:: NUEVOS CONCEPTOS EN TERAPIA ANTIMICROBIANA

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3 :: NUEVOS CONCEPTOS EN TERAPIA ANTIMICROBIANA Por Jorge Oscar Errecalde* * DVM.MD.BVSc (HONS). MMED VET (PHARM ET TOX) DVSc. Profesor Titular de Farmacología. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de la Plata. Mucho tiempo ha pasado desde aquel momento en que la genialidad de Alexander Fleming le permitió ver más allá de una simple contaminación de una placa de Petri, para hacer uno de los descubrimientos más trascendentes de la historia de la humanidad. Así se inicia la era de la antibióticoterapia. Hubo otros quimioterápicos que precedieron a la penicilina por unos años, el atoxil, introducido por Ehrlich en 1907, el salvarsán y el neosalvarsán, todos arsenicales, inician, junto con el siglo, el uso de quimioterápicos para tratar infecciones. Aún luego del descubrimiento de la penicilina en 1928, pasaron varios años hasta que ésta llegara al uso clínico. En 1935, Domagk comunica el descubrimiento del Prontosil, la primera sulfamida. Sin embargo, siempre se considera, y con razón, al descubrimiento de la penicilina como el que dispara la era de los antibióticos. Esto se produce recién en los primeros años de la década del 40, cuando los cultivos en profundidad de grandes tanques de fermentación, permiten obtener penicilina en cantidades grandes. Luego van apareciendo otros agentes, primero lentamente, estreptomicina, clortetraciclina, cloranfenicol y luego se aceleran los descubrimientos, hasta llegar a nuestros días en que contamos con un enorme arsenal de quimioterápicos. A partir de la penicilina, se obtuvieron muchos derivados, en la búsqueda de la mejora de ciertas características, que en el antimicrobiano original, parecían deficitarias. De esta manera, aparecen las penicilinas ácido resistentes como la penicilina V, que se pueden administrar oralmente sin ser inactivadas por los ácidos gástricos de los monogástricos; también aparecen las penicilinas penicilinasa-resistentes, con capacidad de resistir el ataque de bacterias resistentes, productoras de enzimas capaces de inactivar a la molécula madre, como es el caso de meticilina y oxacilina; se actuó además sobre el espectro, que en el caso de la penicilina es relativamente estrecho. Aparecieron, de esta manera ampicilina y amoxicilina, que tienen un espectro sustancialmente mayor que la penicilina. También se obtuvieron penicilinas con acción frente a Pseudomonas, una bacteria muy difícil de combatir, siendo el ejemplo la carbenicilina. La molécula de penicilina fue combinada también con diversas sales, surgiendo de esta manera las penicilinas procaínica y benzatínica, que tienen la característica de depositarse en el sitio de administración, para ser liberadas lentamente con posterioridad, lo que vino a resolver el inconveniente de las cortas semividas de eliminación de las penicilinas con respecto a otros agentes. El efecto antibacteriano se basa esencialmente en la actividad quimioterápica del antibiótico. La capacidad quimioterápica es la selectividad toxicológica que permite a la molécula antibiótica actuar contra el microorganismo y no actuar contra el hospedador. Hay diferentes capacidades quimioterápicas, drogas más o menos selectivas. Un antimicrobiano que actúe a nivel de la síntesis proteica, actúa selectivamente sobre el ribosoma bacteriano, porque éste es diferente del ribosoma del mamífero, pero las diferencias no son tan marcadas, por lo que no se puede asegurar ausencia de toxicidad. Un antimicrobiano que actúe sobre la pared celular bacteriana, por su parte, es un quimioterápico perfecto porque en las células de 3

4 los mamíferos no existen las paredes celulares, no tiene entonces receptores en los que fijarse y ejercer su acción. En la batalla entre el antimicrobiano y el microorganismo, éste último tiene muchas herramientas para evitar el efecto de aquél. Entre ellas, la ubicación en sitios intracelulares difícilmente accesibles y el sueño bacteriano, una forma de depresión metabólica que las hace poco susceptibles. Pero el mecanismo más importante, es el de la resistencia bacteriana. Esta es una forma de evitar la acción del antibiótico por mecanismos diversos, pero siempre eficientes: Impermeabilidad de la bacteria al antimicrobiano, expulsión del mismo por mecanismos activos, elaboración de enzimas que lo inactivan, utilización de vías metabólicas alternativas, mayor elaboración de determinado metabolito, modificación del sitio de unión del antibiótico, son algunos ejemplos. La resistencia bacteriana se ha extendido y representa, actualmente, uno de los mayores problemas que la terapéutica antiinfecciosa enfrenta. Existe en este momento una discusión importante a nivel mundial sobre la correcta utilización de antimicrobianos. Efectivamente, a la luz de los nuevos conocimientos, es mucho lo que se puede aportar al uso racional de este tipo de drogas. Los mecanismos de acción de los antimicrobianos nos permiten clasificar a estos medicamentos según su sitio de acción. Así tenemos a los agentes que actúan a nivel de la pared celular, como las penicilinas y cefalosporinas, glucopéptidos y nitrofuranos. Otro grupo que actúa a nivel de la membrana bacteriana, donde encontramos a los aminoglucósidos (es un modo de acción no tan importante como el que describiremos después) y los ionóforos. Ya a nivel del ribosoma, en sus diferentes porciones, actúan inhibiendo la síntesis de proteínas aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos y azúcares complejos. Finalmente, a diversos niveles ubicados entre la síntesis, estructura y función del ADN, trabajan las rifamicinas, quinolonas, sulfamidas y tetrahidropirimidinas. Ya que nos estamos ocupando de explicar el funcionamiento de la asociación penicilina-estreptomicina, sería conveniente fundamentar el sinergismo que se establece a nivel del mecanismo de acción de estos agentes. La penicilina actúa a nivel de la pared bacteriana y, por ese efecto puede favorecer el pasaje de la estreptomicina al interior de la bacteria. La estreptomicina, por su parte, cuando establece su actividad a nivel del ribosoma 30S altera la síntesis de proteínas, lo que repercute a varios niveles dentro de la célula bacteriana, siendo uno de ellos, la alteración de membrana y de sus características de permeabilidad. Esta alteración, favorece la entrada del mismo antibiótico y también de la penicilina. Es por todas estas razones que decimos que entre estos dos antimicrobianos se establece un sinergismo. Clásicamente hemos dicho que, para que un antibiótico sea eficaz, sus concentraciones plasmáticas deben ubicarse siempre (esto es durante todo el período interdosis y durante todo el tratamiento) por encima de las concentraciones inhibitorias mínimas para el agente infeccioso que estamos combatiendo. Se trata de un concepto claro y muy razonable. Sin embargo, el aporte que nuevos conocimientos han ido haciendo a la terapéutica antimicrobiana, nos permiten reconocer que lo antedicho no es algo absoluto, y que, por lo menos, hay algunas excepciones. Últimamente, como hemos dicho, el conocimiento se ha ampliado sustancialmente en esta área. Uno de los descubrimientos más trascendentes han sido los efectos post antibióticos (EPA). Los EPA son efectos del antibiótico sobre la bacteria, que perduran luego de que las concentraciones del antimicrobiano han caído por debajo de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Existen diversas explicaciones para estos EPA, pero esencialmente el fenómeno consiste en una prolongación de la actividad antibacteriana de varias horas. Este fenómeno viene a explicar por qué algunas fluoroquinolonas se administran cada 24 horas, cuando sus concentraciones plasmáticas no superan la CIM de la bacteria a eliminar durante todo ese lapso y, aún así, son muy eficaces. Este fenómeno también fue descripto para los aminogluicósidos. Llegamos, pues a una primera e importante conclusión, en general, no es necesario que un antimicrobiano se

5 encuentre por encima de la CIM para el patógeno actuante durante todo el período interdosis. Posteriormente a este hallazgo, se asocia el EPA a la máxima concentración del antimicrobiano en plasma. Es decir que, a mayor pico de concentración plasmática, mayor EPA. Esto permite caracterizar a un grupo de antibióticos, los que llamaremos concentración dependientes. Entre ellos, como dijimos, están las fluoroquinolonas, los aminoglucósidos y el metronidazol. Para estos medicamentos es importante que el pico plasmático sea elevado, que supere como mínimo unas 10 veces la CIM y no interesa tanto durante cuanto tiempo del período interdosis la concentración cae por debajo de la CIM. Pero aquí no termina la historia, al estudiarse lo que ocurría con otros antimicrobianos cuando se elevaban sus picos plasmáticos en busca de mayor EPA y mayor eficacia, se determinó que, en algunos casos, la elevación de la concentración muy por encima de la CIM no reportaba mayores beneficios. En efecto, para este otro grupo, cuando las concentraciones plasmáticas se elevaban por encima del doble o el triple de la CIM, no se observaban mejoras clínicas. Para estos antimicrobianos es más importante el tiempo de persistencia de las concentraciones por encima de la CIM durante el período interdosis. Según varios estudios, con un 50% del período interdosis por encima de la CIM, se asegura eficacia sin desarrollo de resistencia. De esta manera estamos caracterizando un nuevo grupo de antimicrobianos, los que llamaremos tiempo dependientes. Entre ellos mencionaremos a los beta lactámicos, los macrólidos (sin considerar la azitromicina), la clindamicina y la vancomicina. Estos conocimientos vienen a dar por tierra con los conceptos básicos que manejamos durante décadas. No es necesario que las concentraciones estén por encima de la CIM todo el tiempo y, para algunos medicamentos, cuanto más elevada la concentración máxima, mayor efecto. Hace unos años, cuando se hablaba de una asociación entre penicilinas (incluyendo penicilinas de depósito) y aminoglucósidos (clásicamente estreptomicina o dihidroestreptomocina), se pensaba que se trataba de una asociación farmacocinéticamente desbalanceada, por qué? Porque la semivida plasmática de la combinación de penicilinas les permitía prolongada persistencia en plasma, mientras la estreptomicina persistía solamente algunas horas. Nuestro grupo de investigación corroboró este hecho en bovinos y en especies menores. Este aparente desbalance, sin embargo, no era congruente con la eficacia de las combinaciones penicilinas-estreptomicina o dihidroestreptomicina. Al contrario, este tipo de combinación es, probablemente, la más probada y difundida en el mundo, y su eficacia ha sido reiteradamente demostrada. Cómo podemos explicar, entonces, esta incongruencia? Por suerte, tarde o temprano, la ciencia explica casi todo. La penicilina es un antimicrobiano que cae dentro de la categoría de los tiempo-dependientes, lo que significa que no es necesario que alcance concentraciones muy elevadas en plasma para ser efectiva, pero sí, necesita que las concentraciones se mantengan en el tiempo. La estreptomicina, por su parte, es un antimicrobiano concentración -dependiente, lo que significa que cuanto más alta su concentración, tendrá mayor eficacia. Esto es sorprendentemente simple y explica a la perfección por qué ambas drogas constituyen una asociación tan eficaz. La penicilina, que no tiene EPA, cubre con sus concentraciones persistentes un período largo. La estreptomicina, que no tiene concentraciones persistentes, genera un pico de concentraciones elevadas, lo que da lugar al EPA que balancea su efecto con el de la penicilina. (Figura 1). Algunos autores han manifestado que la penicilina benzatinica, que da lugar a una curva concentración versus tiempo prolongada y de bajas concentraciones, no es efectiva frente a gérmenes patógenos de campo. Esto es, indiscutiblemente, cierto. La penicilina benzatínica se ha utilizado como quimioprofilaxis de fiebre reumática en niños, a efectos de prevenir infecciones por estreptococos. Utilizada de esta manera, la droga es capaz de prevenir la infección hasta un mes luego de su aplicación. Pero por cierto que esto es válido 5

6 solamente para el caso del estreptococo beta hemolítico grupo A (S. pyogenes), extremadamente susceptible a la droga. Con el resto de las bacterias menos susceptibles, las concentraciones que la droga alcanza en plasma, no le permitirían actuar eficazmente. Sin embargo, otro es el resultado cuando se asocia a la penicilina benzatínica con penicilina procaínica. Ambas drogas suman sus concentraciones en plasma y, si bien ninguna de ellas alcanza niveles elevados, entre ambas entran en el rango de eficacia necesaria para combatir bacterias susceptibles. Si a las dos drogas sumamos estreptomicina, ampliamos fuertemente el espectro (hacia Gram negativos) y potenciamos el efecto penicilínico. Figura 1: Concentraciones de penicilina y estreptomicina luego de la administración IM de una combinación de ambos antimicrobianos Penicilina Estreptomicina 0,1 0,01 0,25 0,

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