A02B. ANTIULCEROSOS TABLA I MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS

Transcripción

1 A02B. ANTIULCEROSOS E l tratamiento de la úlcera gastrointestinal está en un proceso radical de transformación. La terapia convencional consiste en el empleo de un inhibidor de la secreción ácida o de un protector de la mucosa de los tipos descritos en la Tabla 1. Este tratamiento (usualmente de 4 a 8 semanas de duración) consigue porcentajes muy altos de cicatrización, pero tras la suspensión del tratamiento son frecuentes las recaídas, por lo cual resulta muchas veces necesario tratar las recidivas o bien instaurar un tratamiento preventivo de las mismas, que consiste normalmente en administrar el mismo medicamento a mitad de dosis de la que se utiliza en la fase aguda, en una toma única.. La considerable evidencia que señala al Helicobacter pylori como el principal agente etiológico (otras causas de úlcera son los tratamientos con antiinflamatorios y en menor medida el síndrome de Zollinger-Ellison) está convirtiendo la terapia de erradicación del H. pylori en el puntal de la terapia antiulcerosa. Una ventaja importante es que, si la erradicación tiene éxito, las recaídas son poco frecuentes. Trataremos posteriormente en este apartado los tratamientos de erradicación del H. pylori. El tratamiento preventivo de las úlceras por AINE es tratado en la introducción del grupo M01A. MEDICAMENTO Mecanismo de acción INHIBIDORES DE LA H3O + /K + ATP-ASA Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Inhibición de la "Bomba potasio/hidrogeniones", que constituye el elemento principal del mecanismo secretor de ácido en el estómago. ANTIHISTAMÍNICOS H2 Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina Roxatidina Inhibición de la secreción ácida por bloqueo selectivo de los receptores H2 de la histamina. PROTECTORES DE LA MU- COSA Sucralfato Dosmalfato Forman un depósito sobre la zona ulcerada que actúa de barrera al ataque por el jugo gástrico. TABLA I MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS COMENTARIOS % (úlcera gástrica) % (úlcera duodenal). La inhibición enzimática es irreversible. Por tanto el efecto terapéutico dura mucho más de lo que podría esperarse de la corta semivida biológica de los medicamentos, y permite la administración una vez al día. Los fármacos de este grupo parecen ser iguales en eficacia y efectos adversos. Principalmente se diferencian en la interacción con otros fármacos. Se metabolizan por el sistema citocromo P450 aunque por distintas vías. Tanto el lansoprazol como el pantoprazol no presentan interacciones significativas con los fármacos que se metabolizan por esta vía, por lo que representa una ventaja respecto a los otros fármacos de este grupo en aquellos casos en los que el paciente está polimedicado. Los índices de curación no son muy diferentes de los antihistamínicos H2 en úlcera gástrica, son algo mejores en úlcera duodenal y significativamente mejores en esofagitis por reflujo. Dada la alta eficacia antiulcerosa de la medicación actual, el principal beneficio de los inhibidores de la "bomba de potasio/hidrogeniones" no debe buscarse en aumento del índice de curaciones, sino en el acortamiento del tiempo en que se produce el alivio de la sintomatología y el proceso de cicatrización. La incidencia de efectos secundarios de cierta importancia no supera el 1%. El omeprazol también está indicado en el tratamiento profiláctico de la úlcera duodenal, úlcera gástrica benigna y/o erosiones gastroduodenales inducidas por antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) en pacientes de riesgo (ancianos y personas con historial previo de erosiones gastroduodenales) que requieren un tratamiento continuado con AINE. Posiblemente, esto mismo sea extensible al resto de los fármacos del grupo, todos ellos potentes antisecretores gástricos % (úlcera gástrica) % (úlcera duodenal) Las diferencias entre los medicamentos del grupo no son importantes. Todos pueden usarse en una o dos tomas diarias con índices de eficacia equivalentes. Los medicamentos más modernos tienen menos efectos adversos que la cimetidina (p.e.: no producen confusión en ancianos) y no interaccionan con otros fármacos por inhibición del metabolismo hepático, pero son ventajas poco significativas si tenemos en cuenta que la incidencia global de efectos adversos no supera el 3%. Como el anterior. Efectos secundarios mínimos y limitados al tracto gastrointestinal (10% de estreñimiento). Son sales alumínicas sulfatadas complejas de azúcares. El dosmalfato ha sido autorizado sólo en la prevención y tratamiento de la úlcera péptica inducida por antiinflamatorios no esteroídicos (AI- NE), pero no así el sucralfato. 1

2 MEDICAMENTO Mecanismo de acción PROSTAGLANDINAS Misoprostol - Acción citoprotectora (aumento la resistencia de la mucosa a la lesión) a dosis bajas. - Inhibidor de la secreción a dosis altas. Sólo tiene acción antiulcerosa efectiva a dosis inhibidoras de la secreción ácida. SALES DE BISMUTO Dicitrato bismutato tripotásico. Ranitidina bismuto citrato Forma una capa protectora sobre una lesión. Posiblemente también por ser el bismuto inhibidor de la bacteria Helicobacter pylori,. Acexamato de zinc El ión zinc parece actuar como protector de la mucosa y como inhibidor de la liberación de histamina por los mastocitos. COMENTARIOS % (úlcera gástrica) % (úlcera duodenal) La eficacia es equivalente a los antihistamínicos H2 en úlcera duodenal y es inferior en úlcera gástrica. Los efectos secundarios son más frecuentes (diarrea dependiente de dosis, con incidencia de 10-13% a las dosis usuales). Efecto uterotónico: no debe usarse en el embarazo. El interés principal reside en la prevención de úlceras inducidas por antiinflamatorios no hormonales. Como Antihistamínicos H2 Eficacia equivalente a los antihistamínicos H2. Parece además que la úlcera tarda más tiempo en recidivar (ver más adelante). Efectos secundarios muy escasos. Es posible, pero muy improbable, la aparición de la encefalopatía descrita con otras sales de bismuto. La ranitidina bismuto citrato es una sal compleja formada por reacción directa de la ranitidina y el citrato de bismuto. No presenta ventajas sobre ambos fármacos por separados, salvo que se emplea en dos dosis diarias, frente a las cuatro típicas del dicitrato bismutato tripotásico. Como Antihistamínicos H2 Experiencia clínica muy escasa. Existe la posibilidad teórica de que la administración de dosis relativamente altas de Zn interfiera la homeostasis del cobre, pero parece un riesgo remoto si se respetan las limitaciones de dosis. ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI A través de diversos estudios epidemiológicos se conoce que entre el % de las úlceras duodenales y el 70%- 80% de las gástricas están asociadas a infección por H. pylori, y que el tratamiento de los procesos ulcerosos donde se diagnostique infección por dicha bacteria (por biopsia, análisis serológicos o determinación de urea en la respiración) debe de consistir en una terapia de erradicación. Sin embargo, no hay todavía opinión consolidada sobre el tratamiento de elección para la erradicación del H. pylori. Es una cuestión en evolución rápida, que en el momento actual tiene dos condicionantes: Los tratamientos suelen ser empíricos y de duración fija. Esto es debido a las dificultades de diagnóstico, que obstaculiza la selección de los pacientes, pero que sobre todo impide verificar el éxito en la erradicación. Deben usarse combinaciones de dos o más fármacos. La eficacia de la monoterapia es muy baja por el rápido desarrollo de resistencias. La extensión a la práctica clínica diaria de las técnicas de diagnóstico de Helicobacter facilitará la selección de los pacientes, pero de todas formas hay clínicos que opinan que hay razones de coste-efectividad (dada la casi universal asociación del H. pylori con la úlcera) que justifican el tratamiento empírico de erradicación en todos los pacientes que no presenten indicios claros de otra etiología. Últimamente se cuestina la erradicación de Helicobacter en eltratamiento dedispepsias no ulcerosas, por lo tanto, se recomienda no erradicar la bacteria en estos casos. Medicamentos Los tratamientos de erradicación consisten en la combinación de tres tipos de fármacos: Antibióticos. La mayor parte de los antibióticos son activos in vitro contra Helicobacter, pero pocos lo son in vivo. Se utilizan los siguientes: Metronidazol: El agente más activo, pero con el inconveniente de un porcentaje elevado de resistencias (alrededor de un 40% en España). El tinidazol es eficaz también pero está menos experimentado. Claritromicina: Es el más apropiado de los macrólidos por el ser más estable en medio ácido. Tiene reputación de inducir resistencia con cierta facilidad (en España alrededor del 9%). Amoxicilina o tetraciclina: Estos dos antibióticos se utilizan como alternativa uno del otro, y no parecen inducir resistencia. En la politerapia constituida sólo por antiinfecciosos la tetraciclina es algo más eficaz que la amoxicilina, pero los regímenes que incluyen un inhibidor de la secreción ácida suelen usar amoxicilina porque se potencia la acción bactericida de ésta (ver después). 2

3 Inhibidores de la secreción ácida. Se usan los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones y antagonistas H 2. Entre los primeros, pueden utilizarse indistintamente esomeprazol, omeprazol, lansoprazol o pantoprazol en terapias triples con dos antibióticos durante una semana como mínimo. Se piensa que la elevación del ph estomacal potencia la acción de los antibióticos (por crear un medio adverso a la bacteria, o por impedir la hidrólisis de antibióticos sensibles al ácido, como la amoxicilina o la claritromicina) aunque es posible que el omeprazol tenga alguna acción bactericida propia. Entre los antagonistas H 2 el más empleado es la ranitidina, aunque no hay motivos farmacológicos para no emplear otros fármacos de este mismo grupo. Sales de bismuto. Usadas tradicionalmente como antiulcerosos, tienen acción bactericida por contacto frente a Helicobacter. También está registrada la ranitidina bismuto citrato, un complejo que aglutina el antisecretor y la sal de bismuto en una sola sustancia, que ha permitido desarrollar una posología propia, más cómoda que la de las sales de bismuto por separado. Tratamientos específicos de erradicación La necesidad de politerapia origina un dilema terapéutico. Por un lado, la probabilidad de erradicación es tanto mayor cuantos más medicamentos compongan el régimen. Pero usar muchos fármacos obliga a tomar un gran número de comprimidos al día y tiene una incidencia elevada de efectos secundarios, sobre todo de tipo gastrointestinal. Los regímenes muy complicados pueden tener riesgo de fracaso porque el paciente no cumple la prescripción. Las pautas de primera elección que se recomienda 1 utilizar en España consisten en el empleo de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones junto con amoxicilina y claritromicina, o bien, ranitidina-citrato de bismuto asociada a estos últimos antibióticos; en caso de alergia a las penicilinas, la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol. Estos tratamientos presentan una tasa de erradicación de alrededor del 85% en nuestro medio. La duración de una semana de tratamiento con esta pauta es probablemente la mejor desde una perspectiva de coste-efectividad, aunque en un reciente meta-análisis se observaron unas tasas de curación entre 7 y 8 puntos mejor en tratamientos de dos semanas. En Europa se recomienda una semana de tratamiento, mientras que en Estados Unidos la FDA recomienda mantener una semana más el tratamiento para evitar resistencias a los antibióticos. Cuando ha fracasado el tratamiento anteriormente descrito, se recomienda la administración de una terapia cuádruple de una semana de duración a base de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones, bismuto, tetraciclina y metronidazol. Presenta unas tasas de curación superiores al 90%. Los antibióticos pueden ser sustituidos por amoxicilina y claritromicina. Probablemente, no es necesario realizar un cultivo antes de indicar un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero. Si esta segunda terapia erradicadora falla, se recomienda realizar un cultivo y un antibiograma a fin de pautar un tratamiento con unas tasas de erradicación próximas al 100%. La combinación de un compuesto de bismuto con tetraciclina y metronidazol, administrada durante una semana en dos dosis diarias, es menos eficaz que otras alternativas terapéuticas, debido a la alta tasa de cepas resistentes al metronidazol, motivo por el cual no se considera de primera elección. Las pautas duales combinando un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones con un antibiótico, están hoy en día abandonadas, por su baja efectividad erradicadora. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de potasio/hidrogeniones no parece reducir la eficacia posterior de las terapias triples con estos antisecretores gástricos asociados a dos antibióticos. Esto implica que no es preciso suspender el tratamiento previo con estos fármacos a la hora de establecer un tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. EL H.PYLORI Y LOS HÁBITOS PERSONALES Hay algunos estudios que han analizado la relación entre la infección por H. pylori y el consumo de tabaco, alcohol y café entre otros hábitos. El consumo de tabaco aumenta la secreción ácida y la de pepsina, modifica la motilidad gástrica, la síntesis de prostaglandinas y el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica así como la secreción de mucus. Todo ello podría justificar el ligero aumento de la infección en los pacientes fumadores. Sin embargo, aparentemente, no existe una relación significativa entre el hábito de fumar y la infección activa por H pylori. Se ha observado un efecto protector del alcohol en los casos de consumo moderado y alto. Los mecanismos por los que puede ejercer este efecto protector pueden ser varios, ya que el alcohol ejerce efectos tanto directos como indirectos sobre la mucosa gástrica, el vaciado gástrico y la secreción ácida, que pudieran afectar a las condiciones de vida del microorganismo en el estómago. El consumo moderado refuerza las defensas de la mucosa por sus efectos sobre las prostaglandinas. Tanto la cerveza como el vino son potentes estimulantes de la secreción ácida y de la liberación de gastrina y el vino presenta una importante acción antibacteriana. 1 Gispert JP, Calvet X, Gomollón F, et al. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2000; 114:

4 Finalmente, la ingesta de café sí se asocia con un incremento de la prevalencia de la infección activa por H. pylori, aunque se desconocen los mecanismos implicados. EL H. PYLORI Y EL CÁNCER GÁSTRICO La infección por Helicobacter pylori constituye la causa más común de gastritis crónica, la cual, si es lo suficientemente extensa y prolongada, puede conducir a atrofia de la mucosa gástrica, a metaplasia intestinal y a cáncer gástrico. En pacientes infectados por Helicobacter pylori el tratamiento prolongado con potentes antisecretores altera la distribución de la infección dentro del estómago. Esto hace que la forma de gastritis producida recuerda a la asociada más frecuentemente con el desarrollo de atrofia de la mucosa, encontrada en una pequeña minoría de pacientes infectados que desarrollarán eventualmente cáncer del cuerpo y del antro gástrico. Por todo lo indicado anteriormente, se debe estudiar cada caso en particular de pacientes asintomáticos o aquellos que reciben un tratamiento a largo plazo con un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, pero en general, no está indicado en estos casos un tratamiento erradicador de Helicobacter. LA ÚLCERA PÉPTICA Y LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS Un sustancial porcentaje de pacientes sometidos a tratamiento crónico con antiinflamatorios no esteroídicos (AI- NEs) experimenta algún tipo de efectos adversos gastrointestinales, siendo las más relevante desde el punto de vista clínico las lesiones del tracto gastroduodenal. Las alteraciones gastrointestinales producidas por los AINEs aparecen como consecuencia de dos mecanismos toxicológicos básicos: uno tópico, dependiente del ph y del pka; y otro sistémico, mediado por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), con la consiguiente reducción de la síntesis de prostaglandinas. Asimismo, hay un efecto mediado por la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular. Endoscópicamente, las lesiones producidas por los AINEs incluyen hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras. Existe un fenómeno de adaptación de la mucosa gástrica que tiende a desarrollar con el tiempo cierta protección a la agresión inducida por los AINEs. De ahí que la lesión de la mucosa sea más evidente en los primeros días o semanas de la administración del medicamento. La prevalencia descrita de la úlcera gastroduodenal en usuarios crónicos de AINEs varía de un estudio epidemiológico a otro, pero en cualquier caso es bastante importante, habiéndose establecido en un rango del 14% al 31%, con una frecuencia doble de úlcera gástrica frente a la de úlcera duodenal. En las úlceras inducidas por AINEs no suele haber gastritis asociada, en tanto que la presencia de Helicobacter pylori no es mayor que en la población general sana. Esto sugiere que tales úlceras están más relacionadas con un efecto gastroerosivo de los AINEs. No obstante, tampoco puede descartarse que estos fármacos puedan exacerbar una úlcera preexistente no relacionada con ellos o inducir su complicación con hemorragia o perforación. Entre los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de úlceras inducidas por AINEs pueden citarse: edad superior a los 60 años, dosis elevadas de AINEs, antecedentes de dispepsia, úlcera o hemorragia digestiva, uso de corticoides y existencia de artritis reumatoide grave. Son estos tipos de pacientes los que en mayor medidas pueden beneficiarse de la adopción de una serie de medidas de carácter preventivo. Estas, básicamente consisten en: Usar otros analgésicos diferentes a los AINEs (paracetamol, codeína, etc). Usar la dosis más pequeña terapéuticamente eficaz de AINEs. Usar inhibidores selectivos de la COX-2 (rofecoxib, celecoxib). Usar corticosteroides en dosis bajas, en lugar de AINEs. Evitar el uso conjunto de AINEs y de corticosteroides. Emplear un tratamiento farmacológico preventivo. Entre las diferentes opciones farmacológicas de carácter profiláctico para reducir el riesgo de úlcera gastroduodenal entre los usuarios crónicos de AINEs, se han propuesto las siguientes: Análogos de prostaglandinas, como el misoprostol, que han demostrado ser eficaces en esta indicación, así como en la prevención o reducción de la incidencia de otras complicaciones gastrointestinales graves. Antagonistas H 2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc), que son clínicamente útiles en la prevención de las úlceras duodenales inducidas por tratamientos prolongados, pero no así en la prevención de las úlceras gástricas. Inhibidores de la bomba de hidrogeniones (H 3 O + ), como omeprazol, lansoprazol o pantoprazol, cuya eficacia en la prevención de las úlceras gastroduodenales ha sido claramente demostrada. Agentes de barrera, como el sucralfato, aunque su eficacia no ha sido demostrada en esta indicación. Curiosamente, el dosmalfato sí ha demostrado ser al menos tan eficaz como el misoprostol y mejor tolerado que éste en la prevención y tratamiento de úlceras inducidas por AINEs. Este fármaco reduce entre un 15% y un 25% la actividad de la pepsina de la secreción gástrica. 4

5 En cualquier caso, el tratamiento de las úlceras gastroduodenales inducidas por AINEs pasa necesariamente en primer lugar por una reducción de la dosis del AINEs empleado o incluso la suspensión del tratamiento. En el caso de que esto último no fuera posible, la forma más eficaz de tratamiento que existe hasta el momento consiste en el empleo de un inhibidor de la bomba de hidrogeniones. TRATAMIENTO DEL REFLUJO GASTROESOFAGICO Hay dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico: la supresión de la acidez gástrica y los medicamentos procinéticos. En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez, la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles: necesitan dosis altas repetidas varias veces al día para que tengan eficacia limitada. Los antagonistas H 2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada, reduciendo en un 70% la secreción ácida: se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que (salvo que se fuerce mucho la dosis) los resultados no mejoran mucho frente a los que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia (a cambio de aumentar la incomodidad) si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos. Es eficaz en el tratamiento de la fase aguda de la esofagitis, produciéndose la curación de las lesiones entre la 8ª y la 12ª semana de tratamiento ininterrumpido. Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una reducción de la secreción ácida intensa y duradera (más de un 90%) y ello se refleja en los resultados. Dosis de mg día de omeprazol, de 30 mg/día de lansoprazol o de 40 mg al día de pantoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80-90% en 8-12 semanas. Dosis de 40 mg/día de esomeprazol, última molécula en formar parte de este grupo terapéutico, consiguen índices de curación del 78% tras 4 semanas y del 93% tras 8 semanas, presentando un efecto antisecretor gástrico equiparable al del omeprazol. En lo referente a la terapia procinética (metoclopramida, domperidona, cisaprida, cinitaprida), mejoran la actividad motora del esófago, aceleran el aclaramiento esofágico, aumentan la presión del esfínter esofágico inferior y aceleran el vaciamiento gástrico. Son eficaces frente a los síntomas de dispepsia asociados al reflujo. El tratamiento suele mantenerse entre 8 y 12 semanas. La cisaprida, debido a sus efectos secundarios de origen cardiológico (arritmias ventriculares), ha quedado reservada para pacientes muy concretos de ámbito hospitalario. 2. La práctica de algunos clínicos es ensayar antagonistas H 2 o procinéticos en cuadros caracterizados por síntomas leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este último tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y un procinético. La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H 2 y los inhibidores de la bomba potasio/hidrogeniones han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos. Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión. TRATAMIENTO DE LA DISPEPSIA. En realidad, dispepsia es un término clínicamente mal definido. Habitualmente es utilizado para describir cualquier tipo de molestia abdominal, como regurgitación del contenido del estómago, sabor desagradable de la boca, ardor de estómago, sensación de plenitud o henchimiento del abdomen, producción de eructos o "ruidos" en el intestino. También se la conoce como "indigestión" o "digestión pesada". Existen algunas medidas preventivas, como evitar las comidas copiosas o muy grasas, el exceso de bebidas gaseosas y acostarse inmediatamente después de la cena. La dispepsia no asociada a ningún otro síntoma u enfermedad orgánica no suele precisar de ningún tratamiento específico, pudiendo ser aconsejable el control de los síntomas más molestos, como el ardor o la sensación de plenitud, mediante el empleo de algunos fármacos, siempre de forma temporal (no más de una semana). Los antiácidos y los antisecretores gástricos son más útiles en los cuadros en los que predominen síntomas relacionados con una hipersecreción ácida y/o reflujo gastroesofágico. Hay datos clínicos contrastados que avalan el uso de fármacos antagonistas H 2 y procinéticos en la llamada dispepsia no ulcerosa. Por lo que se refiere, a los inhibidores de la bomba de hidrogeniones y a las sales de bismuto, también hay un efecto terapéutico neto, pero sólo levemente superior al placebo. Ni los antiácidos ni el sucralfato son estadísticamente superiores al placebo. La utilidad de las terapias de erradicación del Helicobacter pylori en la dispepsia no ulcerosa es cuestionable, ya que los datos clínicos indican una significación estadística marginal. En cualquier caso, el efecto parece ser bastante modesto. 5