NUEVOS ENFOQUES TERAPÉUTICOS EN DIABETES Y DISMINUCIÓN DE RIESGO CARDIOVASCULAR

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1 NUEVOS ENFOQUES TERAPÉUTICOS EN DIABETES Y DISMINUCIÓN DE RIESGO CARDIOVASCULAR Manuel Alberto Pérez Mazorra MD Especialista en Medicina Interna y Endocrinología Miembro de Número Asociación Colombina de Endocrinología Armenia Quindío

2 Enfermedad coronaria Glicemia basal y Riesgo CV Diabetes, glicemia en ayunas y riesgo de Enfermedad Vascular: Meta Análisis aprox participantes sin ECV previa HR ajustado por edad, tabaquismo, IMC, PAS La concentración de glicemia en ayunas se relaciona de forma no lineal con el riesgo vascular. La asociación es no significativa entre 3.9 mmol/l (79 mg/dl) y 5.59 mmol/l (100 mg/dl) The Emerging Risk Factors Collaboration The Lancet Volume 375, Issue 9733, Pages (June 2010) DOI: /S (10)

3 Predictores de Riesgo Cardiovascular Sea cual sea el estatus de la diabetes, cada aumento de 18 mg/dl (1 mmol/l) de GA predice un de 23% de enfermedad isquémica coronaria, 21% riesgo de ACV, 19% riesgo de muerte CV Gerstein et al. Am. Heart J 2008

4 Asociación de DM tipo 2 con 6 eventos CV comunes

5 Mecanismos implicados en la relación de glicemia y riesgo CV Exceso de glucosa puede directamente dañar el endotelio vascular y otros tejidos Resistencia a la insulina de los tejidos movilización de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo: Reduce las HDL; aumenta las LDL, la grasa intracelular y la resistencia a la insulina en músculo e hígado Provoca la aparición de arritmias en respuesta a la isquemia Activa procesos de inflamación a nivel celular Niveles elevados de AGL son un factor de riesgo independiente de muerte CV Ambos, disglicemia y enfermedad cardiovascular (ECV) pueden se secundarios a un factor de riesgo común previo Gerstein et al. Am. Heart J 2008

6 Diabetes Tipo 2 75%-80% pacientes con DM 2 mueren por causas cardiovasculares KGMM A, et al. Diabetic Medicine 2007;24:

7 Diabetes Tipo 2 Los pacientes con DM 2 con IM previo, tienen una incidencia muy elevada de eventos cardiovasculares mayores y mortalidad por esta causa Haffner S, et al. N Engl J Med 1998;339:

8 Diabetes Tipo 2 recién Dx Incidencia de IM vs complicaciones microvasculares en rango de A1c 6.0% a 9.0% (UKPDS 35) 2-3 veces mayor UKPDS 35. BMJ 2000;321;

9 El tratamiento de la hiperglucemia mejora el riesgo CV 1er escalón

10 Cualquier desenlace relacionado con DM overweight patients Proportion of patients with events Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p= M v I p= Years from randomisation ukpds

11 El tratamiento de la hiperglicemia mejora el riesgo CV 1er escalón 2º escalón

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13 Segundo escalón: Qué queremos? Control adecuado de la glicemia (HbA1c) Fármacos seguros No hipoglicemia No interacciones Sin contraindicaciones

14 Hipoglicemia

15 ACCORD: Mayor mortalidad en los pacientes que presentaron hipoglicemias severas nejm 364;9 march 3, 2011

16 Hipoglicemia con sulfonilureas versus insulina (UKPDS) any episode major episodes Proportion of patients (%) Years from randomisation

17 Tiazolidinedionas

18 Año 2008 FDA Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular: Diseño de ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos con una duración suficiente (un mínimo de 2 años) Incluir pacientes con alto riesgo para presentar eventos CV Se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1.8 para estudios de pre-aprobación y a 1.3 en estudios pos-comercialización

19 Ensayos clínicos fármacos antidiabéticos Class Trial Drug n GLP-1 RA T-emerge Taspoglutide 2118 SGLT2 INH REWIND Dulaglutide 9622 AWARD 1,3,5 Dulaglutide (No datos CV) +/ LEADER Liraglutide 9340 ELIXA Lixisenatide 6000 EXSCEL Exenatide LAR 9500 DECLARE Dapagliflozina CANVAS Canagliflozina 4330 EMPA-REG Empagliflozina 7000 Class Trial Drug n DPP4 INH SAVOR Timi Saxagliptina Dual PPAr inh TECOS Sitagliptina EXAMINE Alogliptina 5400 CAROLINA Linagliptina 6000 CARMELINA Linagliptina 8300 AleCardio Aleglitazar 7244 AlePrevent Aleglitazar 1915

20 Ensayos clínicos fármacos antidiabéticos Class Trial Drug n GLP-1 RA T-emerge Taspoglutide 2118 SGLT2 INH REWIND Dulaglutide 9622 AWARD 1,3,5 Dulaglutide (No datos CV) +/ LEADER Liraglutide 9340 ELIXA Lixisenatide 6000 EXSCEL Exenatide LAR 9500 DECLARE Dapagliflozina CANVAS Canagliflozina 4330 EMPA-REG Empagliflozina 7000 Class Trial Drug n DPP4 INH SAVOR Timi Saxagliptina Dual PPAr inh TECOS Sitagliptina EXAMINE Alogliptina 5400 CAROLINA Linagliptina 6000 CARMELINA Linagliptina 8300 AleCardio Aleglitazar 7244 AlePrevent Aleglitazar 1915

21 Ensayos de seguridad con idpp4

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23 16492 DM tipo 2, alto riesgo o enf cardiovascular Saxagliptina (5 / 2.5 mg según FGE) Placebo Edad media 65 años 33% mujeres IMC 31 HbA1c 8.1% Duración diabetes 10 años 79% enf aterosclerótica Insuficiencia cardíaca 13% Desenlace primario: Muerte por causa CV, IAM no fatal, ACV isquémico no fatal Desenlace secundario: Desenlace primario + hospitalización por falla cardíaca revascularización miocárdica o angina inestable Seguimiento 2.1 años

24 HbA1c (%) TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Índices Glicémicos Media HbA1c (%) HbA1c <7.0% Saxagliptin Placebo 8,0 * * * 7,9 7,8 7,9 8,0 7,6 7,7 7,5 *p< Saxagliptin Placebo * 38,4 40,0 36,2 30,0 25,9 27,5 27,9 25,0 * * 6 Rand 1 year 2 year EoT 0 Rand 1 year 2 year EoT Estos cambios fueron en el contexto de: 23% en la intensificación de medicamentos anti-hiperglicemiamtes con saxagliptina comparados con control (p<0.001), y 30% en la iniciación de terapia insulínica por mas de 3 meses con saxagliptina comparado con control (p<0.001).

25 CV Death, MI or Ischemic CVA (%) Desenlace primario TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG 14 Desenlace primario Muerte CV IAM ACV isquémico HR % CI p<0.001 (non-inferiority) p=0.99 (superiority) 2y KM Saxagliptin 7.3% Placebo 7.2% 4 2 Placebo Months Saxagliptin Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

26 CV Death, MI. Ischemic CVA Hosp for UA, CHF or Revasc (%) Desenlace Secundario TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Desenlace secundario Muerte CV IAM ACV isquémico Hosp IC Angina In RVM HR % CI p<0.001 (non-inferiority) p=0.66 (superiority) 2y KM Saxagliptin 12.8% Placebo 12.4% Placebo Months Saxagliptin Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

27 Desenlaces Individuales TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG ITT Population 2-year KM rate (%) Placebo (N=8,212) Saxagliptin a (N=8,280) HR p value for superiority Muerte CV ( ) 0.72 IAM ( ) 0.52 ACV Isquémico ( ) 0.38 Hosp para RVM ( ) 0.18 Hosp por AI ( ) 0.24 Hosp por ICC ( ) Mortalidad por cualquier causa ( ) 0.15 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

28 Hosp. for Heart Failure (%) TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG N=12,397 patients, 387 HF events Niveles basales de NT-pro BNP y Hospitalización por Falla Cardíaca Saxagliptin Placebo p=0.024 for Q4 10.9% 10% 8,9% 8% 6% HR % CI ( ) p=0.02 (overall HR for Saxagliptin versus Placebo in those with baseline NT-proBNP data) 4% 2% 0% 2.2% 2,0% 1.1% 0.3% 0,1% 0,1% Q1 Q2 Q3 Q4 (5-64) (65-140) ( ) (333-46,627) Quartiles of NT-proBNP (pg/ml) Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

29 5380 DM tipo 2, post SCA Alogliptina (25/12.5/6.25 mg según FGE) Placebo Edad media 61 años 32% mujeres IMC 28.7 HbA1c 8.0% Duración diabetes 7.2 años Post SCA 46 días Insuficiencia cardíaca 28% Desenlace primario: Muerte por causa CV, IAM no fatal, ACV isquémico no fatal Desenlace secundario: Tiempo hasta el desenlace primario + revascularización miocárdica por angina inestable Seguimiento 18 meses

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32 El estudio se cerró en marzo de 2015 después de obtener el mínimo requerido de 1300 eventos del objetivo primario compuesto: Muerte CV, IAM no fatal, ACV isquémico no fatal u hospitalización por angina inestable

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40 Seguridad Cardiovascular de idpp4 Molécula Estudio Objetivo primario Hospitalizaicón IC Sitagliptina TECOS No inferioridad MACE + hospitalización por angina inestable No inferioridad Vildagliptina No realizado No realizado No realizado Saxagliptina SAVOR TIMI 53 No inferioridad MACE Linagliptina CARMELINA Albuminuria (micro macro) y enfermedad macrovascular previa y/o insuficiencia renal 27% Pendiente de resultados 1. Green JB, et al. N Engl J Med 2015: 373: Scirica BM, et al. N Engl J Med Marx N, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015:12:

41 Perfil de seguridad CV y riesgo de insuficiencia cardíaca con vildagliptina: metaanálisis de pacientes Vildagliptina Comparadores Insuficiencia cardíaca (%) Insuficiencia cardíaca de nuevo inicio (%) 0,1 0.1 Hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca Incidencia de casos de insuficiencia cardíaca RR de M-H 1.08; IC 95% Diabetes, Obesity and Metabolism 2015; 17(11):

42 Estudios de seguridad con GLP-1

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47 LEADER: Seguridad de Liraglutida vs Placebo en Pacientes de Alto Riesgo Incidencia de efectos adversos similar para liraglutida y placebo Pancreatitis aguda significativamente baja con liraglutida Pocos pacientes asignados a liraglutide experimentaron hipoglicemia confirmada Mayores tasas de neoplasias malignas y benignas con liraglutida diferencia no significativa EAs gastrointestinales causa más común que llevó a la descontinuación de liraglutide.

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51 Estudios clínicos con Inhibidores de SGLT2

52 EMPA-REG OUTCOME Randomizado, doble ciego, Estudio de desenlace CV controlado con placebo Objetivo Examinar los efectos a largo plazo de empagliflozina versus placebo, en adición al cuidado estándar, sobre morbilidad y mortalidad CV en pacientes con DM tipo 2 y alto riesgo de eventos cardiovasculares

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54 EMPA-REG OUTCOME Criterios de inclusión Adultos con DM tipo 2 IMC <45 kg/m 2 HbA1c 7-10% Enfermedad cardiovascular establecida Criterios de exclusión TFG < 30 ml/min/1.73m 2 (MDRD)

55 ECV establecida Historia confirmada de IAM Evidencia de enfermedad arterial coronaria multivaso, independiente del status de revascularización Evidencia de enfermedad arterial coronaria de un vaso con prueba evocadora de isquemia positica o angina inestable Historia de ACV isquémico o hemorrágico Presencia de enfermedad arterial periférica documentada (sintomática o no)

56 EMPA-REG OUTCOME Desenlace primario 3-point MACE: tiempo hasta la ocurrencia de muerte cardiovascular, IAM no fatal o ACV no fatal Desenlaces adicionales pre especificados Hospitalización por falla cardíaca Mortalidad por todas las causas

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60 Posible efecto de clase Otros ejemplos con antidiabéticos nos obligan a ser prudentes Selectividad diferente Ejemplos previos de diferencias en eventos con moléculas de la misma familia (Glitazonas, IDPP4, GLP1) La FDA exige un estudio de seguridad CV por cada molécula

61 Conclusiones Hiperglicemia y resistencia a insulina son factores deletéreos para el sistema cardiovascular Es necesario el tratamiento global, buscando controlar la diabetes Dieta y metformina son los pilares básicos e iniciales de la mayoría de los pacientes diabéticos El segundo escalón se debe basar en la eficacia y sobretodo en la seguridad CV Los idpp-4, la lixisenatida han demostrado ser seguros LEADER y EMPA-REG pueden cambiar la dinámica del manejo de la DM2 No solo acerca del control de la glucosa, también sobre manejar la enfermedad CV y prevenir desenlaces CV.