Riesgo genético en el deterioro cognitivo

Transcripción

1 Riesgo genético en el deterioro cognitivo Dr.Med. José I. Lao Villadóniga, Director Médico, IDB-Genomic Medicine USP-Institut Universitari Dexeus Gran Via de Carles III, Barcelona

2 Media anual de la tasa de crecimiento de la población mundial Media de crecimiento anual ( ) De De una una forma forma u otra otra todos todos nos nos veremos veremos alguna alguna vez vez frente frente a casos casos con con demencia demencia! Edades World Population Prospects, The 2002 Revision Porcentaje (%)

3 Prevalencia de demencia Mundial (estimados) Edades En En el el futuro, futuro, habrán habr n muchas muchas más m s personas personas en en los los grupos grupos de de alto alto riesgo! riesgo! Tasas de Prevalencia (%)

4 Demencia según criterios ICD-10 Síntomas Pérdida de las funciones corticales superiores, e.j. Memoria Aprendizaje Razonamiento Capacidad discriminatoria Cálculo Discurso Orientación Grado de severidad Pérdida de actividades de la vida diaria Duración de síntomas 6 meses+ Crierios de exclusión Trastornos de conciencia Curso Crónico, progresivo

5 Clasificación general de las demencias Demencias Primarias (90%) Secundarias (10%) Enf. cardiovasculares (13%) Abuso Alcohol (8%) Metabólicas, deficiencias vitamínicas (4%) Hidrocefalia (4%) Degenerativa (50%) Vascular (15 30%) Mixta (15 25%) Encefalitis (1%) Drogas (1%)

6 Demencia Vascular Demencia multiinfarto (Microangiopatia) Angiopatía amiloide (gen TTR) CADASIL (gen NOTCH3) Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy w/subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Macroangiopatia (infartos o hemorragias) Infartos únicos estratégicos

7 Demencia Vascular progresa en fases 1 forms of dementia de personalidad (90%) Microangiopathy Dementia en fases iniciales el paciente es conciente de la enfermedad Binswanger disease Leukoencephalopathy Lacunae Frecuentemente acompañada de inestabilidad emocional, depresión, cambios Amyloid angiopathy 2 forms of dementia (10%) Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy w/subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy CADASIL Degenerative demencia (50%) degenerativa Vascular (15 30%) Mixed (15 25%) = demencia degenerativa

8 Demencia Degenerativa Cuerpos de Lewy Enf. Parkinson Alzheimer 17 % 25 % 5 % 53 % Otras Pick, HD

9 La Enfermedad de Alzheimer

10 Historic background of AD Alois Alzheimer Auguste D.(eter)

11 ALZHEIMER Sano

12 NORMAL ALZHEIMER

13 Afectación de Neurotransmisores 70% Glutamatérgico Colinérgico Less than 30% Noradrenérgico Dopaminérgico

14 Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer FAMILIAR (10% casos) ESPORÁDICO (90% casos) DEBUT PRECOZ DEBUT TARDÍO DEBUT TARDÍO

15 Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer según la genética Genes de penetrancia completa: la presencia de mutaciones implica la enfermedad en 100% de los casos AD 1 5% casos AD 3 70% casos AD 4 5% casos Gen de penetrancia incompleta: la presencia de la variante genética NO implica la aparición de la enfermedad en el 100% de casos AD 2 >60 años tanto familiar como esporádico

16 AD 1 Cr21-APP- 5% casos <60 años Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.

17 21 mutaciones descritas

18 AD 3 Cr14 PS1-70% <60 años Casos familiares (Autosómico-dominantes) de debut temprano

19 94 mutaciones descritas

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21 AD 4 Cr1 PS2 - <60 años 5% de casos familiares (Autosómico-dominantes)

22 12 mutaciones descritas Fuente:

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24 EA de aparición tardía: > 65 años Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos. Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genes con efecto menor.

25 EA de aparición tardía: > 65 años HETEROGENEIDAD GENÉTICA

26 POLIMORFISMO APOE EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO. NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOS PARA EL ALELO 4. CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4. E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas. E4 => factor de riesgo para demencias y EA

27 Metabolismo de la homocisteína: MTFHR

28 Metabolismo de la homocisteína: MTFHR 1p36.3 La METILTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA es el enzima que cataliza el paso de 5- metiltetrahidrofolato a METIONINA (que es el aminoácido precursor de HOMOCISTEÍNA). La disminución de actividad de la MTHFR provoca el aumento de la homocisteína C677T => Alanina (isoforma C) x Valina (isoforma T). Genotipo TT => HHC => Enfermedad Coronaria Prematura Frecuencia del alelo T = 30%

29 Metabolismo de la homocisteína: CBS 21q POLIMORFISMO EN EL GEN DE LA CISTATIONÍN-BETA SINTASA: CBS PIRIDOXINA Ala 114 Val Ile 278 Thr 68-bp Ins Arg 125 Gln Glu 131 Asp Gly 307 Ser

30 Reflexiones ~ 8 Mi. Pacientes con EA en Europa 52% Son diagnosticados (la mayoría tardíamente) 9% Son tratados < 6% Son tratados con terapias actualizadas Como promedio, los pacientes EA viven 8-10 años post diagnóstico EA puede durar hasta 20 años Cognos Report, 2002

31 Costes sanitarios de las demencias con/sin tto. Ejemplo: Alemania Tratados Sin tratar Costes en billones Year Beske F, Geriatrie Praxis , 1993

32 CONCLUSIONES No se conocen todos los factores genéticos implicados en el origen del deterioro cognitivo en humanos. No existe tratamiento preventivo ni curativo 100% eficaz para las demencias. Mientras antes se llegue al diagnóstico de una demencia, mejor será su pronóstico. No todos los casos de EA tienen una base genética, sin embargo aquellos que la tienen presentarán una evolución y un pronóstico muy diferentes. Incluso con conductas terapéuticas propias. Existen diferentes subtipos de EA según sus bases etiopatogénicas, sobretodo de acuerdo a su perfil genético.