INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN GOLIMUMAB ARTRITIS REUMATOIDE FEBRERO 2011 Servicio de Farmacia

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1 INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN GOLIMUMAB ARTRITIS REUMATOIDE FEBRERO 2011 Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: golimumab. Indicaciones clínicas solicitadas: Se solicita para las indicaciones aprobadas oficialmente en España: artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs) y espondilitis anquilosante (EA). Autores / Revisores: Idafe Concepción, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: Original. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Reumatología. Justificación de la solicitud: Mayor efectividad. Mayor seguridad. Facilita la adherencia. Mejora la administración. Es el único fármaco de nueva generación con las tres indicaciones: AR, APs y EA. Fecha recepción de la solicitud: 21/06/2010. Petición a título: Jefe de Servicio. Declaración Conflicto de Intereses del solicitante: el solicitante declara haber participado en el estudio GO-MORE y tener relación profesional con Schering Plough. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Golimumab. Nombre comercial: Simponi 50 miligramos solución inyectable en pluma precargada. Laboratorio: Schering Plough, S.L. Grupo terapéutico: L04AB06. Vía de administración: subcutánea. Tipo de dispensación: uso hospitalario. Vía de registro: procedimiento centralizado. Autorizado por la EMEA el 10/01/2009. Forma farmacéutica y dosis Código Coste por pluma (PVL + IVA) Simponi 50 mg pluma precargada , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-α humano, la soluble y la transmembranosa, impidiendo así la unión del TNF-α a sus receptores. 1

2 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. EMEA, AEMPS y FDA: Artritis reumatoide (AR) En combinación con metotrexato (MTX), está indicado en el tratamiento de artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el MTX, ha sido inadecuada. Golimumab también ha demostrado mejorar la función física en esta población de pacientes. Artritis psoriásica (APs) Solo o en combinación con MTX, está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no ha sido adecuada. Golimumab también ha demostrado mejorar la función física en esta población de pacientes. Espondilitis anquilosante (EA) Indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional. 4.3 Posología y administración. Se debe administrar por vía subcutánea. Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de la inyección subcutánea, los pacientes se pueden autoinyectar golimumab si su médico lo considera apropiado, con seguimiento médico según sea necesario. Se debe enseñar a los pacientes a inyectarse el volumen total de acuerdo con las instrucciones de administración que figuran en el prospecto. Artritis reumatoide. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Golimumab debe administrarse de forma conjunta con MTX. Artritis psoriásica. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Espondilitis anquilosante. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las 12 a 14 semanas de tratamiento (después de 3-4 dosis). Se debe reconsiderar continuar con el tratamiento en pacientes en los que no se observe beneficio terapéutico tras ese periodo de tiempo. En pacientes que pesen más de 100 kg y que no alcancen una respuesta clínica adecuada después de 3 ó 4 dosis, se puede considerar el aumentar la dosis de golimumab a 100 mg administrados una vez al mes. Se debe reconsiderar continuar el tratamiento en pacientes en los que no se observe beneficio terapéutico después de recibir entre 3 y 4 dosis adicionales de 100 mg. Pacientes de edad avanzada ( 65 años). No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. 2

3 Pacientes pediátricos (< 18 años). Golimumab no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre eficacia y seguridad. Insuficiencia renal y hepática. No se ha estudiado golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis. Dosis olvidadas. Si un paciente olvida inyectarse en la fecha programada, se debe inyectar la dosis olvidada en cuanto el paciente se dé cuenta. Se debe avisar a los pacientes que no se inyecten una dosis doble para compensar la dosis olvidada. La siguiente dosis se debe administrar conforme a las siguientes recomendaciones: Si la dosis se ha retrasado menos de 2 semanas, el paciente debe inyectarse la dosis olvidada y mantener su calendario mensual original. Si la dosis se ha retrasado más de 2 semanas, el paciente debe inyectarse la dosis olvidada y se debe establecer un nuevo calendario para administración una vez al mes a partir de la fecha de esta inyección. 4.4 Farmacocinética. La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmáx) tras la administración subcutánea de una dosis única de golimumab a sujetos sanos o pacientes con AR varió entre dos y seis días. En sujetos sanos, una inyección subcutánea de 50 mg de golimumab produjo una concentración sérica máxima (Cmáx) media de 3,1 ± 1,4 g/ml. En los pacientes con AR, la farmacocinética de golimumab tras la administración de una dosis intravenosa única fue casi proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 0,1 a 10 mg/kg. El aclaramiento sistémico de golimumab se calculó en 6,9 ± 2,0 ml/día/kg, y el volumen de distribución medio en 115 ± 19 ml/kg. La vida media de eliminación estimada fue de aproximadamente 12 ± 3 días en los sujetos sanos, y en los pacientes con AR, APs y EA presentó valores parecidos. La absorción de golimumab tras una sola inyección subcutánea de 100 mg fue similar cuando se inyectó en el brazo, el abdomen o el muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del 51%. Cuando se administraron 50 mg de golimumab por vía subcutánea cada cuatro semanas a pacientes con AR, APs o EA, la concentración sérica en el estado estacionario se alcanzó en la semana 12. Con la administración concomitante de MTX, el tratamiento con 50 mg de golimumab por vía subcutánea cada 4 semanas dio lugar a una concentración sérica media (± desviación estándar) en el estado de equilibrio de 0,6 ± 0,4 g/ml en los pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con MTX, de 0,5 ± 0,4 g/ml en los pacientes con APs activa y de 0,8 ± 0,4 g/ml en los pacientes con EA. En los pacientes con AR, APs o EA que no recibieron MTX concomitante, la concentración en el estado estacionario de golimumab fue aproximadamente un 30 % menor que en los que recibieron golimumab más MTX. Además, el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR indicó que el tratamiento concomitante con MTX podría reducir el aclaramiento aparente de golimumab en un 17,1 %. Sin embargo, la administración concomitante de AINEs, corticoesteroides orales o sulfasalazina no pareció afectar al aclaramiento aparente de golimumab. 3

4 4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Infliximab Adalimumab Etanercept Golimumab Anakinra Tocilizumab Rituximab Abatacept Perfusión intravenosa durante un periodo no inferior a 2 horas. Vía subcutánea generalmente en muslo o abdomen. Vía subcutánea generalmente en muslo o abdomen. Vía subcutánea generalmente en muslo o abdomen. Vía subcutánea generalmente en muslo o abdomen. Perfusión intravenosa en 100cc de SF durante un periodo no inferior a 2 horas. 1ª Adm. velocidad inicial 50 mg/h, 30 min. Aumentar 50 mg/h cada 30 minutos, máx 400 mg/h. Siguientes adm. inicial 100 mg/h, 30 min. Aumentar 100 mg/h cada 30 minutos, máx 400 mg/h. Perfusión intravenosa en 100cc de SF durante un periodo no inferior a 30 min. Viales 100mg. Jeringas prec. 40mg. Jeringas prec. 25 y 50mg. Jeringas prec. 50mg. Jeringas prec. 100mg. Viales 80mg. Viales 100mg. Viales 500mg. Viales 250mg. AR (3mg/Kg) IV AP y EA (5mg/ml) IV 2 y 6 sem. y post. a las 8 sem. 40mg/ 14 días. SC 25mg/ 7 días. SC 50mg/ 14 días. SC 50mg / 4 semanas. SC 100mg / dia SC 8mg/Kg cada 4 sem. IV 1er Adm. dos dosis de 1G IV, Segunda Adm a las dos sem. 1G IV. Ciclos cada 6 o 12 meses. Menos de 60 kg - 500mg. IV Entre 60 y 100 Kg - 750mg. IV Mas de 100 Kg mg. IV 2 y 4 sem. Y post. cada 4 sem. Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF Anti-TNF Anakinra neutraliza la actividad biológica de la interleucina- 1α y 1β. Antagonista de receptores de IL-6. Unión específica a antígeno CD20. Modulador selectivo de la señal coestimuladora de Linf. T CD28. Artritis Reumatoide. Artritis Psoriasica. Espondilitis Anquilosante. Colitis Ulcerosa. Enfermedad de Crohn. Psoriasis. Artritis Reumatoide. Artritis Psoriasica. Espondilitis Anquilosante. Enfermedad de Crohn. Psoriasis. Artritis Reumatoide Juvenil. Artritis Reumatoide. Artritis Psoriasica. Espondilitis Anquilosante. Psoriasis. Artritis Reumatoide Juvenil. Artritis Reumatoide. Artritis Psoriasica. Espondilitis Anquilosante. Artritis Reumatoide. Artritis Reumatoide. Artritis Reumatoide. Leucemia Linfoide Crónica. Linfoma no Hodgkin. Artritis Reumatoide. Artritis Reumatoide Juvenil. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA EN ARTRÍTIS REUMATÓIDE. En AR se realizaron tres estudios pivotales fase III, multicéntricos, randomizados, doble ciego, control-placebo. Numero de estudio. Población de Estudio. Diseño del estudio. Objetivo primario. C0524T06 GO-FORWARD Artritis reumatoide activa a pesar de tratamiento previo con MTX. Pbo+MTX: n=120 G 100mg+Pbo: n=120 G 50mg+MTX: n=80 G 100mg+MTX: n= 80 ACR 20 W14 C0524T11 GO-AFTER Artritis reumatoide activa en pacientes con tratamiento previo con anti-tnfα. Pbo: n=140 G 50mg: n=140 G 100mg: n=140 ACR 20 W14 C0524T05 GO-BEFORE Artritis reumatoide activa en pacientes naive a MTX como tratamiento de primera línea. Pbo+MTX: n= 160 G 100mg+Pbo: n= 159 G 50mg+MTX: n= 159 G 100mg+MTX: n= 159 ACR 50 W24 4

5 5.1 Ensayos clínicos pivotales. E. C. Keystone et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009;68: Nº pacientes: 444. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Duración: 52 semanas (los datos corresponden al análisis a las 14/24 semanas). Tratamiento grupo activo: Placebo más metotrexato. Grupo 1, n=133 Golimumab 100 mg más placebo. Grupo 2, n=133 Golimumab 50 mg más metotrexato. Grupo 3, n=89 Golimumab 100 mg más metotrexato. Grupo 4, n=89 En la semana 16, los pacientes de los grupos 1, 2 y 3 que no alcanzaban una mejoría del 20% en articulaciones inflamadas hacían una salida anticipada y se les ajustaba la medicación: Los del grupo 1 iniciaban golimumab 50 mg y continuaban con MTX. Los del grupo 2 iniciaban MTX y continuaban con golimumab 100 mg. Los del grupo 3 aumentaban la dosis de golimumab de 50 a 100 mg. En la semana 24, los pacientes del grupo 1 que no habían realizado la salida anticipada pasaban a recibir golimumab 50 mg y continuaban con metotrexato. Criterios de inclusión: Pacientes 18 años, diagnosticados de AR según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) por lo menos tres meses antes del estudio, tratados previamente con dosis estables de metotrexato entre 15 y 25 mg por semana durante las cuatro semanas anteriores al estudio, y con al menos 3 meses de tolerancia al metotrexato. Todos los pacientes requirieron AR activa, definida ésta como cuatro o más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas; además los pacientes tenían que presentar dos o más de las siguientes condiciones: 1. Proteína C-reactiva (PCR) 1,5mg/dl. 2. Velocidad de sedimentación globular (VSG), por el método Westergren 28 mm/h. 3. Erosión del hueso determinada por rayos X y/o resonancia magnética. 4. Anticuerpos anti-ccp y FR, positivos. Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con hipersensibilidad a inmunoglobulinas humanas u otros componentes del golimumab, uso previo de anti-tnf, rituximab, natalizumab o agentes citotóxicos, además de pacientes tratados previamente con anakinra y otros FAMEs distintos al metotrexato. También fueron excluidos aquellos pacientes en los que se requirieron corticosteroides intravenosos intramusculares o intra-articulares en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis y los que recibieron alefacept o efalizumab tres meses antes del comienzo del estudio. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en los pacientes con artritis reumatoide activa en combinación o no con metotrexato. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR20 en la semana 14 y para evaluar la función física se uso el HAQ-DI en la semana 24. Variables secundarias: en la semana 14 ACR-50, ACR-70, ACR-90, ACR-N, HAQ-DI y DAS28, según criterios EULAR. Y en la semana 24 ACR-20, ACR-50, ACR-70, ACR-90, ACR-N y DAS28, según criterios EULAR. 5

6 Variable principal Placebo + MTX (n=133) GLM 100mg + Placebo (n=133) GLM 50mg + MTX (n=89) GLM 100mg + MTX (n=89) Grupos 3 y 4 Combinados Respuesta ACR20 en la semana (33.1%) 59 (44.4%) p = (55.1%) p = (56.2%) 99 (55.6%) HAQ-DI en la semana 24 (cambio medio) Variables secundarias Respuesta ACR70 en la semana 14. DAS28. Resp. Crit. EULAR, semana 14. HAQ-DI en la semana 14. Variables secundarias Placebo + MTX (n=133) GLM 50mg+ MTX (n=89) (-0.38 a 0.13) (-0.63 a 0.25) p = 0,240 5 (3.8%) 10 (7.5%) p = (44.4%) 79 (59.4%) p = (-0.38 a 0.13) (-0.63 a 0.13) p = 0,097 GLM 100mg+ MTX (n=89) Datos comb. (n=178) GLM 50mg RAR IC 95% (-0.75 a -0.13) 12 (13.5%) p = (70.8%) (-0.75 a -0.13) GLM 50mg NNT IC 95% (-0.75 a -0.13) 8 (9.0%) p = (75.3%) (-0.63 a -0.13) GLM 100mg RAR IC 95% GLM 100mg NNT IC 95% (-0.75 a -0.13) 20 (11.2%) p = (73.0%) (-0.75 a -0.13) GLM comb. RAR IC 95% GLM comb. NNT IC 95% ACR20, en la semana (27,8%) 53 (59.6%) p < (59.6%) P< (59.6%) 31,7% (19 a 44) 4 (3 a 6) 31.7% (19 a 44) 4 (3 a 6) 31,7% (21 a 42) 4 (3 a 5) ACR50, en la semana (13,5%) 33 (37.1%) 29 (32.6%) 62 (34.8%) p < ,5% (12 a 35) 5 (3 a 9) 19,1% (8 a 30) 6 (4 a 13) 21,3% (12 a 30) 5 (4 a 9) ACR70, en la semana 24 7 (5,3%) Variables secundarias 18 (20.2%) 13 (14,6%) p = Placebo + MTX (n=133) 31 15% (17.4%) (6 a 24) GLM 100mg + Placebo (n=133) 7 (5 a 18) GLM 50mg + MTX (n=89) 9,3% (1 a 18) 11 (6 a 91) GLM 100mg + MTX (n=89) 12,2% (5 a 19) 9 (6 a 19) Grupos 3 y 4 Combinados DAS28. Resp. Crit. EULAR, semana (42.1%) 69 (51.9%) p = (71.9%) 68 (76.4%) 132 (74.2%) Valores de p frente al grupo 1 (placebo + MTX). 6

7 En este estudio se demuestra la eficacia de golimumab en AR activa en pacientes tratados previamente con metotrexato. Ambas dosis (50 y 100 mg) son igualmente eficaces, aunque la magnitud es superior cuando se combinan con MTX. E. C. Keystone et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis Jun;69(6): Epub 2010 May 5. (C0524T06) Recientemente se han publicado los resultados a 52 semanas: Hay que recordar que en la semana 16 el 31%, 27% y 17% de los pacientes de los grupos 1, 2 y 3 salieron anticipadamente por no alcanzar una mejoría del 20% en articulaciones inflamadas y en la semana 24 los pacientes del grupo 1 que no habían salido anticipadamente pasaron a recibir golimumab 50 mg + MTX. Los pacientes con salida anticipada a la semana 16 fueron considerados no respondedores a la semana 52. 7

8 J. S. Smolen et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor α inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet Jul 18;374(9685): Epub 2009 Jun 26. (C0524T11) Nº pacientes: 461. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Tratamiento grupo activo: Placebo ± FAME. Grupo 1, n=155 Golimumab 50 mg sc cada 4 semanas ± FAME. Grupo 2, n=153 Golimumab 100 mg sc cada 4 semanas ± FAME. Grupo 3, n=153. En la semana 16, a los pacientes de los grupos 1 y 2 con menos de un 20% de mejoría en articulaciones inflamadas se les administraba terapia de rescate con golimumab 50 o 100 mg respectivamente. Criterios de inclusión: Pacientes 18 años, diagnosticados de AR según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), por lo menos tres meses antes del estudio, tratados previamente con al menos una dosis de un inhibidor de TNFα (etanercept, adalimumab, o infliximab), siendo la ultima dosis administrada por lo menos antes de 8 semanas para el adalimumab y etanercept o 12 semanas para el infliximab. Este tratamiento previo debió haberse suspendido por algún motivo específico, que fue recogido e incluido en el estudio. Todos los pacientes incluidos requirieron AR activa, definida ésta como cuatro o más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas. Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con una reacción adversa seria a algún anti-tnf previo, los que fueron tratados con rituximab o natalizumab, los tratados con anakinra menos de 4 semanas antes o con alefacept o efalizumab menos de tres meses antes de la primera dosis del estudio. Fueron excluidos también los pacientes con tratamientos citotóxicos, historia previa de infecciones latentes o activas, excepto pacientes con tuberculosis latente con tratamiento profiláctico en los últimos tres años. Pacientes vacunados con BCG en los últimos 12 meses, con infección oportunista en las últimas 4 semanas o una infección seria, a juicio del investigador, en los últimos 2 meses antes de la investigación. Se excluyo también pacientes trasplantados o con historia previa de tumor maligno en los últimos 5 años. El uso concomitante de FAMEs fue permitido pero no requerido. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis reumatoide activa que han recibido uno o más inhibidores de TNFα. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR20 en la semana 14. Variables secundarias: Se usaron en las semanas 14 y 24 ACR-20, ACR-50, ACR-70 y DAS28, según criterios EULAR. Variable principal Placebo (n=155) GLM 50mg (n=153) GLM 100mg (n=153) GLM 50mg+100mg (n=306) Respuesta ACR20 en la semana 14. Variables secundarias 28 (18%) 54 (35%) p = (38%) p = (37%) p < Respuesta ACR50 en la semana (6%) 25 (16%) p = (20%) p = (18%) p = Respuesta ACR70 en la semana (2%) 16 (10%) p = (9%) p = (10%) p = DAS28. Remisión (<2,6), semana (1%) 13 (8%) p = (12%) p < (10%) p < DAS28. Resp. moderada Crit. EULAR, semana (27%) 75 (49%) p = (34%) p < (54%) p <

9 Respuesta ACR20 en la semana (17%) 52 (34%) p = (44%) p < (39%) p < Respuesta ACR50 en la semana (5%) 28 (18%) p = (20%) p = (19%) p < Respuesta ACR70 en la semana (3%) 18 (12%) p = (10%) p = (11%) p = DAS28. Remisión (<2,6), semana (3%) 16 (10%) p = (16%) p = (13%) p < DAS28. Resp. moderada Crit. EULAR, semana (25%) 71 (46%) p = (61%) p < (54%) p < *El tratamiento con metotrexato, sulfasalazina, y hidroxicloroquina, solo o en combinación fue permitido pero no requerido. Si analizamos los resultados según los tratamientos previos observamos que los pacientes con tres anti-tnf previos no responden a golimumab. P. Emery et al. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Aug;60(8): (C0524T06) Nº pacientes: 637. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Tratamiento grupo activo: Placebo más metotrexato. Grupo 1, n=160 Golimumab 100 mg más placebo. Grupo 2, n=159 Golimumab 50 mg más metotrexato. Grupo 3, n=159 Golimumab 100 mg más metotrexato. Grupo 4, n=159 Criterios de inclusión: pacientes diagnosticados de AR activa y que en los 3 meses antes de comenzar el estudio no recibieron más de 3 dosis semanales de MTX oral. Debían presentarse cuatro más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas y dos o más de las siguientes condiciones: 1. Proteína C-reactiva (PCR) de 1,5 mg/dl o mayor. 2. Velocidad de sedimentación globular (VSG), por el método Westergren de 28 mm/h o mayor. 3. Un tiempo de rigidez matutina de 30 minutos o mayor. 4. Erosión del hueso determinada por Rayos X y/o resonancia magnética. 5. Anticuerpos anti-ccp y FR, positivos. A los pacientes con tuberculosis latente, se les requirió tratamiento profiláctico. 9

10 Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con uso previo de anti-tnf, rituximab, natalizumab o agentes citotóxicos. También fueron excluidos aquellos pacientes en los que se requirieron corticosteroides intravenosos intramusculares o intra-articulares en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis y los que recibieron alefacept o efalizumab tres meses antes del comienzo del estudio. En el caso de uso de anakinra no bebían haber recibido ninguna dosis en las 4 semanas previas al estudio. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en los pacientes con artritis reumatoide activa en los que no se ha usado el metotrexato. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR50 en la semana 24. Variables secundarias: ACR20, ACR70, ACR90, y DAS28, según criterios EULAR. Variable principal Placebo + MTX (n=160) GLM 100mg + Placebo (n=159) GLM 50mg + MTX (n=159) GLM 100mg + MTX (n=159) Grupos 3 y 4 Combinados - Respuesta ACR50 en la semana 24. Variables secundarias 47 (29,4%) 52 (32.7%) 64 (40,3%) p = (36,5%) p = (38,4%) p = Respuesta ACR50 en la semana 24. Pacientes con PCR<1,5mg/dl basal. - Respuesta ACR50 en la semana 24. Pacientes con PCR 1,5mg/dl basal. 21/83 (25,3%) 30/80 (37.5%) 33/82 (40.2%) 24/82 (29.3%) 57/164 (34.8%) 26/77 (33,8%) 22/79 (27.8%) 31/77 (40.3%) 34/77 (29.3%) 65/154 (42.2%) - Respuesta ACR20 en la semana (49,4%) 82 (51.6%) 98 (61.6%) p = (61.6%) p = (61.6%) p = Respuesta ACR70 en la semana (15.6%) 22 (13.8%) 38 (23.9%) p = (18.2%) p = (21.1%) p = DAS28. Resp. Buena o moderada (VSG), semana (61.3%) 107 (67.3%) 116 (73%) p = (76.7%) p = (74.8%) p = DAS28. Remisión (VSG), semana (11.3%) 25 (15.7%) 40 (25.2%) p = (19.5%) p = (22.3%) p =

11 En este estudio GO-BEFORE el tamaño de muestra pudo haber sido insuficiente para alcanzar un resultado estadísticamente significativo. Obsérvese que el objetivo principal fue la respuesta ACR50 en la semana 24 diferente al usado en el los estudios GO-FORWARD y GO-AFTER, que fue ACR20 en la semana Eficacia comparativa con otras alternativas terapéuticas Comparación indirecta ajustada con otras alternativas terapéuticas: datos propios. Al no existir comparaciones directas entre las distintas terapias biológicas empleadas en el tratamiento de la AR, se realiza comparación indirecta ajustada entre anti-tnf (infliximab, etanercept, adalimumab y golimumab) basándonos únicamente en los EECC pivotales: Ensayos comparados con placebo en AR: Weinblatt et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med Jan 28;340(4): E. C. Keystone et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum May; 50(5): Maini R. et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet Dec 4; 354(9194): E. C. Keystone et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis Jun;69(6): Epub 2010 May 5. ACR20, semana 24 Control Fármaco RAR IC (95%) NNT IC (95%) Etanercept+MTX n=30 8 (27%) n=59 42 (71%) 44,5 % (24,9 a 64,1) 3 (2 a 4) Adalimumab+MTX n= (29,5%) n= (63%) 33,8 % ( 24,7 a 42,9) 3 (2 a 5) Infliximab+MTX n=86 17 (20%) n=88 44 (50%) 29,5 % (16,0 a 43,1) 4 (4 a 7) Golimumab+MTX n= (28%) n=89 53 (60%) 31,7% (19 a 44,5) 4 (3 a 6) Comparación indirecta ajustada. Asumiendo que los estudios se realizan con criterios de inclusión similares: Fármaco evaluado Comparador RAR IC 95% ACR20 ACR50 ACR70 Favorable: RAR IC 95% Favorable: RAR IC 95% Favorable: Etanercept + MTX -12.8% (-36.2 a 10.6) Etanercept. -12% (-30.4 a 6.4) Etanercept. 0% (-13,1 a 13,1) Golimumab. Golimumab+ MTX Adalimumab+MTX -2,1% (-17.8 a 13.6) Adalimumab. -22% (-40.4 a -3.6) Adalimumab. -3% (-14.2 a 8.2) Adalimumab. Infliximab + MTX 2.2% (-16.4 a 20.8) Golimumab. 2%(-13.9 a 17.9) Golimumab. 7% (-4.2 a 18.2) Golimumab. 11

12 Comparación indirecta ajustada con otras alternativas terapéuticas: estudios publicados. Emily Beth Devine et al. Effectiveness of Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis: An Indirect Comparisons Approach. Pharmacotherapy. 2011; (31):1: Se analizaron 23 EECC randomizados, controlados ( pacientes) y se incluyeron en el modelo a 6 meses y 10 EECC (6.051 pacientes) para el modelo a 12 meses. Se seleccionaron únicamente EECC con adultos con AR que nunca hubieran fracasado a una terapia biológica. Se realizó una comparación indirecta ajustada por el método bayesiano. Resultados: - En el modelo a 6 meses, todos los fármacos biológicos y metotrexato fueron significativamente más eficaces que placebo con el siguiente orden: certolizumab (mediana log odds ratio 2.6), tocilizumab (1.7), rituximab (1,6), infliximab (1.6), etanercept (1,4), adalimumab (1.4), golimumab (1.4), abatacept (1.2), anakinra (1,0) y metotrexato (0.8). De las 45 comparaciones, certolizumab fue más eficaz que metotrexato, pero ninguna comparación fue significativa. - En el modelo a 12 meses, el orden fue: certolizumab (2.0), rituximab (2.0), adalimumab (1.49, infliximab (1.4), etanercept (0.9), abatacept (0.6) y metotrexato (0.8). De las 21 comparaciones, ninguna fue significativa. 12

13 Carine Salliot et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011;70: En esta revisión se incluyeron EECC con pacientes con AR que hubieran fracasado a metotrexato o a un anti-tnf. Se realizó la comparación indirecta ajustada tomando los resultados de ACR50 a 6 meses. Se incluyeron 18 ensayos publicados y 1 abstract. En los pacientes con respuesta inadecuada a metotrexo, los anti-tnf tenían la misma eficacia que los biológicos no anti-tnf en conjunto (OR 1.30 (0.91 a 1.86)). Cuando se compararon por separado, los anti-tnf tuvieron mayor eficacia que abatacept (OR 1.52 (1.0 a 2.28) pero no más que rituximab o tocilizumab. En los pacientes con respuesta inadecuada a anti-tnf, no hubo diferencias entre rituximab, tocilizumab, abatacept y golimumab Revisiones sistemáticas. Nam J. L. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis Jun;69(6): Epub 2010 May 6. Se trata de un metanálisis llevado acabo por la European League Against Rheumatism (EULAR). En cuanto al golimumab, se analizan los estudios randomizados, doble ciego y controlados, disponibles. Se llega a las siguientes conclusiones: 13

14 Pacientes naive a MTX: golimumab+mtx muestra superioridad frente a MTX en monoterapia a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.25 (1.04 a 1.49). El resto de fármacos muestra a 12 meses un RR de 1.24 (1.15 a 1.34). Study or Subgroup Adalimumab Bejarano 2008 PROWD Breedveld 2006 PREMIER Treatment Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.77, df = 1 (P = 0.38); I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.13 (P = 0.002) 8.0% 29.9% 37.9% 1.31 [1.02, 1.69] 1.16 [1.03, 1.31] 1.19 [1.07, 1.32] Etanercept Emery 2008 COMET Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 5.25 (P < ) % 33.9% 1.34 [1.20, 1.49] 1.34 [1.20, 1.49] Infliximab St Clair 2004 ASPIRE Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004) % 28.2% 1.20 [1.06, 1.36] 1.20 [1.06, 1.36] Total (95% CI) % Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 3.65, df = 3 (P = 0.30); I² = 18% Test for overall effect: Z = 5.79 (P < ) 1.24 [1.15, 1.34] Favours control Favours treatment Pacientes naive a MTX (en monoterapia): golimumab muestra similar eficacia frente a MTX a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.04 (0.84 a 1.3). El resto de fármacos muestra a 12 meses un RR de 0.98 (0.76 a 1.26). Study or Subgroup Adalimumab Breedveld 2006 PREMIER 148 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 2.10 (P = 0.04) Treatment Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI % 49.2% 0.86 [0.74, 0.99] 0.86 [0.74, 0.99] Etanercept Bathon 2000 ERA Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 1.55 (P = 0.12) % 50.8% 1.11 [0.97, 1.26] 1.11 [0.97, 1.26] Total (95% CI) % Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 6.89, df = 1 (P = 0.009); I² = 85% Test for overall effect: Z = 0.19 (P = 0.85) 0.98 [0.76, 1.26] Favours control Favours treatment Pacientes con inadecuada respuesta a MTX: golimumab+mtx muestra superioridad frente a MTX en monoterapia a 6 meses con un RR para el ACR20 de 2.14 (1.59 a 2.89). El conjunto de fármacos muestra a 6 meses un RR de 2.16 (1.83 a 2.55). 14

15 Study or Subgroup Abatacept Schiff 2008 ATTEST Kremer 2003 Kremer 2006 AIM Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.22, df = 2 (P = 0.90); I² = 0% Test for overall effect: Z = 7.91 (P < ) Treatment Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI % 6.6% 7.6% 21.2% 1.59 [1.25, 2.04] 1.70 [1.28, 2.26] 1.71 [1.43, 2.04] 1.68 [1.47, 1.90] Adalimumab Kim 2007 Keystone 2004 Weinblatt 2003 ARMADA Heterogeneity: Tau² = 0.11; Chi² = 7.89, df = 2 (P = 0.02); I² = 75% Test for overall effect: Z = 3.82 (P = ) Anakinra Cohen 2002 Cohen Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.02, df = 1 (P = 0.90); I² = 0% Test for overall effect: Z = 4.20 (P < ) Certolizumab Keystone 2008 RAPID1 Smolen 2009 RAPID Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 1.46, df = 1 (P = 0.23); I² = 31% Test for overall effect: Z = 8.25 (P < ) 5.8% 7.2% 3.8% 16.7% 4.1% 6.7% 10.8% 6.0% 4.1% 10.1% 1.69 [1.15, 2.46] 2.10 [1.68, 2.64] 4.58 [2.47, 8.47] 2.35 [1.52, 3.65] 1.66 [0.94, 2.95] 1.73 [1.31, 2.30] 1.72 [1.34, 2.22] 4.41 [3.09, 6.28] 6.64 [3.76, 11.74] 5.08 [3.46, 7.48] Etanercept Weinblatt Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.13 (P = 0.002) % 3.8% 2.67 [1.44, 4.94] 2.67 [1.44, 4.94] Golimumab Keystone 2009 GO-FORWARD Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 4.98 (P < ) % 6.5% 2.14 [1.59, 2.89] 2.14 [1.59, 2.89] Infliximab Schiff 2008 ATTEST Maini 1999 ATTRACT Heterogeneity: Tau² = 0.17; Chi² = 6.43, df = 1 (P = 0.01); I² = 84% Test for overall effect: Z = 1.98 (P = 0.05) Rituximab Edwards 2004 Emery ACR 2008 SERENE Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.23, df = 1 (P = 0.64); I² = 0% Test for overall effect: Z = 5.78 (P < ) 6.9% 5.3% 12.3% 5.2% 6.4% 11.6% 1.42 [1.10, 1.83] 2.60 [1.70, 3.98] 1.88 [1.01, 3.51] 1.93 [1.24, 3.01] 2.20 [1.62, 3.00] 2.11 [1.64, 2.72] Tocilizumab Smolen 2008 OPTION Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 5.55 (P < ) % 7.0% 2.01 [1.57, 2.57] 2.01 [1.57, 2.57] Total (95% CI) % Heterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 70.37, df = 16 (P < ); I² = 77% Test for overall effect: Z = 9.21 (P < ) 2.16 [1.83, 2.55] Favours control Favours treatment Pacientes con inadecuada respuesta a MTX (en monoterapia): golimumab muestra similar eficacia frente a MTX a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.27 (0.89 a 1.82). El otro fármaco con estudios en monoterapia en pacientes 15

16 con respuesta inadecuada a MTX (Rituximab) muestra a 6 meses un RR de 1.73 (1.09 a 2.75). Study or Subgroup Events Golimumab Keystone 2009 GO-FORWARD Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 1.31 (P = 0.19) Treatment Control Risk Ratio Risk Ratio Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI % 61.2% 1.27 [0.89, 1.82] 1.27 [0.89, 1.82] Rituximab Edwards Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 2.34 (P = 0.02) % 38.8% 1.73 [1.09, 2.75] 1.73 [1.09, 2.75] Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.11, df = 1 (P = 0.29); I² = 10% Test for overall effect: Z = 2.36 (P = 0.02) 100.0% 1.43 [1.06, 1.93] Favours control Favours treatment Pacientes con inadecuada respuesta a anti-tnf: no hay EC randomizados controlados que estudien el cambio entre infliximab, etanercept y adalimumab. Dos revisiones concluyen que el cambio a un segundo anti-tnf muestra beneficio. Cuatro fármacos (ABT, GLM, RTX y TCZ) han mostrado aumentar la eficacia cuando se asocian a un FAME no biológico, con un RR global para ACR20 a 6 meses de 2.78 (2.28 a 3.38). Los resultado individuales de golimumab+ FAME fueron RR=2.32 (1.59 a 3.38). Study or Subgroup Events Abatacept Genovese 2005 ATTAIN Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 5.03 (P < ) Treatment Control Risk Ratio Risk Ratio Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI % 26.1% 2.56 [1.77, 3.69] 2.56 [1.77, 3.69] Golimumab Smolen EULAR2008 GO-AFTER Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 4.36 (P < ) % 24.6% 2.32 [1.59, 3.38] 2.32 [1.59, 3.38] Rituximab Cohen 2006 REFLEX Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 6.49 (P < ) % 33.7% 2.85 [2.08, 3.91] 2.85 [2.08, 3.91] Tocilizumab Emery 2008 RADIATE Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 5.63 (P < ) % 15.7% 4.00 [2.47, 6.48] 4.00 [2.47, 6.48] Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 3.32, df = 3 (P = 0.34); I² = 10% Test for overall effect: Z = (P < ) 100.0% 2.78 [2.28, 3.38] Favours control Favours treatment 16

17 Josef S Smolen et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.. Ann Rheum Dis 2010;69: Además de proponer un algoritmo de manejo de la AR, enumera una serie de recomendaciones. Una de ellas se refiere al cambio de terapia cuando ha fracasado un anti-tnf. En ella indica que en caso debe cambiarse a otro anti-tnf, abatacept, rituximab o tocilizumab. 17

18 J. Tornero et al. Actualización del documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin.2010;6(1):23 36 Se trata de un documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la AR. En él se indica que golimumab ha demostrado una eficacia similar a la de otros agentes anti-tnf en el tratamiento de la AR, y en esta guía se encuadra como una alternativa equivalente a cualquier otro agente biológico. En el caso respuesta inadecuada a un primer anti-tnf su postura es la siguiente: Solo tres agentes biológicos de los ya disponibles en el mercado han demostrado en estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego su eficacia tras fracaso de los anti- TNF: ABA, RTX y TCZ. Recientemente, se han publicado los datos con otro anti-tnf (golimumab), aún no comercializado, que también ha mostrado una eficacia similar a la de los agentes mencionados. No obstante, la experiencia global que se está adquiriendo con los agentes biológicos y el resultado de otros estudios confirman que cualquier alternativa terapéutica que se tome en pacientes con fracaso previo de un biológico puede resultar eficaz. Entre las alternativas que atañen a biológicos, tenemos: 1. Si el anti-tnf está siendo utilizado en monoterapia, antes de cambiar a otro agente biológico se debe considerar la posibilidad de añadir al tratamiento MTX con escalada rápida de dosis. 2. Si el anti-tnf está siendo utilizado en combinación con MTX y no se consigue respuesta terapéutica, se pueden considerar las siguientes opciones, sin que el orden expuesto suponga un rango jerárquico de preferencias: _ Si está en tratamiento con IFX, se puede aumentar la dosis o acortar el intervalo de administración. Con posterioridad a la edición de este documento, se ha publicado un ensayo clínico que no respalda el aumento de dosis dei IFX de 3 a 5mg/kg en pacientes que no han respondido a dosis habituales. Se trata de un solo estudio de buena calidad a dosis máximas por debajo de las aprobadas. No ha aparecido evidencia en contra de acortar el intervalo entre dosis. _ Cambiar a otro anti-tnf, independientemente de que se trate de anticuerpo monoclonal o receptor soluble. Numerosos estudios observacionales han mostrado repetidamente que conseguir una respuesta clínica significativa con un tercer anti-tnf es muy improbable. _ Cambiar de diana terapéutica (RTX,ABA,TCZ). _ Si el paciente estaba en tratamiento con TCZ en primera línea, no hay información disponible para una recomendación específica, aunque la experiencia acumulada en estos últimos años con los agentes biológicos no hace suponer que vaya a haber un patrón de comportamiento diferente de lo que ha ocurrido con los otros anti-tnf. Está contraindicada la utilización simultánea de los medicamentos biológicos que se describen en este documento. La combinación de agentes biológicos en la AR ha mostrado un aumento del riesgo de infecciones, sin una clara ventaja clínica, por lo que en la actualidad está contraindicada la combinación de estos fármacos. Singh J A et al. Golimumab for rheumatoid arthritis (Review) J Rheumatol Jun;37(6): Epub 2010 May 1. Revisión Cochrane en la que se analizaron cuatro ensayos controlados aleatorizados con un total de pacientes tratados con golimumab y 483 pacientes tratados con placebo. De los pacientes tratados con golimumab, en 436 casos se usaron dosis de 50 mg cada 4 semanas. En un promedio de 4.6 meses, los pacientes tratados con la dosis aprobada por la FDA de golimumab y MTX tuvieron 2,6 veces más probabilidades de llegar a ACR50 (p=0,005, IC 95%: 1.3 a 4.9). 18

19 También se observo que los pacientes tratados con golimumab fueron más propensos a la remisión de la enfermedad que los que tomaban placebo (22 % frente al 4%, p<0,00001), y se vio una mejora de la capacidad funcional evaluada con el cuestionario HAQ-DI [0,2 puntos más baja (p<0,00001, IC95%: 0,25 a 0,15), diferencia de riesgo absoluto, -20% (IC95% -25% a -15% ), diferencia porcentual relativa, -11% (IC 95% -14% a -8,3% ). Los autores señalan que los estudios fueron demasiado pequeños y cortos para evaluar los resultados de seguridad, y no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre golimumab y el placebo con respecto a eventos adversos, infecciones, cáncer y retirada debida a los eventos adversos, por ineficacia o muerte. 19

20 Suzanne Lloyd et al. The effectiveness of anti-tnf-a therapies when used sequentially in rheumatoid arthritis patients: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology 2010;49: Revisión sistemática de 20 estudios con 2705 pacientes en los que se utilizaba un anti-tnf cuando ya se había utilizado previamente otro (etanercept, infliximab o adalimumab). Estudios incluidos: Resultados: 20

21 Las respuesta fueron en general más bajas que cuando se administra por primera vez el anti-tnf. Cuatro estudios (18, 20, 34, 37) comparaban los resultados de pacientes que recibían un segundo anti-tnf con los que recibían el tratamiento por primera vez. Los resultados de la comparación fueron, un OR=0.65 (0.56 a 0.76) para el ACR20, un OR=0.60 (0.50 a 0.71) para respuesta EULAR y una diferencia de medias de ( a -0.17) para el DAS-28. Estos estudios muestran mayor eficacia en pacientes que reciben el tratamiento por primera vez que los que lo reciben secuencialmente. Otro estudio comparaba el cambio a un segundo o tercer anti-tnf con el cambio a Rituximab mostrando mayor eficacia el cambio a rituximab: diferencia de medias: (-1.14 a -0.12) Opiniones de fuentes independientes. Golimumab, inflammatory rheumatism: just another TNF alpha antagonist, no advantage. Prescrire Int. March 2010;30(317):173. En esta comparación nos remarcan que no hay evidencias que sugieran que el golimumab sea mejor tolerado o más efectivo que otros anti-tnfα, en ausencia de estudios que los comparen directamente. Se sugiere que, en la medida de lo posible, se debe seleccionar un fármaco con más experiencia de uso. NICE. Rheumatoid arthritis-drugs for treatment after failure of a TNF inhibitor: final appraisal determination. August Revisión de la guía NICE sobre el tratamiento de la artritis reumatoide cuando ha fallado un primer anti-tnfα. Los autores recomiendan el uso de rituximab junto a MTX, al ser la opción más coste-efectiva. El uso de un segundo anti-tnfα o de abatacept se reserva solo a pacientes con artritis reumatoide severa, cuando este contraindicado el uso de rituximab. También se remarca la falta de evidencia en ensayos clínicos randomizados y controlados que avalen el uso de un segundo anti-tnfα cuando ha fallado un primero, así esta evidencia se sustenta en estudios observacionales no controlados con un numero limitado de pacientes. En el estudio GO-AFTER, se trata de dilucidar la evidencia de este cambio, pero la comparación se hizo frente a MTX, y no frente a una terapia biológica de segunda línea. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC. Los datos de seguridad se basan en los ensayos clínicos disponibles para las tres indicaciones AR, APs y EA. Los cinco ensayos pivotales muestran datos de seguridad que van desde las 24 a las 52 semanas de tratamiento. Es necesario mencionar que la semana 16 fue el objetivo primario para la comparación de seguridad porque este momento permitía la comparación entre los grupos de tratamiento que no están sesgados por la extensión del seguimiento y exposición. Datos más allá de la semana 16 suponen un seguimiento más corto para el grupo de placebo comparado con los grupos tratados con golimumab. Se dispone de datos de seguridad de ensayos clínicos de fase IIb y III de pacientes tratados con golimumab incluyendo con AR, 394 con APs, 353 con 21

22 EA, 231 con asma grave persistente y 751 pacientes tratados con placebo o con comparador activo. Las reacciones adversas muy frecuentes ( 1/10) fueron las relacionadas con procesos infecciosos del tracto respiratorio superior como Nasofaringitis, Faringitis, Laringitis y Rinitis. Las reacciones adversas frecuentes ( 1/100 a < 1/10), se muestran a continuación. Clasificación Infecciones. Trastornos del sistema inmunológico Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Frecuentes - Infecciones bacterianas - Infecciones víricas. - Bronquitis. - Sinusitis. - Infecciones fúngicas superficiales. - Reacciones alérgicas: Broncoespamos. Hipersensibilidad. Urticaria. - Autoanticuerpos positivos. - Depresión. - Insomnio - Mareo. - Parestesias. - Cefalea - Hipertensión. - Estreñimiento. - Dispepsia. - Dolor abdominal y gastrointestinal. - Alanina aminotransferasa elevada. - Aspartato aminotransferasa elevada. - Alopecia. - Dermatitis. - Prurito. - Rash. - Trastorno vesical - Pirexia. - Astenia. - Reacción en la zona de inyección. - Alteración de la cicatrización. - Malestar torácico. Durante los estudios se produjeron 13 muertes, 12 de ellas con Golimumab. Entre estas muertes hubo casos de infecciones, neoplasias, eventos cardiacos y hepáticos posiblemente relacionados con el tratamiento con Golimumab y 3 accidentes/suicidios no relacionados con el fármaco. El perfil de Eventos Adversos Graves fue similar en la semana 16 y en la 24, aunque algunos procesos infecciosos como Tuberculosis o Neoplasias sólo se observaron después de la semana 16. Infecciones. Las infecciones e infestaciones, incluyendo casos graves, fueron el evento adverso y evento adverso grave documentado más frecuente en todas las indicaciones. Tabla: Frecuencia de Infecciones por 100 sujetos-años de seguimiento en los estudios Fase IIb y III para los tres tipos de infección grave más común: Sepsis, neumonía y Celulitis: Evento Todas las indicaciones (Estudios Fase 2b, 3) Tasa de Evento (IC) Placebo Golimumab 50 mg Golimumab 100 mg Sepsis* 0.32 ( 0.01, 1.77) 0.36 (0.07, 1.05) 0.99 (0.47, 1.82) Neumonía* 2.86 (1.31, 5.43) 2.16 (1.28, 3.41) 1.48 (0.83, 2.45) Celulitis* 1.59 (0.52, 3.71) 2.16 (1.28, 3.41) 1.98 (1.21, 3.05) *Incluyen: Sepsis (Sepsis, Urosepsis y shock séptico); Neumonía (Neumonía, bronconeumonía, Neumonía por Legionella, Neumonía por Estreptococo, neumonitis bacteriana y neumonía viral). 22

23 Neoplasias y Enfermedades Malignas. La incertidumbre sobre el uso a largo plazo de los anti-tnfα y el riesgo potencial de desarrollo de neoplasias es una preocupación asociada al uso de estos fármacos. En los ensayos clínicos pivotales de Golimumab se ha observado un aumento en la incidencia de linfomas en los pacientes tratados con Golimumab, mientras que la incidencia de cáncer de piel no-melanoma y otras enfermedades malignas fue mayor en el grupo de placebo. Sin embargo, el corto período de seguimiento (24-52 semanas) es demasiado corto para obtener conclusiones al respecto. Tabla: Frecuencia de enfermedades malignas por 100 sujetos-años durante la fase controlada con placebo en los Estudios Fase IIb y III Todas las indicaciones (Estudios Fase 2b, 3) Tasa de evento (IC) Placebo Golimumab Linfoma 0.0 (0.0, 0.96) 0.21 (0.03, 0.77) Cáncer de piel no melanoma 1.29 (0.35, 3.30) 0.75 (0.30, 1.54) Otras enfermedades malignas 0.64 (0.08, 2.32) 0.43 (0.12, 1.09) Todas enfermedades malignas 1.93 (0.71, 4.21) 1.39 (0.74, 2.37) Evaluación de la Seguridad: Informe EPAR EMEA Pacientes con cualquier Evento Adverso (frecuencia >5%) en la Semana 16 en los Estudios Fase III con AR Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio -Cualquier evento adverso -Infecciones -Alteraciones Gastrointestinales -Nauseas -Reacción en el lugar de administración Placebo 449 (Nº pac) % 290 (64.6%) 107 (23.8%) 79 (17.6%) 19 (4.2%) 52 (11.6%) Golimumab 50 mg 399 (Nº pac) % 270 (67.7%) 108 (27,1%) 80 (20.1%) 24 (6%) 44 (11%) RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * 3.1% (-3.3 a 9.5) 3.2% (-2.6 a 2.1) 2.5% (-2.8 a 7.7) 1.8% (-1.2 a 4.8%) -0.6% (-4.8 a3.7) P NNH o NND (IC 95%)* (11 a -31) 31 (11 a -39) 41 (13 a -36) 57 (21 a -84) -181 (28 a -21) -Alteraciones musculoesqueléticas y tejido conectivo 68 (15.1%) 54 (13.5%) -1.6% (-6.3 a 3.1%) (33 a -16) - Alteraciones Sistema Nervioso - Alteraciones Vasculares 36 (8%) 6 (1.3%) 39 (9.8%) 15 (3.8%) 1.8% (-2.1a 5.6) 2.4% (0.3 a 4.6) (18 a -48) 42 (22 a 334) Sobredosis Se han administrado dosis únicas de hasta 10 mg/kg por vía intravenosa en un ensayo clínico sin que se haya establecido toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización del paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y se instaurará inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado. 6.2 Comparación indirecta de efectos adversos. Singh JA, Wells GA, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview (Review). The Cochrane Library 2011, Issue 2. En esta reciente revisión se incluyen 163 ensayos clínicos randomizados y controlados que incluyeron pacientes y 46 extensiones de estudios con pacientes. La duración mediana de los estudios fue de 6 meses y la de las extensiones no ciegas de 13 meses. 23