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1 Dra. Alejandra Rodríguez Página 1 de 5 Introducción El objetivo de la terapia de reemplazo con testosterona es lograr lo más cercanamente posible el perfil sanguíneo normal de la hormona. Ello no es fácil, debido a la complejidad de su liberación testicular y por la variación circadiana. Además, se debería obtener una concentración local para cada órgano. El ritmo circadiano de la testosterona se caracteriza por un primer pico por la mañana que luego decae a lo largo del día. Cada órgano necesita de una concentración de andrógenos en forma particular, de modo que la androgenoterapia debería proporcionarla con el objetivo de restaurar las funciones dependientes de estas hormonas en cada uno de ellos. En el pasado se ha prestado especial y casi única atención a los aspectos relacionados con los caracteres sexuales secundarios y de la función sexual. En los últimos tiempos comenzaron a considerarse otros factores metabólicos, tanto cuando existe el déficit hormonal como cuando se efectúa la sustitución androgénica. Alternativas Terapéuticas Actuales Enantato de testosterona (ET) de administración intramuscular (250 mg cada 28 días) Testosterona transdérmica (TT) al 1%, de uso diario Undecanoato de testosterona (UT) de aplicación intramuscular (1000 mg cada 3 meses; se puede realizar una dosis de carga con un refuerzo a las 6 semanas luego de la primera aplicación, y posteriormente cada 3 meses). El ET es la formulación de mayor uso, pero produce una fase inicial con niveles suprafisiológicos de testosterona, cuya curva de decaimiento no es constante aún en el mismo individuo. Con TT y UT (de larga duración) se obtienen niveles circulantes de la hormona dentro del rango normal y en forma constante. El ET provoca un pico suprafisiológico en la primera semana de la administración, pero a los 20 días se observan niveles subnormales. Las preparaciones con ésteres de testosterona difieren en su farmacocinética y farmacodinamia, por lo que no alcanzan los objetivos del tratamiento de reemplazo hormonal. Si bien con ellas es posible restaurar la función sexual y el metabolismo proteico y óseo, no es claro si los niveles suprafisiológicos pueden tener efectos adversos sobre la próstata y lípidos, condicionando mayor riesgo de patología tumoral o cardiovascular. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 24/08 09/09

2 Página 2 de 5 El desarrollo de los sistemas transdérmicos parece ser promisorio por su capacidad de lograr un perfil fisiológico de los andrógenos. Efectos no Deseados Asociados con la Androgenoterapia Poliglobulia: es más frecuente en sujetos mayores tratados con ET, el cual provoca niveles suprafisiológicos de testosterona. Se reduce en forma acentuada la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG), aumentando la fracción libre de testosterona. Acné y piel grasa. Crecimiento de cáncer prostático metastásico: el aumento de la dihidrotestosterona (DHT) con la TT es importante en el impacto próstático. Reducción de la producción espermática y fertilidad. Otros: ginecomastia, calvicie (familiar), empeoramiento de síntomas por hipertrofia prostática benigna (HPB), inducción o empeoramiento de apnea del sueño obstructiva. ET: fluctuación de libido y humor, dolor en lugar de inyección, policitemia grave, reducción de HDL. TT: reacciones en piel, riesgo de transferencia a mujeres y niños, gran aumento de DHT. Hipogonadismo Masculino El hipogonadismo masculino es una causa frecuente de consulta andrológica. En estos pacientes, la reposición hormonal se plantea a largo plazo y eventualmente de por vida. Sin embargo, el tratamiento androgénico es motivo de análisis por los efectos adversos, complicaciones metabólicas o ambos, que se asocian con los niveles plasmáticos alcanzados de testosterona. La testosterona induce un balance nitrogenado positivo, con aumento de la masa muscular y disminución de la masa grasa. Debe investigarse la presencia de hipogonadismo en todo varón con síndrome metabólico y diabetes tipo 2. A la inversa, en todo varón hipogonádico deben descartarse estas entidades. Se destaca que el tratamiento con testosterona mejora la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en la década de 1980 era axiomático señalar que la testosterona empeoraba el perfil lipídico y que podría ser responsable del mayor riesgo cardiovascular. Recientemente se propuso que esos efectos podrían ser causados por las dosis suprafisiológicas alcanzadas con el reemplazo androgénico. Existe una relación positiva entre los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y testosterona. No obstante, los estudios son conflictivos, dado que muestran un incremento del HDLc en varones hipogonádicos. En cambio, hay reducción del HDLc cuando se indica testosterona a varones eugonádicos (las dosis

3 Página 3 de 5 suprafisiológicas generarían un perfil lípídico aterogénico). Se señala que las distintas formulaciones tienen efectos diferentes sobre el HDLc y los triglicéridos (TG). El hipogonadismo, por mecanismos independientes del índice de masa corporal, se asocia con una reducción del HDLc con incremento de los TG. En un análisis retrospectivo presentado en la ciudad de Buenos Aires en 2010 (n = 170), participaron sujetos con niveles de testosterona plasmática menores a 3 ng/ml. Se verificó un aumento significativo del índice de masa corporal, mientras que tanto la TT como la UT se relacionaron con una reducción de la insulinemia y del índice HOMA-IR; sin embargo, la insulina no disminuyó significativamente entre los que recibieron ET. La terapia con UT, además se vinculó con un descenso del colesterol plasmático, pero ninguna de las formulaciones guardó relación con cambios en la fracción unida a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Se destaca que el ET fue el único tratamiento que se correlacionó de modo significativo con una disminución del HDLc con incremento de los TG. En otro ensayo prospectivo publicado en 2010, se incluyeron 209 varones hipogonádicos (media de edad: 74 años) con movilidad limitada y alta prevalencia de cardiopatías, hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad. El objetivo del ensayo consistió en evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con testosterona en gel para mejorar el rendimiento muscular en esta cohorte. Sin embargo, el protocolo debió ser suspendido por el aumento de efectos adversos cardiovasculares (síndrome coronario agudo, infarto, edema periférico, arritmias, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca). Se especula con la participación entre los mecanismos patogénicos de la retención hidrosalina por altas dosis de testosterona y del aumento de estradiol (promotor de inflamación y activador de la cascada de la coagulación y la agregación plaquetaria). En este contexto, en la RAEM se

4 Página 4 de 5 ha propuesto en 2007 el control de la función hepática, la glucemia, los lípidos plasmáticos y la función renal en forma anual (las normativas de androgenoterapia de la Endocrine Society no hacen mención al respecto). Se recuerda que la testosterona es un estimulante de la eritropoyesis, por lo cual no se recomienda el tratamiento con un hematocrito basal mayor de 50%. Se propone el control anual de este parámetro a los 3 y 6 meses, con posterior progresión anual; la terapia se interrumpirá con niveles mayores a 55%. Dado que la policitemia es más frecuente en sujetos de mayor edad que reciben ET, se recomienda el uso de TT en estos pacientes. El cáncer de próstata y la HPB son las áreas de mayor preocupación en los hombres que reciben T. Se cree que los andrógenos son necesarios pero no suficientes para el desarrollo de estas enfermedades. Dentro de la próstata, la testosterona es convertida en DHT, amplificando el estímulo androgénico, siendo esta hormona la responsable de la patología prostática. También los estrógenos han sido considerados como otro factor inductor, dado que la actividad de la aromatasa presente en el estroma se incrementa con la edad. No hay definiciones claras sobre la posibilidad de que el reemplazo con testosterona en hombres de edad avanzada sea capaz de promover y desarrollar cáncer de próstata o HPB. El tratamiento con testosterona está contraindicado en forma absoluta en pacientes con cáncer de próstata con metástasis o sin ellas. El tratamiento con testosterona está contraindicado en forma relativa ante: Nódulo prostático no evaluado. Antígeno prostático específico (PSA) > 4 ng/ml ó >3 ng/ml en individuos con alto riesgo de cáncer (afroamericanos, padre con cáncer). Síntomas graves del tracto urinario. Aunque algunos autores avalan el tratamiento con testosterona en hombres con antecedentes de cáncer de próstata no metastático y libres de enfermedad por más de 2 años, faltan estudios apropiados para autorizar esta aplicación. Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos que evidencien un efecto carcinogénico o no fisiológico en el crecimiento prostático en hombres jóvenes, pero se desconoce si podría estimularse el crecimiento de un carcinoma subclínico en varones de mayor edad. Previo al tratamiento, se efectuarán tacto rectal y PSA en los sujetos mayores de 40 años. El PSA podría ser problemático porque puede aumentar en ausencia de enfermedad. En un estudio prospectivo, aleatorizado y a doble ciego, en el cual se administró ET durante 6 meses a 41 varones de 44 a 78 años, se reconoció un aumento significativo de los niveles plasmáticos de testosterona, DHT, estradiol, hematocrito y hemoglobina, con elevación muy leve de PSA y ausencia de crecimiento prostático ni síntomas urinarios. En las biopsias prostáticas, se identificó un aumento no significativo de andrógenos sin cambios en la composición (relación estroma/epitelio) ni en los marcadores de proliferación celular y de angiogénesis. No hubo aumento en la incidencia de

5 Página 5 de 5 carcinomas ocultos. De este modo, la testosterona tendría poco efecto en la próstata cuando es administrada por 6 meses en varones hipogonádicos que alcanzaron niveles de T en el rango medio de la normalidad. La falta de captación prostática de la testosterona exógena puede ser la base de la escasez de eventos adversos vistos en los ensayos clínicos. En un entorno con bajas concentraciones de andrógenos, la próstata es capaz de secuestrar la suficiente cantidad de éstos para mantener la actividad de expresión de genes. Los niveles de andrógenos adicionales por encima de este umbral de activación mínima no parecen contribuir a los efectos mediados por los receptores. El efecto de la testosterona sobre el cáncer de próstata localizado subclínico es aparentemente diferente a sus efectos nocivos en hombres con enfermedad metastásica. Conclusiones A diferencia del ET, las nuevas formulaciones (TT y UT) parecen mejorar los parámetros de riesgo cardiovascular, con menor impacto hepático y prostático. Es posible que los efectos beneficiosos se deban a la particular farmacocinética de TT y UT, con los cuales se obtienen niveles plasmáticos estables y en rango fisiológico, mientras que se conocen los picos suprafisiológicos y los valles subfisiológicos de la hormona con la administración de ET. Bibliografía Saad F, Gooren L, Haider A, Yassin A. Effects of testosterone gel followed by parenteral testosterone undecanoate on sexual dysfunction and on features of the metabolic syndrome. Andrologia 2008;40:44-8. Marks L et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Prostate Tissue in Men With Late-Onset Hypogonadism. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006; 296(19): Grossman M. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(8): Traish AM, Saad F, Guay A. The Dark Side of Testosterone Deficiency: II. Type 2 Diabetes and Insulin Resistance. J Androl 2009;30: Mäkinen JI et al. Endogenous testosterone and serum lipids in middle-aged men. Atherosclerosis 2008;197: Basaria J et al. Adverse Events Associated with Testosterone Administration. N Engl J Med 2010;363: Rodríguez A; Salvatierra G; Slavinsky P; Aszpis S; Levalle O. Hipogonadismo Masculino: Alternativas con Mejor Impacto Metabólico en Androgenoterapia. Comunicación Oral FASEN 2010.