TOXICIDAD TOXICIDAD. Facilitadores de la distribución 11/09/2009 EXPOSICIÓN. Setiembre, 2009 AGENTE. Interacción con molécula blanco

Transcripción

1 AGENTE MECANISMOS DE TOXICIDAD Distribución 1 2a Interacción con molécula blanco Alteración del ambiente 2b Reparación inapropiada 3 4 Daño celular TOXICIDAD Facultad de Farmacia Dr. Francisco Alvarado Guillén NECROSIS NECROSIS FIBROSIS CANCER. 2 ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN REABSORCIBÓN INTOXICACIÓN EXPOSICIÓN D I S T R I B U C I Ó N ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA DISTRIBUCÓN LEJOS DEL BLANCO EXCRECIÓN DESINTOXICACIÓN 4 Facilitadores de la distribución 1. Porosidad del endotelio 2. Transporte especializado en la membrana 3. Acumulación en organelas TÓXICO Molécula blanco 4. enlace intracelular reversible 3 SITIO BLANCO 1

2 Transportadores para xenobióticos Facilitadores del transporte 5 SLC 6 OAT OCT Opositores de la distribución Barreras especiales 7 1. Enlace a las proteínas del plasma 2. Barreras especializadas 8 3. Almacenamiento den tejidos 4. enlace a proteínas intracelulares 5. Salida de las células 2

3 Excreción y reabsorción Excreción y reabsorción 9 10 Excreción en hígado y riñón: Principalmente moléculas hidrofílicas 1. En el glomérulo: solo sustancias disueltas pueden ser filtradas 2. Transportadores especializados para iones 3. Solo sustancias hidrosolubles son solubles en orina y bilis 4. Compuestos liposolubles son reabsorbidos por difusión Excreción y reabsorción Activación vrs. inactivación Excreción se compuestos liposolubles 1. Leche materna 2. Excreción en bilis (micelas) ACTIVACIÓN Biotransformación a productos toxicos INACTIVACIÓN Biotransformación para eliminar el agente tóxico 3. Excreción intestinal 3

4 Activación metabólica Activación metabólica Fluorocitrato Especificidad por órganos Rutas tóxicas Flujo sanguíneo Rutas bioquímicas Internalización Vulnerabilidad Metabolismo o Reparación Macromoléculas 4

5 Rutas tóxicas Formación de electrófilos 17 Formación de radicales libres Radicales libres Aceptando un electrón Aceptando un electrón Perdiendo un electrón Fisión de un enlace covalente 5

6 21 Formación de radicales libres 22 Formación de radicales libres - Superóxido Aceptando un electrón Formación de radicales libres Radicales libres Perdiendo un electrón Perdiendo un electrón Aminofenoles Aminas aromáticas Hidrazinas Fenotiazinas Aminas aromáticas Tioles 6

7 Formación de radicales libres Radicales libres Perdiendo un electrón Rompimiento homolítico Aminofenoles Hb Fe 2+ Hb Fe 3+ Hemoglobina Metahemoglobina TAREA: BUSCAR 3 SUSTANCIAS CUYO TOXIDROME GENERE METAHEMOBLOGINEMIA TAREA: BUSCAR QUÉ ES LA METAHEMOGLOBINA, QUÉ SÍNTOMAS PRODUCE LA METAHEMOGLOBINEMIA Y CÓMO SE TRATA. Mecanismos de inactivación Mecanismos de inactivación CITOSOL, MITOCONDRIA Y RE CITOSOL Y MITOCONDRIA PEROXISOMAS 7

8 Mecanismos de inactivación Glutatión OH. ONOO - Estos mecanismos fallan AGENTE Saturación 2. Inactivación de enzimas 3. Reversión de reacciones 4. Producción de sustancias reactivas 32 Distribución 1 NECROSIS 2a Interacción con molécula blanco Alteración del ambiente 2b Reparación inapropiada 3 4 Daño celular TOXICIDAD NECROSIS FIBROSIS CANCER. 8

9 Consideraciones especiales Moléculas blanco 33 Reactividad Accesibilidad Función crítica Moléc ula blanc co 34 Efectos finales Disfunción Destrucción Neoantígenos Tóxico final Molécula blanco Enlace no covalente Enlace covalente Remoción de hidrógeno Transferencia de electrones Reacciones enzimáticas Tipo de enlaces Moléculas blanco Moléculas blanco CCl 4 Daño a membranas microsomales 9

10 Moléculas blanco Moléculas blanco: resumen El agente tóxico: 1. Reacciona con la molécula y afecta su función negativamente. 2. Alcanza concentraciones efectivas en el sitio 3. Altera el blanco y hay relación con toxicidad observada Consideraciones especiales Enlaces 39 Reactividad Accesibilidad Función crítica Moléc ula blanc co Efectos finales Disfunción Destrucción Neoantígenos Tóxico final Molécula blanco Enlace no covalente Enlace covalente Remoción de hidrógeno Transferencia de electrones Reacciones enzimáticas Tipo de enlace 10

11 Enlaces Enlaces Covalentes No covalentes enlaces Enlaces Remoción de H Remoción de H 11

12 Enlaces Enlaces Transferencia de electrones Reacción enzimática Hb Fe 2+ agente químico Hb Fe 3+ Hemoglobina Metahemoglobina Consideraciones especiales Efectos finales Reactividad Accesibilidad Función crítica Moléc ula blanc co Disfunción Efectos finales Disfunción Destrucción Neoantígenos Tóxico final Molécula blanco enlace no covalente enlace covalente Remoción de hidrógeno Transferencia de electrones Reacciones enzimáticas Tipo de enlaces Sustancia Morfina Atropina, curare Tetrodotoxina Piretroides Colchicina Efecto Activa receptores opioides Bloqueo receptores de neutrotransmisores Inhibe apertura de canales de Na Inhiben el cierre de canales de Na Inhibe la polimerización de la tubulina 12

13 Efectos finales Efectos finales Disfunción Destrucción Macromolécula AGENTE TÓXICO Alteración de la conformación Macromolécula AGENTE TÓXICO DESTRUCCIÓN Efectos finales Efectos finales Destrucción Destrucción Formación de radicales Fragmentación Uniones entre moléculas 13

14 Efectos finales Disfunción celular Neoantígenos Unión entre xenobiótico y una proteína endógena, que es reconocido por el SI como un hapteno. Respuesta humoral Respuesta celular Adaptación 55 MECANISMOS DE TOXICIDAD: EJEMPLOS ESPECÍFICOS Facultad de Farmacia Dr. Francisco Alvarado Guillén 14

15 Organofosforados Organofosforados Inhibición de colinesterasas Neuropatía retardada TAREA: BUSCAR QUÉ ES LA NEUROPATÍA RETARDADA EN INTOXICACIONES POR ORGANOFOSFORADOS Organofosforados 59 Organofosforado f MALATIÓN Bioactivación Bioactivación Oxón MALOXÓN 15

16 Organofosforados - Manifestaciones Organofosforados - Antídotos Bloqueo muscarínico Broncoconstricción Bradicardia Miosis Salivación Lacrimación ió Nausea, vómitos, diarrea Bloqueo nicotínico Fatiga Debilidad muscular Parálisis respiratoria Fasciculaciones Tremor PRALIDOXIMA ATROPINA Dosis inicial: ADULTOS 2g NIÑOS mg/kg IV Dosis: Estrategia de duplicar la dosis Carbamatos Paraquat y diquat Biperidilos Dosis letal mínima: 35mg/kg 16

17 Paraquat 66 Absorción Poca absorción Piel Ojos VRS Absorción suficiente i Piel dañada TGI (F<30%) Eliminación 90% en orina 12-24h Particularidades Acumulación en células l alveolares Muerte en 1 a 4 días 65 Paraquat - Manifestaciones Paraquat - Manejo Vómito Antídoto: Administración de tierra Fuller NO HAY NINGÚN ANTÍDOTO Comer tierra!! No administrar oxígeno en grandes cantidades TAREA: BUSCAR QUÉ ES LA TIERRA FULLER Y CÓMO SE UTILIZA EN LA INTOXICACIONES POR PARAQUAT 17

18 MECANISMOS DE TOXICIDAD Facultad de Farmacia Dr. Francisco Alvarado Guillén 18