Introducción General a la Investigación en Enfermedades Raras

Transcripción

1 Introducción eneral a la Investigación en Enfermedades Raras Francesc Palau Profesor de Investigación, n, Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC Director Científico, CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Coordinador Científico, Estrategia en Enfermedades Raras del SNS, Agencia de Calidad, ad, MSPS UMM

2 Individuo Familia, ancestros, descendientes Población Herencia enoma compartido ENÉTICA ENÓMICA

3 Herencia sexual ENOMA Asesoramiento genético preconcepcional Diagnóstico genético preimplantatorio Diagnóstico prenatal Consejo enético Cribado neonatal Diagnóstico clínico Diagnóstico predictivo Diagnóstico presintomático Pruebas genéticas (análisis genético)

4 Fenotipo clínico Edad de inicio ravedad Historia natural Características patológicas Fisiopatología Evolución Patrón de herencia I 1 2 Qué etiología? II Qué biología a celular? Qué mecanismos patogénicos? 1 2 4

5 ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH Neuropatía sensitivo-motora grave, axonal (CMT4C4, MIM 00) desmielinizante (CMT4A, MIM ) Autosómica recesiva, también dominante Disfonía y parálisis de cuerdas vocales Mutaciones en el gen DAP1, localizado en el cromosoma 8q21.1 Cuesta et al. Nature enet, 2002 Sevilla et al. Brain, 200 Claramunt et al. J Med enet, 200 Sevilla et al. Brain, 2008

6 Nervios recurrentes y paresia de cuerdas vocales Sevilla et al. Brain, 2008

7 Familia LF8: Cartografiado por homozigosidad Cuesta et al. Nature enet, 2002

8 a LF8 Exon 4 Paciente IV.1 (probando) Alelos mutantes 48C T Q1X homozigoto Alelos salvajes Exon 4 LF249 Paciente II.1 (probando) Exon 4 48C T 80C T T A T S A A A C Exon Exon Q1X S194X LF20 Paciente II.4 (probando) Exon 4 48C T A C N A A A T T 8insA Exon A A A A A A N N N T T N A N N Exon b 00 bp bp - Q1X T288fsX290 M C III:1 III:2 IV:1 IV:2 IV:4 IV: IV: V:2 V:1 III: III: IV:9 IV:10 IV:11 III:9 IV:1 IV:12 IV:14 Cuesta et al. Nature enet, 2002

9 A LF292 B LF29 D8S29 D8S28 D8S1 c.0t/ D8S144 D8S1829 D8S84 I T 4 8 I 1 2 II D8S29 D8S28 D8S1 c.0t/ D8S144 D8S1829 D8S84 II T T T 4 8 WT c.8c>t (R120W) D8S29 D8S28 D8S1 c.0t/ D8S144 D8S1829 D8S84 III 1 2 T 4 2 T C I II VAL WT c.8c>t (R120W) WT c.49a>c (T1P) Claramunt et al. J Med enet 200

10 Expresión de DAP1 en el sistema nervioso central

11 CONTROL: MitoTracker pefp-c1:: DAP1 TUBULAR FRAMENTADO HIPÓTESIS - La sobreexpresión de DAP1 induce la división mitocondrial - DAP1 afecta el proceso de FISIÓN- FUSIÓN de la red mitocondrial

12 Q1X Nº de generaciones = 10 (~.000 años) Charcot-Marie Marie-Tooth 4A Neuropatía grave, fundamentalmente axonal Autosómica recesiva Disfonía con parálisis de cuerdas vocales Mutaciones en DAP1 en 8q21

13 Qué etiología? Qué biología a celular? Qué mecanismos patogénicos? AT TA I II III IV V VI Nt α-loop ST-N ST-C 1 2 Ct Fenotipo clínico Edad de inicio ravedad Historia natural Características patológicas Fisiopatología Evolución Patrón de herencia

14 Una definición de Enfermedades Raras Es un conjunto amplio y variado de trastornos que se caracterizan por: El 80% de estas enfermedades son genéticas

15 Un marco conceptual para las Enfermedades Raras en la medicina del s. XXI Elementos: Enfermedades Raras como problema de salud pública Historia natural: diversidad y heterogeneidad Atención integral y multidisciplinar Componente sociosanitario Herencia genética Riesgo de recurrencia Dispersión geográfica Oportunidades de tratamiento y desarrollo de terapias Q1X CMT4A

16 Visión esencialista: Enfermo = máquina averiada Causas próximas Pensamiento tipológico, reduccionista El enfermo como caso típico, miembro de una clase Atención especializada Homeostasis = medio interno Ecosistema = casa común Visión ecológica: Colectivo de individuos Causas compartidas Individuo de una población El individuo social Atención integral, multidisciplinar Visión fisiológica: Enfermo = individuo Causas remotas Individuo en una población El enfermo como uno mismo Atención general, primaria Circuito integrado y multidisciplinar

17 Cómo se estructuraría a la investigación n en ER del s. XXI? enética, Medicina molecular, enómica, Farmacogenómica, Terapias personalizadas Colectivo con causas de enfermedad compartidas Acervo génico compartido del individuo en la población Forma parte de la historia de las poblaciones humanas Individuo social y cultural

18 Bioética Ética médica Ética social

19 LABORATORIO DE ENÉTICA Y MEDICINA MOLECULAR Biología y fisiopatología de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth enética Humana: Ataxias cerebelosas Neuropatías Enfermedad celíaca Biología, genómica comparativa y fisiopatología de la ataxia de Friedreich Francesc Palau