Terapias Biológicas en Enfermedades Inmunomediadas

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María Luz Montero
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1 Terapias Biológicas en Enfermedades Inmunomediadas Dr. Joaquín Borrás Blasco. Servicio de Farmacia. Hospital de Sagunto. Valencia Viernes 20 de Octubre

4 Inhibidores JAK SARILUMAB TOFACITINIB BARICITINIB 2 SEMESTRE SEMESTRE SEMESTRE 2018 Abatacept Biosimilar Adalimumab Biosimilar

Inhibidores de Jak nuevo abordaje terapeútico en Artritis Reumatoide I Función Celular II

LEF, MTX) Biológicos Anti-TNF Anti-CD20,28 IL-6, Small Molecules Cytokines ORAL Cytokines

other antibodies Macrophage Nucleus Gene transcription Figura adaptada de Smolen & Stainer.

5 Inhibidores de Jak nuevo abordaje terapeútico en Artritis Reumatoide I Función Celular II Citoquinas individuales Señales Extracelulares III Vías de Señalización Intracelular FAMEs (SSF, LEF, MTX) Biológicos Anti-TNF Anti-CD20,28 IL-6, Small Molecules Cytokines ORAL Cytokines IL-1,IL-6 TNF B cell Co-stimulation Dendritic cell T cell Kinases Cytoplasm Rheumatoid factor and other antibodies Macrophage Nucleus Gene transcription Figura adaptada de Smolen & Stainer. Nat Rev Drug Discov. 2003;2: ; Costanbader et al. JFP. 2007;56:S1-S7; Shuai et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:

6 TOFACITINIB Mecanismo de Acción STAT STAT La unión de la citoquina a su receptor celular de superficie y activa las JAKs 1 Tofacitinib actua a nivel intracelular inhibiendo la fosforilación y activación de las JAKs 2-4. JAK inhibitors JAK JAK Cytoplasm Se reduce la producción de citoquinas pro-inflamatorias que modulan la respuesta inmune Nucleus 6

7 Tofacitinib desarrollo clínico 2012 MTX naive MTX IR DMARDs FAME IR IR ORAL Solo 1045 (tofacitinib monotherapy) ORAL Start 1069 (tofacitinib monotherapy; estructure) ORAL Sync 1046 (tofacitinib+dmards) N=958 ORAL Scan 1044 (tofacitinib +MTX; estructure) N=797 N=610 N=792 2 years 2 years 6 month 1 year MTX IR ORAL Standard 1064 (tofacitinib+mtx; control activo adalimumab) N=717 1 year TNFi IR ORAL Step 1032 (tofacitinib+mtx) N=399 6 months ORAL Sequel & 1041 (open-label extension studies)

8 PROGRAMA ORAL Tofacitinib Eficacia clínica en distintos tipos de pacientes (Naïve, MTX-RI, AntiTNF-RI) En combinación MTX, monoterapia ACR20, 50 y 70, DAS28 DETIENE LA PROGRESIÓN DEL DAÑO ESTRUCTURAL EFICACIA SOBRE LA CALIDAD DE VIDA Y PRO

9 Tofacitinib 5mg BID + MTX no fue inferior a Adalimumab 40 mg/2sem + MTX al evaluar la respuesta del ACR50 a los 12 meses Fleischmann R et L. Published online June 16, 2017

10 La tasa de eventos de seguridad de tofacitinib está dentro del rango de las terapias biológicas (excepto Herpes Zoster)

11 Tofacitinib y Herpes Zoster No severos Europeos (IR=2,4) vs Asiáticos (IR=8,0) 5 mg vs 10 mg Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol 2017

12 2012 Datos de más de pacientes/año de exposición al medicamento, pacientes en seguimiento de ocho años en uno de los estudios de larga duración.

13 BARICITINIB 1. O Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66: Norman P. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:

Baricitinib desarrollo clínico http://clinicaltrials.

14 Baricitinib desarrollo clínico (NCT , NCT , NCT , NCT , NCT )

1. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017; 69(3):506-517. 2. Taylor PC et al. N Engl J Med.

15 1. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017; 69(3): Taylor PC et al. N Engl J Med. 2017; 376(7): Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): Genovese MC et al. N Engl J Med. 2016; 374:

16 Eficacia ACR20, ACR50, S0 Aleatorización (4:3:4) MTX QW (N=210) Bari 4 mg QD (N=159) Bari 4 mg QD+MTX QW (N=215) ACR70 DAS28, mtss y S24 Criterio de valoración principal (ACR20) PROs S52 S56 Periodo de seguimiento

17 Estudio de comparación directa (Head to Head) Semana 12 N Engl J Med 2017; 376(7):

18 RI a MTX Taylor PC et al. N Engl J Med 2017; 376(7):

Baricitinib perfil seguridad a 52 semanas 1. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017; 69(3):506-517. 2. Taylor PC et al.

19 Baricitinib perfil seguridad a 52 semanas 1. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017; 69(3): Taylor PC et al. N Engl J Med. 2017; 376(7): Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): Genovese MC et al. N Engl J Med. 2016; 374:

20 Baricitinib y Herpes Zoster Leves o moderados Europeos (IR=2,1) vs Asiáticos (IR=5,6) Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).

21 Baricitinib Posología Una dosis diaria vía oral Sin interacciones con alimentos ni otros medicamentos* La dosis recomendada es 4 mg una vez al día La dosis de 2 mg está indicada en condiciones especiales: Pacientes mayores de 75 años Pacientes con infecciones crónicas recurrentes Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min Pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean aptos para una disminución progresiva de la dosis Ficha Técnica de Olumiant.

23 SUBCUTÁNEA

25 SARILUMAB resultados clínicos

26 SARILUMAB detiene la progresión del daño estructural

27 SARILUMAB perfil de seguridad

28 SARILUMAB perfil de seguridad 52 semanas

30 SARILUMAB

31 ENFERMEDAD CROHN COLITIS ULCEROSA USTEKINUMAB TOFACITINIB 2 SEMESTRE SEMESTRE SEMESTRE 2018 Adalimumab Biosimilar

32 USTEKINUMAB Gran afinidad y especificidad a la subunidad p40 de la IL-12 y la IL-23 Enfermedad de Crohn Ausencia señalización celular de linfocitos natural killer Th1 y Th17. Gut. 2009;58(8):

33 Estudio de inducción de 8 semanas 18 N Eng J Med. 2016;375(20):

34 La inducción IV ofrece una respuesta en naive y en pretratados con 1 anti-tnfα N Eng J Med. 2016;375(20):

35 Estudio de mantenimiento USTEKINUMAB SC 44 semanas N Eng J Med. 2016;375(20):

36 Remisión clínica en pacientes naive y IM-UNITI pretratados con 1 anti-tnfα N Eng J Med. 2016;375(20):

37 Buen perfil de seguridad contrastada en todas las indicaciones

38 USTEKINUMAB Posología

41 STAT STAT TOFACITINIB Colitis Ulcerosa La unión de la citoquina a su receptor celular de superficie y activa las JAKs 1 Tofacitinib actua a nivel intracelular inhibiendo la fosforilación y activación de las JAKs 2-4 JAK inhibitors JAK JAK Cytoplasm Se reduce la producción de citoquinas pro-inflamatorias que modulan la respuesta inmune Nucleus 41

42 Randomizatio n Assessment Enrollment Assessment Enrollment Assessment Randomizatio n Assessment Desarrollo Clínico de Tofacitinib en Colitis Ulcerosa 1094 Induction 1 10 mg BID Nonresponders Placebo 8 weeks* Responders 1096 Maintenance OLE 2 N=598 (4:1) 1095 Induction 2 10 mg BID 5 mg BID Placebo Completers & Treatment Failures 5 mg BID 10 mg BID 10 mg BID Responders 52 weeks* N=593 (1:1:1) Up to 1st MA Estimated N~900 Placebo 8 weeks* Nonresponders N=541 (4:1) 42

43 Variable Principal: Remisión 8 Semanas Patients With Remission (%) Placebo Tofacitinib 10 mg BID OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 8,2 Δ=10.3 * Δ= ,5 16,6 3,6 ** *P 0.05 **P n N

44 Patients With Mucosal Healing (%) Variable Secundaria Cicatrización Mucosa Semana 8 Placebo Tofacitinib 10 mg BID OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 Δ=15.7 Δ= ,3 ** 28,4 **P n N

45 Variable principal:remision Semana 52 Patients With Remission (%) Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID Δ=29.5 Δ=23.2 *** 34,3 *** 40,6 ***P< ,1 0 n N

46 Patients With Mucosal Healing (%) Variable Secundaria: Curación Mucosa Semana 52 Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID 80 Δ=32.6 ***P< Δ=24.2 *** 37,4 *** 45, ,1 0 n N

48 Inhibidores JAK TOFACITINIB BARICITINIB SARILUMAB 2 SEMESTRE SEMESTRE SEMESTRE 2018 ENFERMEDAD CROHN USTEKINUMAB COLITIS ULCEROSA TOFACITINIB

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