue un trabajo prospectivo que incluyó 101 pacientes con enfermedad colestásica crónica (73 con colangitis biliar primaria y 28 con colangitis esclerosante primaria) a los que se biopsió y realizó elastometría hepática simultáneas. Se observó una buena correlación entre fibrosis y elastometría hepática con áreas bajo la curva ROC de 0,92 para estadio F2, 0,95 para F 3 y 0,96 para F=4, con puntos de corte para elastometría de 7,3, 9,8 y 17,3 respectiva- mente. Esta correlación se mantuvo cuando se analizaron CBP y CEP separadas (Figura 9). Figura 9 Fibrosis stage Como puede observarse los kilo pascales que determinan la separación, sobre todo de estadios avanzados de fibrosis, son mayores que los determinados para hepatitis no colestásicas; probablemente esto tenga que ver con que la colestasis genere cierta rigidez hepática que no se correlaciona con depósito de colágeno y esto también explica la presencia de hipertensión portal sin cirrosis en este grupo de enfermos. Posteriormente en los años 2008 y 2010 se publicaron dos estudios (47,48) en pacientes con CBP por diferentes grupos que corroboraron los resultados obtenidos en los primeros trabajos. En el último trabajo se agregaron las comparaciones con Fibrotest, APRI, índice de Forns y RNM con espectroscopia. La elastometría y RNM obtuvieron las mejores curvas ROC para fibrosis significativa (0,8 y 0,83 respectivamente) y para cirrosis (0,95 y 0,91 respectivamente). Enfermedad hepática por grasa La esteatosis hepática no asociada a alcohol (NAFLD) es hoy la primera causa de cirrosis en países como EEUU debido fundamentalmente al estilo de vida que se asocia a síndrome metabólico (49). La alta prevalencia de este grupo de pacientes en la consulta ambulatoria obliga a una selección de aquéllos a quienes uno solicitará una biopsia y los criterios de tamizaje no están claramente establecidos. De esta manera pareciera que los marcadores no invasivos de fibrosis puedan ser una herramienta para seleccionar aquéllos a quienes uno deberá biopsiar evitando la misma en un número significativo de pacientes. Recientemente se publicó un trabajo prospectivo (32) en pacientes franceses y asiáticos evaluando biopsia hepática versus elastometría y otros marcadores séricos de fibrosis. Se incluyeron 246 pacientes con NAFLD diag- 75

8 76 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. Una serie importante de estudios han revelado la correlación entre hipertensión portal, evaluada como medinosticados por biopsia. La elastometría evidenció curvas ROC para F3 y F4 de 0,93 y 0,95 respectivamente y fue significativamente mayor que los marcadores séricos evaluados (AST/ALT, APRI, FIB-4, BARD y NAFLD score). Los resultados no fueron afectados por la esteatosis hepática, actividad necroinflamatoria o el índice de masa corporal. Se observó discordancia de al menos dos estadios de fibrosis entre la biopsia y elastometría en 33 pacientes (13,4%), en el análisis multivariado sólo la biopsia menor a 20 mm y el estadio F0-F2 se asoció a esta discordancia. En el estudio mencionado, de los 246 pacientes estudiados, 148 presentaron < de 7,9 kpa y sólo 5 tenían F3 en la biopsia; los autores concluyen que con un cut-off de 7,9 kpa obtienen un valor predictivo negativo de 96,6% para F3 y por lo tanto plantean que uno debiera realizar biopsia en aquellos pacientes con un valor por encima de este cut-off, dicha conducta permite evitar la biopsia en un 70% de los pacientes. Hepatopatía alcohólica A fines del año 2008 se publican dos estudios franceses (50,51) que estudiaron la relación entre elastometría y biopsia para el diagnostico de fibrosis significativa y cirrosis. En el estudio de Nguyen-Khac E et al se incluyeron 103 pacientes alcohólicos, se realizó biopsia hepática, elastometría, Fibrotest, Fibrometer, Hepascore, APRI, PGA, PGAA y test de ácido hialurónico. Para el Fibroscan las curvas ROC (AUROCs) fueron 0,84 (95% IC: 0,73-0,95) (F > ó = 1), 0,91 (0,85-0,98) (F > ó = 2), 0,90 (0,82-0,97) (F > ó = 3) y 0,92 (0,87-0,98) (F = 4), con puntos de corte en 5,9 (F > ó = 1), 7,8 (F > ó = 2), 11 (F > ó = 3) y 19,5 (F4) kpa. La capacidad diagnóstica del Fibroscan fue mejor que la de los otros siete tests comparados y la combinación de la elastometría con cualquiera de ellos no mejoró la performance. El grupo de Nahon P et al obtuvo resultados similares. Más recientemente Mueller S et al (52) evaluaron pacientes ingresados a una clínica de destoxificación. Realizaron la elastometría antes y después de la normalización de las transaminasas. La rigidez hepática disminuyó en un intervalo de 5,3 días y 6 (12%) de los 50 pacientes hubieran sido mal catalogados como F3-F4 cuando en realidad los valores disminuyeron a menos de 8 kpa luego de la normalización de las enzimas. Observaron que con valores de ASAT por debajo de 100 UI/ml no había variabilidad en las medidas de elasticidad. Luego de establecer esta relación, aplicaron la regla en una cohorte de 101 pacientes con enfermedad hepática por alcohol probada por biopsia. Excluyendo los pacientes con ASAT >100 UI/ml al momento de la realización de la elastometría, la curva ROC para la detección de cirrosis mejoró de 0,921 a 0,945, la especificidad fue del 90% y sensibilidad del 96%. El grado de inflamación en la biopsia no influyó en la capacidad diagnóstica de la elastometría. Por lo tanto el Fibroscan, difiriéndolo hasta obtener valores de ASAT por debajo de 100 UI-ml, pareciera ser una herramienta útil en la detección de fibrosis en este grupo de pacientes. Coinfección HVC-HIV En los pacientes co-infectados HIV/HCV, con accesibilidad a la terapia antirretroviral, la causa más frecuente de muerte es la hepatopatía (51). El tratamiento con Peg interferón y ribavirina se asocia a una disminución de la mortalidad, pero la tasa de respuesta a dicho tratamiento es menor que en los pacientes HIV negativos y el porcentaje de efectos adversos por el interferón es mayor. Además, la toxicidad hepática asociada a antirretrovirales, es mayor en los pacientes con fibrosis avanzada (52,53). Debido a esta especial situación es crítico el screening de la fibrosis en este grupo de pacientes. En los primeros estudios publicados en 2006 y 2007 (54,55) que evaluaron pacientes co-infectados HIV/HCV se evidenció una excelente capacidad de la elastometría para diagnosticar o excluir la cirrosis, como se había corroborado en los pacientes HCV+/HIV- previamente. Pero con los cut-offs establecidos en ese momento, la posibilidad de discriminar entre F0-F1 vs F2 era moderada. En el 2008 se publica un estudio (56) con 197 pacientes donde mejora esta situación utilizando dos valores de corte: para diagnosticar F2 un valor de 9,0 kpa mostró un valor predictivo positivo de 87%, para descartar F2 un valor de 6,0 kpa arrojó un valor predictivo negativo de 90%. Con esta propuesta el 28% de los pacientes no pudieron ser clasificados (valores entre 6 y 9kPa) y ninguno de los pacientes presentó un importante error de clasificación (más de dos estadios de fibrosis) ya que < 6,0 kpa tiene un valor predictivo negativo del 100% para F 3 y > 9,0 kpa tiene un valor predictivo negativo para F0 también del 100%. De esta manera se puede evitar la biopsia hepática en 2/3 de los pacientes, en el tercio restante se plantea utilizar la combinación con marcadores séricos y ante su discordancia la biopsia hepática. Posteriormente se publicaron varios trabajos que confirmaron estos resultados (57-60). En un estudio con pacientes se correlacionaron los valores de elastometría con variables clínicas conocidas asociadas a mayor fibrosis como es la edad, el consumo de alcohol y el tiempo de infección entre otros. También se corroboró en pacientes HCV/HIV la concordancia interobservador en los resultados de la elastometría (61). Hipertensión portal Otros escenarios clínicos

9 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. da del gradiente de presión venosa hepática (HVPG), y la elastometría (62-65). En todos los trabajos se observa lo mismo: la concordancia es excelente hasta un gradiente de 10 a 12 mmhg, luego este paralelismo se pierde (Figura 10). La observación coincide con lo que es la fisiopatología de la hipertensión porta. Inicialmente existe un componente de fibrosis que genera resistencia al flujo pero más tarde los mecanismos que incrementan la presión son extra hepáticos: vaso dilatación esplácnica y circulación hiperdinámica, factores que no pueden ser evaluados por la elastografía. Por lo tanto parece poco probable que este método indirecto sea útil para medir respuesta a drogas vasoactivas, por ejemplo. Podría tener su mayor aplicación en el escenario del trasplante hepático por virus C como se describe más adelante. Presencia de várices esofágicas Nuevamente un número importante de trabajos han evaluado la posibilidad de predecir la presencia de várices esofágicas por medio de la elastometría (38,62,66). Se han propuesto diferentes puntos de corte para la detección de várices y várices grandes o pasibles de tratamiento. En el estudio publicado por Castera et al, se optimizó un cut off de 21,5 para la presencia de várices y 30,5 kpa para várices grandes, con curvas ROC de 0,84 y 0,87 respectivamente, con una correcta clasificación del 73% y 79% de los pacientes respectivamente. Por lo tanto si bien existe la correlación, aún no puede utilizarse en la práctica clínica ya que casi un tercio de los pacientes serían mal clasificados. Recientemente se publicó un estudio (66) en pacientes co-infectados HCV/HIV con cirrosis (n: 102) donde la utilización de un cut off de 21 kpa les permitió obtener un valor predictivo negativo del 100% para várices pasibles de tratamiento (várices grandes o várices pequeñas con puntos rojos o en pacientes CHILD C). Dicho valor les permitió evitar la endoscopia a un 26% de los pacientes y plantean realizar la endoscopia cuando el valor de rigidez sobre pase los 21 kpa. Estos datos deberán confirmase con un número mayor de pacientes y en otras series antes de aplicarse. Hepatectomía en pacientes con hepatopatía crónica Si bien existe poca experiencia en esta área, se encuentra en gran desarrollo. A fines del año 2008 se publicó un estudio (67) con 72 pacientes consecutivos donde se evaluó la elastometría como factor predictivo de insuficiencia hepática luego de la resección de hepatocarcinoma con intención curativa en pacientes con hepatopatía crónica. El 72,3% (n: 52) de los pacientes tenía cirrosis (44 CHILD A y 8 CHILD B). El valor medio de rigidez fue de 17,1 kpa. En el análisis multivariado la elastometría fue el único factor de riesgo independiente para predecir la aparición de insuficiencia hepática en el post-operatorio (cutoff, 25,6 kpa; P = 0,001; RR, 19,14; 95% IC, 2,71-135,36). Este es un estudio piloto y los datos deberán validarse en estudios por venir. Trasplante Hepático por virus C La cirrosis por virus C es la primera causa de trasplante hepático en la gran mayoría de los centros del mundo. La recurrencia pos-trasplante es universal y un 30% de los pacientes presenta cirrosis a los 5 años de la cirugía. Debido a la rápida progresión de un sub grupo de pacientes, la dificultad para el tratamiento y la escasa respuesta a peg-interferón-ribavirina es crucial la identificación temprana de los pacientes con mayor fibrosis para proponerles tratamiento. Esto ha llevado a la realización de biopsias de protocolo en los centros de trasplantes, pero dicho procedimiento es costoso e invasivo 77 Figura 10

10 78 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. sobre todo cuando debe aplicarse repetidamente durante el seguimiento (68-72). Recientemente la medición del gradiente hepático en pacientes trasplantados ha demostrado ser más preciso que la biopsia en la identificación de pacientes con riesgo de descompensación clínica (73); nuevamente lo costoso e invasivo del procedimiento limitan su utilización. Se ha publicado un importante número de estudios evaluando la relación entre biopsia hepática y elastometría en el contexto del trasplante hepático por virus C (74-79). Inicialmente los estudios fueron transversales y observaron resultados similares a los obtenidos en pacientes HCV no trasplantados (74-76). Posteriormente se publicaron estudios prospectivos desde el post trasplante inmediato. El más reciente e importante es el de Carrión et al (77) ya que además de hacer un seguimiento prospectivo desde el trasplante, donde correlacionaron la biopsia con la elastometría para diferenciar fibrosadores rápidos y lentos al año, agregaron la medición del gradiente de presión hepático (HVPG) ya que este mismo grupo había demostrado una mejor performance del gradiente con respecto a la biopsia como predictor de descompensación en pacientes trasplantados por virus C. Se evaluaron 84 pacientes trasplantados por virus C y 19 pacientes trasplantados por otra enfermedad se utilizaron como control. Se realizó elastometría a los 3, 6, 9 y 12 meses, biopsia hepática y medición del gradiente al año. Se definieron como fibrosadores rápidos (FR) aquellos pacientes con F2 en la biopsia del año, 37% fue la prevalencia de este grupo en la histología de los 12 meses. Los valores medios de elastometría a los 6, 9 y 12 meses fueron significativamente mayores en el grupo de FR comparado con los lentos (9,9, 9,5 y 12,1 vs 6,9, 7,5 y 6,6; p < 0,01 para todos los puntos); lo cual habla de la existencia de dos patrones de velocidad diferentes entre uno y otro grupo. Interesantemente, cuando se comparó la relación entre HVPG < 6 mmhg ó 6 mmhg se evidenció una correlación aún más estrecha que con la biopsia (Figura 11). Esta ultima observación apoyaría la sugerencia de comparar los métodos indirectos con el HVPG más que con la biopsia, y esto ha sido demostrado que tiene relación con errores de sampleo en la toma de la biopsia y un particular patrón de deposito de fibrosis en los pacientes trasplantados por virus C que pueda estar sub estimado por los scores utilizados en la biopsia (73). Los resultados de este estudio han sido corroborados, recientemente por otro grupo aunque sin la valoración del HVPG (79). Finalmente es importante destacar algunas limitaciones: la evaluación a los 3 meses no es útil para diferenciar los diferentes grupos de fibrosadores, la elastometría no diferencia entre estadios individuales de fibrosis particularmente cuando ésta es leve y la biopsia hepática siempre será necesaria cuando el tratamiento para HCV este indicado por fibrosis, ya que se deberá descartar otras etiologías de disfunción hepática previo a comenzar con la terapéutica. Por lo tanto probablemente esta estrategia permita realizar un seguimiento prospectivo de los pacientes evitando las biopsias de protocolo y reservando el procedimiento invasivo sólo para aquellos de mayor riesgo de fibrosis seleccionados por elastometría. Figura 11 Perspectivas y futuro en la evaluación no invasiva de la fibrosis En los últimos 5 años se ha publicado una extensa información sobre diferentes métodos no invasivos para evaluar la fibrosis hepática, algunos con mayor respaldo bibliográfico que otros. Es fundamental el ordenamiento y la correcta ubicación de los mismos en los algoritmos diagnósticos y de eventual seguimiento. Hace escasos meses se publicó un estudio prospectivo (80), multicéntrico, que comparó la capacidad diagnóstica de dos algoritmos diferentes para la detección de fibrosis significativa (F 2) y cirrosis en 302 pacientes con hepatitis C crónica. El algoritmo de Bordeaux propuesto por Laurent Castera (Fibroscan más Fibrotest) versus el algoritmo de SAFE biopsia (APRI más Fibrotest) planteado por el grupo de Giada Sebastini. Un 76% de los pacientes presentó fibrosis significativa y un 25% cirrosis por biopsia. Para la fibrosis significativa el algoritmo de Bordeaux permitió evitar 23% más biopsias que el otro protocolo (71,9 vs 48,3% respectivamente; p<0,0001) pero la precisión fue significativamente menor (87,7 vs 97%, respectivamente; p<0,0001). Con respecto a la cirrosis no hubo diferencias en el número de biopsias que se pudieron ahorrar con ambas propuestas (78,8 vs 74,8%; p: NS), pero la exactitud del algoritmo de Castera fue significativamente superior (95,7 vs 88,7%, respectivamente; p<0,001). Finalmente, si bien el algoritmo de Castera permite ahorrar más biopsias en los pacientes con fibro-

11 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. sis significativa podría ser menos costo-efectivo. De esto surge que en una última publicación de Sebastián (81) su grupo propone un algoritmo donde se inicie el screening de los pacientes con una elastometría. Si descartamos la cirrosis, habría que hacer un Fibrotest (o eventualmente APRI que no tiene costo alguno), si no concuerda con la elastometría proceder con la biopsia. Esta propuesta deberá validarse en otras series. La combinación de marcadores no invasivos ha dado resultados discordantes en cuanto a la mejoría de la performance en comparación con cada método por separado. Para finalizar, un área en incipiente desarrollo es la genética para predecir que pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar fibrosis. Existen trabajos al respecto (82,83) con diferentes targets genéticos involucrados. Algunos marcadores han sido validados y actualmente se esta aplicando tecnología proteómica para el descubrimiento de nuevos biomarcadores. Como conclusión se podría decir que esta bien fundamentado que hoy en día la biopsia hepática ya no es la única manera de evaluar la fibrosis hepática debido a la aparición de marcadores no invasivos de fibrosis, entre ellos el APRI, el Fibrotest (marcadores séricos) y la elastometría son los más desarrollados. El área mejor estudiada y con más número de pacientes es la hepatitis C y si bien hepatopatías por virus B, esteatohepatitis, colestásis entre otras también han sido estudiadas, el número de trabajos es francamente menor. La aparición de esta tecnología permite disminuir la cantidad de biopsias en un 70% aproximadamente, requiriendo biopsia el 30% restante para obtener una correcta clasificación por biopsia. Es probable que en el futuro, sobre todo en pacientes trasplantados por hepatitis C, la comparación de los métodos no invasivos deban correlacionarse no sólo con la biopsia sino también con la medición del gradiente como mejor gold estándar. Finalmente es muy relevante el estudio de la asociación entre la elastometría y la posibilidad de predecir complicaciones de la cirrosis y evaluar respuesta al tratamiento anti viral en las hepatitis B y C crónicas. LH 79 Bibliografía 1. Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, Giusti G. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospective study on 68,276 biopsies. J Hepatol 1986; 2(2): Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344: Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, Hashimoto E, Lefkowitch JH, Ludwig J, Okuda K. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23: Poynard T. EPIC(3) Trial. AASLD, Boston, MA,USA, Oct. 29-Nov. 2, Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, Cooppan RM, Naran AD, Pirie D. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver. Lancet 1986; 1: Pagliaro L, Rinaldi F, Craxi A, Di Piazza S, Filippazzo G, Gatto G. Percutaneous blind biopsy versus laparoscopy with guided biopsy in diagnosis of cirrhosis. A prospective, randomized trial. Dig Dis Sci 1983; 28: Poniachik J, Bernstein DE, Reddy KR, Jeffers LJ, Coelho-Little ME, Civantos F. The role of laparoscopy in the diagnosis of cirrhosis. Gastrointest Endosc 1996; 43: Olsson R, Hägerstrand I, Broomé U, Danielsson A, Järnerot G, Lööf L, Prytz H, Rydén BO, Wallerstedt S. Sampling variability of percutaneous liver biopsy in primary sclerosing cholangitis. J Clin Pathol 1995 Oct; 48(10): Cholongitas E, Senzolo M, Standish R, Marelli L, Quaglia A, Patch D, Dhillon AP, Burroughs AK. A systematic review of the quality of liver biopsy specimens. Am J Clin Pathol 2006 May; 125(5): Regev A, Berho M, Jeffers LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos NT. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97: Rousselet MC, Michalak S, Dupre F, Croue A, Bedossa P, Saint- Andre JP. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology 2005; 41: Afdhal NH. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood tests? Hepatology 2003 May;37(5): Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, Grimaldi A, Capron F, Poynard T; LIDO Study Group. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2005 Jun;128(7): Bedossa P. Presentation of a grid for computer analysis for compilation of histopathologic lesions in chronic viral hepatitis C. Cooperative study of the METAVIR group. Ann Pathol 1993; 13(4): Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R, Forns X. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12(12): Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 128: Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F. Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41:48 54.

12 80 Joaquín Solari. Actualización sobre elastometría hepatica. 19. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003; 29: Kettaneh A, Marcellin P, Douvin C, Poupon R, Ziol M, Beaugrand M. Features associated with success rate and performance of FibroScan measurements for the diagnosis of cirrhosis in HCV patients: a prospective study of 935 patients. J Hepatol 2007; 46: Lucidarme D, Foucher J, Le Bail B, Castera L, Villars S, Forzy G. The ratio interquartile range/median value of liver stiffness measurements is a key factor of accuracy of transient elastography (FibroScan) for the diagnosis of liver fibrosis (abstract). Hepatology 2007; 46:318A. 22. Roulot D, Czernichow S, Le Clesiau H, Costes J-L, Vergnaud AC, Beaugrand M. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: Influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008; 48: Kim SU, Choi GH, Han WK, Kim BK, Park JY, Kim do Y, Choi JS, Yang SC, Choi EH, Ahn SH, Han KH, Chon CY. What are true normal liver stiffness values using FibroScan?: a prospective study in healthy living liver and kidney donors in South Korea. Liver Int 2010 Feb; 30(2): Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P and de Ledinghen V. Pitfalls of Liver Stiffness Measurement: A 5-Year Prospective Study of 13,369 Examinations Hepatology 2010; 51(3): Solari J, Bandi J, Galdame O, Kucharzcyk M, Garcia Monaco R y Gadno A. Elastometría Hepática: una neva herramienta en América Latina para la determinación no invasiva de la fibrosis hepática. Presentación oral. Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía digestiva. 5 al 7 agosto de Buenos Aires, Argentina. 26. Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, Conte D, Donato MF, Ronchi G. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut 2007; 56: Boursier J, Konate A, Guilluy M et al. Learning curve and interobserver reproducibility evaluation of liver stiffness measurement by transient elastography. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20(7): Coco B, Oliveri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat 2007; 14: Arena U, Vizzutti F, Corti G. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008; 47(2): Mueller S, Millonig G, Sarovska L, Friedrich S, Reimann FM, Pritsch M, Eisele S, Stickel F, Longerich T, Schirmacher P, Seitz HK. Increased liver stiffness in alcoholic liver disease: differentiating fibrosis from steatohepatitis. World J Gastroenterol Feb 28; 16(8): Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008; 48(5): Wong V, Vergniol J, Wong G, Foucher J, Lik-Yuen Chan H, Le Bail B, Cheung-Lung Choi P, Kowo M, Wing-Hung Chan A, Merrouche W, Jao-Yiu Sung J and de Ledinghen V. Diagnosis of Fibrosis and Cirrhosis Using Liver Stiffness Measurement in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatol 2010; 51: Millonig G, Friedrich S, Adolf S, Fonouni H, Golriz M, Mehrabi A, Stiefel P, Pöschl G, Büchler MW, Seitz HK, Mueller S. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure. J Hepatol 2010 Feb; 52(2): Poynard T, Halfon P, Castera L. Variability of the area under the receiver operating characteristic curves in the diagnostic evaluation of liver fibrosis markers: impact of biopsy length and fragmentation. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(6): Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol 2007; 102(11): Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, West CP, Montori VM. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and metaanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(10): Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008; 134(4): Castera L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F, Bernard PH, Foucher J, Merrouche1 W, Couzigou P and de Ledinghen V. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. Journal of Hepatology 2009; 50: Vergniol J, Foucher J, Castéra L, Bernard PH, Tournan R, Terrebonne E, Chanteloup E, Merrouche W, Couzigou P, de Lédinghen V. Changes of non-invasive markers and FibroScan values during HCV treatment. J Viral Hepat 2009 Feb; 16(2): Hezode C, Mallat A, Castera L, Rosa I, Roulot D, Leroy V, Bouvier- Alias M, Pawlotsky J, Roudot-Thoraval F. Prospective evaluation of liver stiffness dynamics during and after peginterferon alpharibavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2008; 48(Suppl 1):A Chan HL, Wong GL, Choi PC. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2009; 16(1): Marcellin P, Ziol M, Bedossa. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2009; 29(2): Vergniol J, De Ledinghen V. Diagnostic non invasif de la fibrose hépatique: modalités pratiques d utilisation des marqueurs sanguins et du FibroScan. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis: guidelines for the use of biomarkers and FibroScan Gastroentérologie Clinique et Biologique 2009; 33; Lim S, Cheong J, Cho S. Changes in liver stiffness during entecavir therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2008; 48 (Suppl 1):A Garrido MC, Hubscher SG. Accuracy of staging in primary biliary cirrhosis. J Clin Pathol 1996 Jul; 49(7): Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Wendum D, Chazouilleres O, de Ledinghen V, Dhumeaux D, Marcellin P, Beaugrand P and Raoul Poupon. Assessment of Biliary Fibrosis by Transient Elastography in Patients With PBC and PSC. Hepatol 2006; 43: Gómez-Dominguez E, Mendoza J, García-Buey L, Trapero M, Gisbert JP, Jones EA, Moreno-Otero R. Transient elastography to assess hepatic fibrosis in primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2008 Mar 1; 27(5): Friedrich-Rust M, Müller C, Winckler A, Kriener S, Herrmann E, Holtmeier J, Poynard T, Vogl TJ, Zeuzem S, Hammerstingl R, Sarrazin C. Assessment of liver fibrosis and steatosis in PBC with FibroScan, MRI, MR-spectroscopy, and serum markers. J Clin Gastroenterol 2010 Jan; 44(1):58-65.