Leishmaniasis Visceral en el Trasplante de Órganos Sólidos: incidencia, factores de riesgo, clínica, tratamiento y evolución

Transcripción

1 Leishmaniasis Visceral en el Trasplante de Órganos Sólidos: incidencia, factores de riesgo, clínica, tratamiento y evolución XVIII Congreso SEIMC Zaragoza - Mayo de 2013

2 Conflicto de intereses: nada que declarar

3 El escenario Hay que conocer los factores de riesgo y la incidencia de Leishmaniasis Visceral (LV) en el Trasplante de Órganos Sólidos (TOS), así como la presentación clínica, las opciones de tratamiento y el pronóstico de la enfermedad

4 Preguntas Clave Infección Latente Cuál es la forma más probable de adquisición? Hay alguna recomendación de detección? Qué factores pueden influir en el desarrollo de la LV? Enfermedad Cuál es la frecuencia de LV en el trasplante? Hay alguna recomendación de detección? Cuándo debemos sospechar? Cómo se diagnostica? Qué medicamentos y régimen se eligen para el tratamiento? Qué ocurre con los efectos adversos y la toxicidad? Debe realizarse la profilaxis secundaria? En qué pacientes? Cómo hacer un control de curación o la monitorización? Cómo evoluciona (mortalidad)?

5 La actividad de trasplante en Europa Antinori et al LID, 2008

6 Brasil es el segundo país con mayor número absoluto de trasplantes y uno de los principales programas públicos de trasplante ABTO, 2012

7 Leishmaniasis Visceral Incidencia global anual: casos India, Bangladesh, Nepal, Sudán y Brasil > 90% WHO, 2010

8 Epidemiología Superposición de áreas: gran programa de trasplante x área endémica para la LV Tanto España como Brasil tienen importantes programas públicos de trasplante Alta carga de LV en la Europa mediterranea y América Latina Esto permite evaluar la infección por leishmania en los receptores de diferentes órganos

9 Medline search (Búsqueda) Palabras clave: leishmaniasis visceral y trasplante > 100 estudios La mayoría: informes de casos y series pequeñas, 20 revisiones Un estudio de factores de riesgo: caso-control (Brasil n=20 1:5)

10 Transmisión: posibles fuentes El insecto La sangre El órgano Reactivación de la infección latente? Transmisión po el órgano trasplantado o las transfusiones? LV primaria o de novo? Antinori et al LID, 2008

11 Qué hay de nuevo? La Leishmaniasis es una enfermedad antigua y olvidada Grupo heterogéneo de enfermedades La incidencia es subestimada incluso en zonas hiperendémicas Cambios en el patrón el clima el aumento de la circulación de personas y animales Emergente en pacientes inmunodeprimidos Nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento Antinori et al 2012

12 Leishmaniasis Visceral en el Trasplante de Órganos Sólidos: incidencia, factores de riesgo, clínica, tratamiento y evolución Estudio REIPI/GESITRA Estudio caso-control (1:2 ratio) Retrospectivo y multicéntrico España: 10 hospitales, incluidos en la red REIPI Enero de 1995 a Junio de 2012 Brasil: 2 centros Enero de 1995 a Diciembre de 2011

13 Pacientes y métodos Controles Centro Tipo de Trasplante Fecha (antes y después del caso índice) Casos Los datos fueron obtenidos en la base de datos del laboratorio y el programa de trasplante

14 Criterios de Diagnóstico Manifestaciones clínicas + Demostración del parásito: Microscopía Cultivo Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Serología positiva Inmunofluorescencia indirecta> 1/40 rk39

15 Frecuencia de Leishmaniasis Visceral en receptores de TOS Total España Brasil Trasplante Casos % Casos % Casos % RR (95% CI) a P Riñón 25/ ,2% 15/ ,1% 10/ ,9% 7.4 ( ) p<0,001 Hígado 4/ ,05% 1/ ,01% 3/ ,2% 16.1 ( ) p=0,01 Corazón 6/ ,2% 5/ ,2% 1/134 0,7 0.3 ( ) Pulmón 1/894 0,1% 1/877 0,1% 0/ p=0,27 Todos 36/ ,1% 22/ ,1% 14/ ,5% 5.7 ( ) p<0,001

16 Población General x TOS PG Brasil 1,8 casos/ hab España 0,4 casos/ hab TOS Brasil 0,5% España 0,1% ~ 5 veces mayor en Brasil que en España Receptores de riñón > TOS (p=0,04)

17 Curvas Kaplan Meier en función del país donde se trasplantó al paciente (España o Brasil) 1,0 0,8 Brasil 7 meses España 16 meses ~ 9 meses Country Brazil Spain 0,6 0,4 0,2 0, Time from transplant to diagnosis (months) Log-rank test p=0.045

18 Tiempo de presentación 9 meses (range, meses) < 3 meses 16.7% 6/36 3 a 6 meses 19.4% 7/36 < 12 meses 63.9% 23/36

19 Tarde: a los 30 años, Temprano: a los 5 días... Manifestaciones clínicas, datos de laboratorio, diagnóstico y tratamiento en receptores de trasplante de riñón Veroux et al TID 2010

20 Tiempo para el diagnóstico El seguimiento fue de 51 meses La media de 9 días después del inicio de los sintomas 25% (n=9) > 30 días

21 Edad y sexo Análisis univariante de los factores de riesgo de Leishmaniasis Visceral en receptores de TOS Diabetes mellitus Enfermedad por CMV o la repetición dentro de 6 meses precedentes Altas dosis de esteroides dentro de los 6 meses anteriores (p <0,03) Uso de anticuerpos antilinfocitarios en los 12 meses previos El uso de ciclosporina versus tacrolimus El uso de micofenolato 36 casos LV / 72 controles de trasplantados

22 Análisis multivariado de regresión logística Factores de riesgo independientes para la Leishmaniasis Visceral en receptores de Trasplantes de Órganos Sólidos Predictor Wald s χ 2 p OR 95% CI Constante 0,032 0, NA Altas dosis de esteroides dentro de los 6 meses anteriores 4,313 0, Altas dosis 20 mg de prednisona durante 1 mes o > 1 g IV metilprednisolona Variables p<0,20 (esteroides o replicación de CMV) y otros factores como el trasplante renal

23 Leishmaniasis Visceral en el Trasplante de Órganos Sólidos: incidencia, factores de riesgo, clínica, tratamiento y evolución Pareamiento caso-control LV: 36/ Manifestaciones clínicas n % Temperatura > 38ºC 31 86,1 Visceromegalia 22 61,1 Citopenia 16 44,4 Métodos de diagnóstico Microscopía de médula ósea 29/36 80,6 PCR 09/12 75,0 Cultura 17/29 58,6 Serología (IFA + rk39) 22/30 73,3 Opciones de tratamiento n % Anfotericina B 30 83,3 Antimoniales pentavalentes 8 22,2 Otros 2 5,5 Días de LamB 10 d Profilaxis secundaria después de cura 12 34,3 Anfotericina B 9 75,0 Otros 3 25,0 Régimen de profilaxis secundaria Diariamente a semana por medio 9 75,0 Mensual 3 25,0 Enfermedad después de cura (Recaída p=0,19) 1-4 episodios 9 25,7 Con profilaxis 1/12 8,3 Sin profilaxis 8/23 34,8 Tiempo de recaída desde el tratamiento 6 meses 4 44,4 > 6 meses 5 55,6 Tasa bruta de mortalidad a los 30 días 1 2,8 Clemente WT et al RESITRA Network Unpublished data

24 Manifestaciones clínicas Causa de fiebre de origen desconocido? Diseminada y atípica Asociada a otros agentes: causa inmediata de la muerte

25 Presentación atípica Impide un diagnóstico precoz 14% no tenían fiebre 40% no tenían visceromegalia ~56% no tenían pancitopenia

26 Coexistencia de infecciones y gravedad de la enfermedad de los 36 casos de VL Coexistencia de infecciones 13 (36,1) Bacteriana 8 (22,2) CMV 5 (13,9) Tuberculosis 1 (2,8) Influenza A H1N1 1 (2,8) Enfermedad grave Shock en la presentación 3 (8,3) Ingreso en la Unidad de Terapia Intensiva 11 (30,6) Asistencia respiratoria mecánica 1 (2,8)

27 El diagnóstico en nuestro estudio... Microscopía + PCR + cultivo > 88,9% (32 pacientes) Alta positividad de microscopía en la sangre periférica (3/4) La serología de Leishmania fue positiva en 75,9% (22/29) El único método para el diagnóstico en 13,8% de los pacientes (4/29) Con una sensibilidad mejor de lo esperado

28 Qué fármaco elegir? Se prefiere: LamB 3 mg/kg/d IV (5d, D14 and D21). Alternativa: AmB deoxycholate 1,0 mg/kg/d por días o antimoniales pentavalentes Debe considerarse la profilaxis secundaria con administración intermitente en pacientes con alto riesgo de recaída Qué régimen elegir? Coste alto (zonas endémicas) Regímenes de corta duración Dosis única 10mg/kg (Sundar et al NEJM 2010) Dos días de infusión 10mg/kg (Syriopoulou et al CID 2004) Protocolo brasileño: 5d (4mg/kg/d) a 1 semana (3mg/kg/d) WHO, 2010

29 Opciones de tratamiento Anfotericina B Fármaco más utilizado para el tratamiento (n = 30/36) como primera o segunda opción, o como opción combinada Bien tolerado La duración media de 10 días (LamB) N-metil-glucamina (30 mg/kg/día por 20 días) ocho pacientes (~ 20%), pero cuatro lo cambiaron a LamB Miltefosina un paciente se curó después de 28 días, pero tuvo una recaída y se trató nuevamente

30 Respuesta al tratamiento Curado n=33 No curado n= 2 Muerto n= 1

31 Debería realizarse la profilaxis? Las recaídas y episodios recurrentes 30% Las tasas de mortalidad 30% (Antinori, % post-mortem) Después del tratamiento (LamB) 4mg/kg/semana durante 10 ciclos 3mg/kg/semana 15-15d una vez al mes Kotton et al AJT 2009 Schwartz et al AJT 2013

32 Profilaxis: Una asignatura pendiente? No hay acuerdo sobre el fármaco más eficaz o si la profilaxis secundaria es beneficiosa Nueve pacientes tuvieron recurrencia en el primer año Nuestro estudio no fue diseñado para determinar la eficacia y la seguridad ni tampoco se puede diferenciar definitivamente la recaída de la reinfección

33 Mortalidad Un paciente murió de una complicación post-operatoria a los 3 días de tratamiento Aun así, la mortalidad fue inferior a la descrita en estudios previos

34 Limitaciones y conclusiones Este estudio presenta las limitaciones de cualquier estudio retrospectivo La frecuencia de LV en TOS se relaciona con la tasa de la población en general Hay un aumento del riesgo con el uso de altas dosis de esteroides Es una complicación tardía de TOS (9 m) Sin embargo, las estrategias terapéuticas y profilácticas tienen que ser mejor estudiadas

35 Agradecimientos A los autores y todos los que participaron directa o indirectamente en este trabajo A la red REIPI y al grupo GESITRA Al Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba - Hospital Universitario Reina- Sofía/Universidad de Córdoba

36 Wanessa Trindade Clemente Glaúcia Fernandes Cota Jacqueline Ferreira Oliveira Paulo Henrique Mourão Elisa Cordero Ana Mena Miguel Montejo Francisco Govedic Evelyne Girão Paula Lopéz Roa Antonio Ramos Francisco López-Medrano José María Aguado Esperanza Merino Patricia Muñoz Maricella Valerio Núria Sabé Jordi Carratalá Carlos Cervera Elisa Vidal Julián Torre-Cisneros Autores Hospital das Clínicas (UFMG), Belo Horizonte Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca Hospital Universitario de Cruces, Bilbao Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid Hospital Universitário Walter Cantidio (UFCE), Fortaleza Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid Hospital General de Alicante, Alicante Hospital Gregorio Marañon, Madrid Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona Hospital Clinic, Barcelona Hospital Universitario Reina Sofia-IMIBIC, Cordoba

37 Alianza España-Brasil