ATEZOLIZUMAB en monoterapia para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa

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1 Página: 1 ATEZOLIZUMAB en monoterapia para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa (Informe para la Comisión de Uso Racional del Medicamento - CURMP) Junio 2018 ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD Área descriptiva del medicamento Área descriptiva del problema de salud a Descripción estructurada del problema de salud b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias Características comparadas con otras alternativas similares AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA Mecanismo de acción Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación Posología, forma de preparación y administración Utilización en poblaciones especiales Farmacocinética EVALUACIÓN DE LA EFICACIA a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada b Variables utilizadas en los ensayos a Resultados de los ensayos clínicos b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna y externa. Limitaciones de diseño y/o comentarios. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital B. Relevancia clínica de los resultados B.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones a Revisiones sistemáticas publicadas b Comparaciones indirectas (CCII) b.1 Comparaciones Indirectas publicadas Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica Evaluaciones previas por organismos independientes EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD a Descripción de la búsqueda bibliográfica

2 Página: b Descripción de los efectos adversos más significativos Fuentes secundarias sobre seguridad Precauciones de empleo en casos especiales AREA ECONÓMICA Coste tratamiento. Coste incremental Coste eficacia incremental. Estudios publicados EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA Descripción de la conveniencia AREA DE CONCLUSIONES Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas BIBLIOGRAFÍA Glosario: AEMPS = Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ALK = Anaplastic lymphoma kinase B-RAF V600E= Rapidly accelerated fibrosarcoma type B. (Mutation V600 E) CT = Célula tumoral CI = Células inmunológicas infiltrantes de tumor CPM = Carcinoma de Pulmón Microcítico CPNM= Cáncer de Pulmón no Microcítico EA = Efectos Adversos ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group EE = Enfermedad estable EGFR= Epidermic grown factor receptor EMA = Agencia Europea del Medicamento EPAR = Public Assessment Report EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer FDA = Food and Drug Administration HR = Hazard Ratio IHQ = Inmunohistoquímica IPC = inhibidores de los puntos de control ITT = Intención de Tratar NCI-CTCA: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 NE = No estimable PDL-1 = Programmed death ligand-1 Qt = Quimioterapia RC = Respuesta Completa RECIST = Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos ROS1= Claudin protein number 3 RP = Respuesta Parcial SG = Supervivencia Global SMC = Scottish Medicines Consortium SLP = Supervivencia libre de progresión TRO = Tasa de Respuesta Objetiva UC= Carcinoma urotelial de vejiga 2

3 Página: IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Atezolizumab Indicación clínica solicitada: en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales positivas de ALK deben haber sido tratados también con terapia dirigida antes de ser tratados con Atezolizumab. Autores / Revisores: Cristina Martínez-Múgica Barbosa. Hospital de Cabueñes. Área V. Tipo de informe: Original Declaración de conflicto de Intereses de los autores: No existen 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Se realiza este informe a solicitud de la Comisión de Uso Racional del Medicamento (CURMP). 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Atezolizumab Nombre comercial: Tecentriq Laboratorio: Roche Grupo terapéutico: Anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC Vía de administración: Vía intravenosa Tipo de dispensación: Uso hospitalario Información de registro: Procedimiento Centralizado Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Tecentriq 1200 mg concentrado para solucion para perfusion Nº de unidades por envase 3.2 Área descriptiva del problema de salud Código PVL Precio Financiado Coste por unidad (Precio financiado+rd) Vial de 20 ml , , , a Descripción estructurada del problema de salud Tabla 2. Descripción del problema de salud Definición(1,2) Los tumores pulmonares se clasifican en dos grandes grupos en función de su histología: - Carcinoma de pulmón microcítico (CPM) o de células pequeñas, que representan aproximadamente un 15-20% de los cánceres de pulmón. - Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas, los cuales representan el 80-85% de los cánceres de pulmón. Dentro de los CPNM se distinguen a su vez según la OMS: epidermoide o escamoso (25-32%) y los no escamosos los cuales incluyen: adenocarcinoma (37-47%) y de células grandes (10-18%). La caracterización histológica del tumor es un elemento esencial por sus implicaciones en el pronóstico y en el tratamiento de la enfermedad 3

4 Principales manifestaciones clínicas Incidencia y prevalencia (2 4) Evolución / Pronóstico (1) Página: 4 En fases precoces de la enfermedad, los síntomas son muy inespecíficos o no aparecen. Debido a que los síntomas son tardíos, con frecuencia se diagnostica en etapas avanzadas; más de dos tercios de los pacientes son diagnosticados en un estadio avanzado o metastásico de la enfermedad (estadio IIIB y estadio IV), sin opciones de tratamiento potencialmente curativo, por lo que su pronóstico es muy desfavorable, con medianas de supervivencia de 9-10 meses en la enfermedad metastásica. Los síntomas no específicos pueden incluir la pérdida de apetito, la pérdida de peso y la fatiga. Por otro lado, los síntomas más específicos, como tos (síntoma más frecuente), aumento de la producción de esputo, disnea (falta de aire, que impide realizar esfuerzos), ronquera (disfonía), dolor torácico y hemoptisis o expectoración sanguinolenta se relacionan con la presencia del tumor primario. Además, la diseminación intratorácica del cáncer de pulmón por extensión directa del tumor primario puede producir otros síntomas diversos, como disfonía, disfagia o el síndrome de Horner (el tumor afecta a nervios de la parte más alta del tórax, se caracteriza por la caída del párpado, pupila contraída y falta de sudoración en la mitad de la cara correspondiente al pulmón donde está el tumor) causados por la afectación de los nervios, la pared torácica y la pleura, o las estructuras viscerales (como pericardio o esófago). En otros casos, el CPNM se vuelve evidente cuando ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo, en cuyo caso los primeros síntomas de la enfermedad pueden reflejar esta diseminación metastásica (por ejemplo, dolor de huesos en el caso de metástasis óseas, cefalea o síntomas neurológicos en el caso de metástasis cerebrales) En España en 2012, se diagnosticaron casos de cáncer de pulmón, lo que representa el 16,9% de los tumores entre los hombres y el 5,7% entre las mujeres. La tasa de incidencia ajustada para la población masculina en nuestro país es de 52,5 por cada habitantes/año, y es superior a la tasa ajustada mundial. En el caso de las mujeres la tasa de incidencia ajustada (11,3 por cada habitantes/año) se sitúa algo por debajo de la tasa ajustada mundial (13,5 por cada habitantes/año). Las cifras absolutas de mortalidad por cáncer de pulmón en España vienen aumentando desde la década de los años 50, aunque las tasas ajustadas en varones han disminuido. En el año 2012 se registraron muertes a causa de cáncer de pulmón. La tasa de mortalidad ajustada en varones asciende a 40,3 por cada habitantes/año, siendo menor en el caso de las mujeres (8 por cada habitantes/año). El pronóstico está estrechamente relacionado al estadiaje de la enfermedad en el momento del diagnóstico, siendo potencialmente curable en los estadíos iniciales. Ciertos factores pronóstico son predictivos de supervivencia. Los factores de buen pronóstico en CPNM son enfermedad precoz al diagnóstico, buen performance status (PS) (ECOG 0, 1 ó 2), no pérdida significativa de peso (no más del 5%) y sexo femenino. Más de dos tercios de los pacientes son diagnosticados en un estadio avanzado o metastásico de la enfermedad (estadio IIIB y estadio IV), sin opciones de tratamiento potencialmente curativo, por lo que su pronóstico es muy desfavorable, con medianas de supervivencia de 9-10 meses y tasa de supervivencia a 5 años del 9-13%. Según el registro europeo de supervivencia del cáncer, en nuestro páis, la supervivencia a 2 años ronda el 30-40% y a 5 años ronda el 10% (5). 4

5 Grados de gravedad / Estadiaje (2) Página: 5 La clasificación TNM de los tumores malignos describe la extensión del cáncer en el cuerpo del paciente: T describe al tumor primario; N evalúa regiones linfáticas, y M describe metástasis. Figura 1. Clasificación TNM en CPNM 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE PULMÓN NO MICROCÍTICO LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO (tras Qt previa) El tratamiento del CPNM estadío IV suele ser paliativo, ya que está más centrado en aumentar la supervivencia y calidad de vida del paciente, reduciendo los posibles efectos adversos producidos por el tratamiento. A la hora de seleccionar una estrategia de tratamiento deben tenerse en cuenta factores como la histología del tumor, la presencia de marcadores tumorales para terapias dirigidas, edad, estado funcional, comorbilidades y las preferencias del paciente. El tratamiento de primera línea del CPNM avanzado consiste en la administración de quimioterapia de primera línea basada en la combinación de platino (cisplatino o carboplatino), con un segundo agente quimioterápico que puede ser gemcitabina, vinorelbina o taxanos (paclitaxel, docetaxel). En casos seleccionados de CPNM no escamoso, la quimioterapia se puede combinar con bevacizumab o pemetrexed. Después de la administración de los 4-6 ciclos de quimioterapia, en pacientes con CPNM no escamoso que alcanzan un beneficio y que no presentan toxicidad inaceptable, se puede contemplar continuar con una terapia de mantenimiento con pemetrexed o bevacizumab hasta progresión o toxicidad. En aquellos tumores que presentan mutación del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) o translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) están disponibles otros fármacos que han demostrado eficacia superior a la quimioterapia de primera línea tales como erlotinib, afatinib, gefitinib o crizotinib. A pesar de ello, la mayoría de pacientes acaba sufriendo progresión de la enfermedad tumoral tras el tratamiento de primera línea. El tratamiento de segunda línea en la mayoría de los casos consiste en iniciar tratamiento con terapias dirigidas (EGFR, BRAFV600E, PDL-1, ALK) si no han sido previamente utilizadas como tratamiento de primera línea. - Carcinoma escamoso: Las guías del NCCN (6) y ESMO (2,7) posicionan de manera preferente la inmunoterapia: -Pembrolizumab(KEYNOTE-010) 5

6 Página: 6 -Nivolumab (CA209017) -Atezolizumab (siempre que no haya habido progresión a inmunoterapia con pembrolizumab en primera línea) OAK (GO28915). [ESMO no posiciona aún el Atezolizumab, en su versión de Junio 2017] Si no es posible el tratamiento con inmunoterapia, se plantean combinaciones de docetaxel con Gemcitabina o ramucirumab. Figura 2. Opciones de tratamiento en CPNM escamoso - Carcinoma no escamoso: La recomendación es de uso prioritario de la inmunoterapia: -Pembrolizumab (KEYNOTE-010) -Atezolizumab (siempre que no haya habido una progresión a pembrolizumab en primera línea):oak (GO28915) -Nivolumab (siempre que no haya habido una progresión a pembrolizumab en primera línea): (CA209057) Las alternativas en caso de no poder emplearse, serían en este caso docetaxel (combinado con ramucirumab o en monoterapia), o pemetrexed en monoterapia (si no se ha usado previamente), o gemcitabina. 6

7 Página: 7 Figura 3. Opciones de tratamiento en CPNM no escamoso 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares 7

8 Página: 8 Tabla 3. Características comparadas con otras alternativas similares Nombre Presentación ATEZOLIZUMAB (8) Tecentriq Vial 1200 mg/20 ml NIVOLUMAB (9) Opdivo Vial 40mg/4ml Vial 100mg/10ml PEMBROLIZUMAB (10) Keytruda Vial 100 mg/4ml Vial 50 mg polvo para concentrado DOCETAXEL(11) Vial 20 mg/ 1 ml Vial 80 mg/ 4 ml Vial 160 mg/8 ml Posología mg cada 3 semanas en perfusión intravenosa 240 mg cada 2 semanas en perfusión intravenosa 2 mg/kg cada 3 semanas en perfusión intravenosa 75 mg/m 2 cada 3 semanas en perfusión intravenosa Indicación aprobada en FT EMA: en monoterapia para el tratamiento de adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales positivas de ALK deben haber sido tratados también con terapia dirigida (21/09/2017) FDA: CPNM metastásico que presenten progresión durante o tras el tratamiento con platino. Los pacientes con mutaciones EGFR o ALK deben haber sido tratados con terapia dirigida. (04/07/2017) EMA: en monoterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en adultos (02/12/2015). FDA:.CPNM escamoso metastásico en progresión durante o tras tratamiento con platino (Abril 2015) EMA: en monoterapia para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS 1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida (02/03/2017) FDA: CPNM metastásico que expresan PDL-1 y presentan progresión durante o tras el tratamiento con platino. Los pacientes con mutaciones EGFR o ALK deben haber sido tratados con terapia dirigida (Oct 2015) Cáncer pulmón no microcítico metastásico o localmente avanzado tras fracaso de quimioterapia previa (23/06/2010) Efectos adversos Fatiga, disminución del apetito, nauseas, disnea, diarrea, erupción cutánea, pirexia, vómitos, artralgia, astenia, prurito. Fatiga, erupción cutánea, prurito, diarrea, nauseas, tos, disnea, dolor de espalda, artralgia, pirexia, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor musculoesquelético, disminución del apetito,. Diarrea, náuseas, erupción, prurito, fatiga, anemia, trombocitopenia, cefalea, neuropatía periférica, mareo, parestesia, hipertiroidismo, hipotiroidismo, apetito disminuido, deshidratación, ojo seco, sofocos, neumonitis, disnea, tos, vómitos, artralgia - Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron: anemia, neutropenia, astenia, infecciones y náuseas. Utilización de recursos Administración: Hospital de día Duración perfusión: 60 minutos (1ª perfusión). Si se tolera bien, puede reducirse a 30 minutos. Administración: Hospital de Día. Duración perfusión: 30 minutos. Administración: Hospital de Día. Duración perfusión: 30 minutos. Administración: Hospital de Día. Duración perfusión: minutos. Conveniencia Vía intravenosa Vía intravenosa Vía intravenosa Vía intravenosa 8

9 Página: AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA (8) 4.1 Mecanismo de acción. El ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) puede expresarse en las células tumorales y/o células inmunes infiltrantes de tumor, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral en el microambiente tumoral. La unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 que se encuentran en las células T y las células presentadoras de antígenos suprime la actividad citotóxica de las células T, la proliferación de células T y la producción de citoquinas. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1), Fc-modificado, que se une directamente a PD-L1 y proporciona un bloqueo doble de los receptores PD-1 y B7.1, generando la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmune, incluyendo la reactivación de la respuesta inmune antitumoral sin inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Atezolizumab promueve la interacción PD-L2/PD-1 permitiendo que persistan las señales inhibitorias mediadas por PD- L2/PD Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMPS y EMA: en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales positivas de ALK deben haber sido tratados también con terapia dirigida antes de ser tratados con atezolizumab [EMA 21/09/17 y AEMPS 17/10/2017] También está aprobado en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa que contenga platino o que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino. FDA: Carcinoma pulmonar no microcítico metastásico, que haya progresado durante o tras una quimioterapia basada en platino. Pacientes con aberraciones tumorales EGFR y/o ALK, deberían tener progresión a una terapia dirigida aprobada por la FDA previamente a recibir Atezolizumab. También en Carcinoma urotelial de vejiga localmente avanzado o metastásico que: -Haya progresado durante un tratamiento con quimioterapia basada en platino. -Haya progresado antes de 12 meses tras un tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino. (Indicación obtenida por procedimiento acelerado basada en la tasa de respuesta y duración de la misma. La verificación de esta indicación se hará con ensayos clínicos confirmatorios). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Posología: La dosis recomendada de Atezolizumab es de mg administrados por vía intravenosa cada tres semanas. Se recomienda que los pacientes sean tratados hasta la pérdida del beneficio clínico o aparición de toxicidad inmanejable. No se recomiendan las reducciones de dosis de Atezolizumab. En caso de olvidar una dosis planificada, se debe administrar lo antes posible; se recomienda no esperar hasta la siguiente dosis planificada. La pauta de administración se debe ajustar para mantener un intervalo de 3 semanas entre dosis. Existen una serie de recomendaciones de modificaciones de dosis (retraso o suspensión de la dosis) en función de la reacción adversa inmunorrelacionada y de su gravedad. Forma de Preparación: Atezolizumab no contiene ningún conservante antimicrobiano y debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. No agitar. 9

10 Página: 10 Deben extraerse 20 ml de concentrado de Atezolizumab del vial y diluirse en una bolsa de perfusión de 250 ml de PVC, polietileno (PE) o poliolefina que contiene una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio. Después de la dilución, 1 ml de solución debe contener aproximadamente 4,4 mg de Atezolizumab (1.200 mg/270 ml). La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución con el fin de evitar la formación de espuma. Una vez preparada la perfusión debe administrarse inmediatamente. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de su administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución no debe ser utilizada. No han sido observadas incompatibilidades entre Atezolizumab y la bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno (PE) o poliolefina (PO). Además, no han sido observadas incompatibilidades con filtro en línea con membranas compuestas de polietersulfona o polisulfona, ni con sets de perfusión ni con otras herramientas de perfusión de PVC, PE, polibutadieno, o polieteruretano. El uso del filtro en línea con membranas es opcional. Forma de Administración: Atezolizumab se utiliza por vía intravenosa. Las perfusiones no se deben administrar en perfusión rápida o bolo intravenoso. La dosis inicial se debe administrar durante 60 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, las perfusiones posteriores pueden administrarse durante 30 minutos. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pediatría: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Atezolizumab en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Mayores de 65 años: Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario un ajuste de dosis de Atezolizumab en pacientes 65 años de edad. Insuficiencia renal: De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población. Insuficiencia hepática: De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Atezolizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Puntuación de estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Los pacientes con un estado funcional ECOG 2 fueron excluidos de los ensayos clínicos en CPNM y en los ensayos clínicos de CU de segunda línea 4.5 Farmacocinética. La exposición a atezolizumab aumentó proporcionalmente la dosis por encima del rango de dosis de 1 mg/kg a 20 mg/kg incluyendo la dosis fija de mg administrados cada 3 semanas. Un análisis de la población que incluía 472 pacientes describió la farmacocinética de atezolizumab para el rango de dosis: 1 a 20 mg/kg con un modelo lineal bicompartimental con eliminación de primer orden. Un análisis farmacocinético de la población sugiere que se obtiene el estado estable después de 6 a 9 semanas (2 a 3 ciclos) de la administración repetida. La acumulación sistémica en el área bajo la curva, la concentración máxima y la concentración mínima fue de 1,91; 1,46 y 2,75 veces, respectivamente. - Absorción: Atezolizumab se administra como una perfusión intravenosa. No hay estudios realizados con otras vías de administración. - Distribución: Un análisis farmacocinético de la población indica que el volumen de distribución del compartimento central es de 3,28 l y el volumen en el estado estacionario es de 6,91 l en el paciente habitual. - Biotransformación No se ha estudiado directamente el metabolismo de atezolizumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo. 10

11 Página: 11 - Eliminación: Un análisis farmacocinético de la población indica que el aclaramiento de atezolizumab es de 0,200 l/día y la semivida de eliminación terminal habitual es de 27 días. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA (07/2017) y del informe CDER de la FDA (05/2016). Ambos, se basan en el ensayo pivotal de fase III (OAK NCT )(12), y un ensayo de fase II (POPLAR NCT )(13). El laboratorio presentó además 3 ensayos clínicos de soporte: uno fase I (PCD4989G) y dos fase II de un solo brazo (BIRCH GO28754 (14); FIR (15)). 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla 4:. Variables empleadas en el ensayo clínico OAK (GO28915) (12): OAK (GO28915): A Phase III, open-label multicenter, randomized study to investigate the efficacy and safety of atezolizumab (anti PD-L1 antibody) compared with docetaxel in patients with non small cell lung cancer after failure with platinum-containing chemotherapy Variable intermedia o EFICACIA Enunciado Descripción final Variable principal Variable secundaria b Variable secundaria a Variable secundaria c Supervivencia global (SG) Supervivencia libre de progresión (SLP) Tasa de respuesta Objetiva (TRO) Duración de la respuesta (DR) Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte en la población ITT y en las poblaciones TC1/2/3 o IC1/2/3 (expresión de PDL-1 1% en células tumorales o células infiltrantes). Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (según Criterios RECIST versión 1.1 o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero). Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta completa (RC) o bien una respuesta parcial (RP) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Tiempo desde que se alcanza respuesta constatada por RECIST 1.1 hasta progresión por criterios RECIST o muerte por cualquier causa. Final Intermedia Intermedia Intermedia Variable secundaria Seguridad Evaluación de la incidencia de eventos adversos (EA) clasificados mediante el National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 4.0. Events, version 4.0. Final 11

12 Página: 12 Tabla 5. Variables empleadas en el ensayo clínico: POPLAR (GO28753) A Phase II, open-label, multicenter, randomized study to investigate the efficacy and safety of MPDL3280A (anti PD-L1 antibody) compared with docetaxel in patients with non small cell lung cancer after platinum failure. Variable EFICACIA Enunciado Descripción intermedia o final Variable principal Supervivencia global (SG) Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte. Final Variable secundaria Supervivencia Libre de Progresión (SLP) Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (según Criterios RECIST versión 1.1 o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero). Intermedia Variable secundaria Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta completa (RC) o bien una respuesta parcial (RP) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Intermedia Variable secundaria Duración respuesta (DR) de Tiempo desde que se alcanza respuesta constatada por RECIST 1.1 hasta progresión por criterios RECIST o muerte por cualquier causa.. Intermedia Variable secundaria Seguridad Evaluación de la incidencia de eventos adversos (EA) clasificados mediante el National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 4.0. Final 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 6. Tabla de resultados de eficacia: OAK (GO28915) (12): Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: Nº de pacientes: 1225 pacientes -Diseño: Fase III, abierto, multicéntrico e internacional, aleatorizado y controlado con Docetaxel, -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Brazo Experimental: Atezolizumab 1200 mg vía intravenosa cada 3 semanas. Brazo control: Docetaxel 75mg/m² en perfusión intravenosa cada 3 semanas. Ambos hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. El tratamiento se podía continuar a pesar de la progresión si el investigador interpretaba beneficio clínico en el paciente. No se permitió el cruce entre brazos del estudio. -Criterios de inclusión: - Pacientes con CPNM de histología escamosa o no escamosa - Mayores de 18 años - ECOG Enfermedad medible por criterios RECIST v regimenes previos de quimioterapia ( 1 basado en platino) para CPNM estadío IIIB o IV. - Los pacientes con mutación EGFR o traslocación ALK debían haber sido tratados también con inhibidor de tirosin kinasa. -Criterios de exclusión: - Pacientes con metástasis en el SNC activas (podían incluirse si las metástasis eran supratentoriales asintomáticas). - Pacientes con historia de enfermedad autoinmune - Terapia previa con docetaxel, anti-cd137, anti- CTLA-4(Incluyendo Ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a células Tco-estimulación o vías de control) anti-pd-1, anti-pd-l1. -Pérdidas: De los 2050 pacientes que fueron seleccionados inicialmente para el ensayo, fueron aleatorizados únicamente 1225 (613 en la cohorte de atezolizumab, y 612 en la de docetaxel). Entre los 825 pacientes excluídos, 612 no cumplían los criterios de inclusión, o presentaban algún criterio de exclusión, 56 se retiraron del ensayo, 34 fallecieron, 20 progresaron, 5 sufrieron efectos adversos, a 2 se les perdió durante el seguimiento y 61 por otras causas. -Tipo de análisis: Por intención de tratar - Cálculo de tamaño muestral: Se diseña inicialmente para 850 pacientes, sin embargo el tamaño se incrementa posteriormente hasta 1300 para tener potencia suficiente para realizar una comparación de SG en pacientes con alta expresión de PD-L1 (TC3 o IC3, asumiendo un prevalencia aproximada del 20%). El tamaño de muestra es finalmente de 1225 pacientes. Estas modificaciones estaban preespecificadas en el protocolo y fueron consecuencia de los resultados obtenidos en el estudio POPLAR. El análisis primario de eficacia se realiza en los 850 primeros pacientes aleatorizados. Resultados Variable evaluada en el estudio DOCETAXEL ATEZOLIZUMAB Diferencia p 12

13 Página: 13 RESULTADO PRINCIPAL Supervivencia global (mediana; meses) - Población ITT n= 425 9,6 meses IC95% 8,6-11,2 n=425 13,8 IC95% 11,8-15,7 HR (IC 95%) HR:0,73 IC95% 0,62-0,87 P<0,001 - TC1/2/3 o IC1/2/3 RESULTADOS SECUNDARIOS DE INTERÉS SLP (mediana; meses) - Población ITT n=222 10,3 IC95% 8,8-12 n= meses IC 95% 3,3-4,2 n=241 15,7 IC95% 12,6-18 n= 425 2,8 meses IC 95% 2,6-3,0 HR 0,74 IC95% 0,58-0,93 HR= 0,95 IC95% 0,82-1,10 0, TC1/2/3 o IC1/2/3 n= meses IC95% 2,9-4,3 n=241 2,8 meses IC 95% 2,6-4,0 HR= 0,91 IC 95% 0,74-1,12) Tasa de respuesta objetiva - Población ITT n= ,4% IC95% 10,32-17,02 n= ,6% IC95%,10,53-17,28 0,24% IC95% -4,36 4, TC1/2/3 o IC1/2/3 n=222 16,2% IC95% 11,62-21,74 n=241 17,8% IC95% 13,22-23,27 Mediana de duración de la respuesta - Población ITT n=57 6,2 meses IC95% 4,9 a 7,6 n= 58 16,3 meses IC95% 10.0-NA HR=0,34 IC95% TC1/2/3 o IC1/2/3 n=36 6,2 meses IC95% 4,9-9,2 n=43 16 meses IC95% 9,7-NE HR=0,38 IC95% 0,22-0,65 En el momento del corte (07/07/2016), la mediana de seguimiento fueron 21 meses. La Supervivencia Global fue mejor con Atezolizumab que con docetaxel en las poblaciones ITT y TC1/2/3 o IC1/2/3. Tras la interrupción del tratamiento del estudio, 17% de los pacientes tratados con Docetaxel recibieron inmunoterapia (mayoritariamente Nivolumab), respecto al 4% en el grupo de Atezolizumab. La proporción de pacientes que recibió quimioterapia (especialmente docetaxel) fue mayor en el grupo de atezolizumab (41% vs 31%). La SLP y la TRO fueron similar entre ambas poblaciones (ITT vs TC1/2/3 o IC1/2/3), mientras que la mediana de duración de la respuesta fue considerablemente en aquellos pacientes tratados con Atezolizumab. En cuanto a la estratificación de los resultados en función del nivel de expresión de PD-L1 (figura 4), la SG fue mejor con Atezolizumab en todos los subgrupos, incluso en aquellos con nivel bajo o indetectable. La SLP fue similar en todos los subgrupos de expresión de PD-L1, excepto en TC3 o IC3, que mostraron un beneficio muy superior de Atezolizumab respecto a docetaxel (HR 0,63; IC95% 0,43-0,91). La TRO fue mayor con atezolizumab frente a docetaxel en TC3 o IC3 (31% vs 11%), e inferior en la población TC0 y IC0 (TRO 8% con atezolizumab y 11% con docetaxel). La duración de la respuesta fue similar en todos los subgrupos independientemente del tratamiento. Respecto a la histología del tumor, atezolizumab obtuvo mejor SG que docetaxel tanto en pacientes con enfermedad escamosa (HR 0,73; IC95% 0,54-0,98) frente a la no escamosa (HR 0,73; IC95% 0,60-0,89), así como en pacientes con metástasis en el SNC (HR 0,54; IC95% 0,31-0,94) y los no-fumadores (HR 1,24; IC95% 0,71-2,18) (figura 4). 13

14 Página: 14 Figura 4. SG en subgrupos especificados 14

15 Página: 15 Figura 5. SG según nivel de expresión de PD-L1. Tabla 7. Tabla de resultados de eficacia: POPLAR (13) Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: Nº de pacientes: 287 pacientes -Diseño: Fase II, multicéntrico, aleatorizado, abierto, internacional y controlado -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Aleatorización 1:1 - Grupo Activo: Atezolizumab 1200 mg IV cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. El tratamiento se podía continuar a pesar de la progresión si el investigador interpretaba beneficio clínico en el paciente - Grupo Control: Docetaxel 75 mg/m 2 cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. No se permitió el cruce de un brazo de tratamiento a otro. -Criterios de inclusión: - Pacientes mayores de 18 años - ECOG Enfermedad medible por criterios RECIST v1.1 - Adecuada función hematológica y orgánica - Muestra de tumor suficiente para evaluar el grado de expresión PD-L1 -Criterios de exclusión: - Metástasis cerebrales activas o no tratadas - Historia de neumonitis, enfermedad viral o autoinmune crónica - Tratamiento previo con Docetaxel - Tratamiento previo anti-cd137, CTLA4 o PD-L1-PD-1 -Pérdidas: Se estudiaron 527 pacientes, de los cuales 240 no cumplieron los criterios de. Se reclutaron 287 pacientes, de los cuales se perdieron 2 pacientes en la cohorte de atezolizumab, y 8 en el control. Quedaron así las dos cohortes de 142 y 135 pacientes, respectivamente -Tipo de análisis: Análisis por Intención de tratar - Cálculo de tamaño muestral: Para la variable primaria supervivencia global (OS), el análisis por intención de tratar se realizó cuando ocurrieron 173 muertes en la población ITT, usando un alfa del 4,88%. Se estimó que el análisis en la población ITT tendría una potencia del 82,3%, con un nivel α del 5%, asumiento a180 muertes aproximadas (se asume que los eventos siguen una distribución normal, que la mediana de SG en el grupo control sería de 8 meses y se incluirían pacientes durante 8 meses). Asumiento un HR objetivo de 0,35 para TC3 o IC3, 0,5 para TC2/3 o IC2/3, y 0,6 para TC1/2/3 o IC1/2/3, el análisis de la SG por subgrupos de expresión de PD-L1 tendría una potencia del 80 %. Resultados Variable evaluada en el Docetaxel estudio N=143 Resultado principal Supervivencia global (meses) 9,7 IC95%, 8,6 12,0 Resultados secundarios -Tasa de respuesta objetiva (%) -Supervivencia libre de progresión (meses) -Duración de la respuesta (meses) Resultados SG por subgrupos - TC3/IC3 14,7% IC95% 9,33-21,57 3 meses IC95% 2,8-4,1 7,2 meses IC95% 5,6 12,5 11,1 (IC95% 6,7-14,4) Atezolizumab N=144 12,6 IC 95%, 9,7-16,4 14,6% IC95% 9,26-21,42 2,7 meses IC95% 2,0-4,1 14,3 meses IC95% 11,6-NA 15,5 (IC95% 9,8-NA) Diferencia HR; IC95% 2,9 meses HR=0,73 IC 95%, 0,53-0,99-0,8% IC95% -8,28-8,08 HR 0 94 IC95% 0,72 1,23 7,1 meses HR 0,41; IC95% 0,18-0, (IC95% ) P P=0, TC2/3 o IC2/3 7,4 (IC95% 6,0-12,5) 15 1 (IC95%8 4 NA) 0 54 (IC95% ) TC1/2/3 o IC1/2/3 9,2 (IC95% 7,3 12,8) 15 5 (IC95% 11,0 NA) 0 59 (IC95% ) TC0/IC0 9,7 (IC95% 8,6 12,0) 9 7 (IC95% 6,7 12,0) 1 04 (IC95% )

16 Página: 16 La mediana de seguimiento en el momento del corte fue de 14,8 meses en el grupo de atezolizumab y 15,7 meses en el de docetaxel. La SG fue significativamente superior en el grupo de Atezolizumab respecto a docetaxel (12,6 vs 9,7 meses, HR 0,73; IC95% 0,53-0,99; p=0,04). La SLP y la TRO fueron similares entre ambos grupos. La duración de la respuesta objetiva fue superior en el grupo de Atezolizumab (14,3 meses vs 7,2 meses). En cuanto al análisis estratificado por el nivel de expresión de PD-L1, el beneficio de Atezolizumab en cuanto a SG fue mayor al aumentar el nivel de expresión de PD-L1. La SG fue similar para atezolizumab y docetaxel en pacientes TC0 y IC0. La SLP y TRO también mostró una tendencia a mejores resultados con atezolizumab a mayor expresión de PD-L1. Sin embargo un análisis de subgrupos no superponibles (TC vs IC) demostró esta diferencia sólo en la población TC3 o IC3. Se realizó un análisis de la SG en subgrupos definidos en función de la expresión génica del tumor (figura 6). La SG fue mejor en el grupo de Atezolizumab respecto a Docetaxel inependientemente de la histología del tumor: escamosa (10,1 meses vs 8,6 meses; HR 0,80; IC95% 0,49-1,30) o no escamosa (15,5 vs 10,9 meses; HR 0,69 IC95% 0,47-1,01), tabaquismo (HR 0,75 [IC95% 0,54-1,04] en fumadores y HR 0,55 [IC95% 0,24-1,25] en no fumadores). Ninguno de los pacientes del grupo de Atezolizumab recibió un inhibidor PD-1 o PD-L1 al finalizar el estudio, frente a 7 pacientes en el grupo de Docetaxel. 16

17 Página: 17 Figura 6. SG en los distintos subgrupos en función de la expresión génica. 17

18 Página: 18 ENSAYOS DE SOPORTE: Ensayo BIRCH (GO28754) (14) El ensayo fase II BIRCH, es un estudio multicéntrico de 3 cohortes (n=667 pacientes), que evaluó la eficacia y seguridad de Atezolizumab en pacientes PD-L1 positivos con CPNM localmente avanzado o metastásico. Se incluyeron tres cohortes (primera línea, segunda línea, tercera o posteriores). Las cohortes 2 y 3 (n=520) incluían pacientes previamente tratados y recibieron Atezolizumab mg IV cada 3 semanas hasta la pérdida del beneficio clínico (la cohorte 2 incluía pacientes previamente tratados con 1 régimen de quimioterapia que contenía platino y la cohorte 3 incluía a pacientes previamente tratados con 2 regímenes de quimioterapia incluido 1 platino). El objetivo principal era TRO según los criterios de RECIST Versión 1.1. Figura 7. Diseño del estudio BIRCH Figura 8. Resumen de los resultados de eficacia (estudio BIRCH) 18

19 Página: 19 Ensayo FIR (15) Es un ensayo fase II, multicéntrico, no aleatorizado, de un solo brazo, con 3 cohortes, que evaluó la eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes PD-L1 positivos, con CPNM localmente avanzado o metastásico. Los pacientes en primera línea de tratamiento sin metástasis cerebrales fueron incluidos en la cohorte 1. Los pacientes previamente tratados fueron incluidos en las cohortes 2 y 3 (n=106) y recibieron atezolizumab mg intravenoso cada 3 semanas hasta la pérdida de beneficio clínico. La cohorte 2 incluía pacientes previamente tratados sin metástasis cerebrales (n=93) y la cohorte 3 incluía pacientes previamente tratados con metástasis cerebrales (n=13). El objetivo principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador, medida según los criterios RECIST modificados. Los objetivos secundarios incluyeron duración de respuesta (DdR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) medidos de acuerdo a la versión 1.1 de RECIST y los criterios RECIST modificados. Los niveles de expresión de PD-L1 se midieron mediante inmunohistoquímica (IHQ). Figura 9. Resumen de resultados de eficacia en la Cohorte 2 (2L+) en el estudio FIR. En línea con los otros estudios, mayores tasas de expresión de PD-L1 se asociaban con mayores tasas de respuesta objetiva en el estudio FIR. Como limitaciones, el estudio tenía un periodo de seguimiento muy corto y unos datos de SG y duración de la respuesta inmaduros. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna y externa. Limitaciones de diseño y/o comentarios. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital Ensayos BIRCH y FIR (14,15) Los estudios BIRCH y FIR son estudios de un solo brazo con la TRO como variable principal. Esta variable se considera adecuada en estudios de un solo brazo, y precisa un menor tiempo de seguimiento que otras como SG o SLP. Por tanto, la eficacia observada puede asociarse al tratamiento con Atezolizumab. Los inhibidores del punto de control inmunológico pueden requerir tiempo adicional para confirmar un efecto medible o clínico en comparación con la quimioterapia citotóxica tradicional. Con el fin de evitar casos de pseudoprogresión, que es un problema reconocido con los inhibidores de punto de con 4 semanas a partir de la fecha en la que se documenta progresión por primera vez. Esta evaluación consecutiva debería ser capaz de detectar casos de pseudoprogresión y se considera adecuada en el diseño del estudio. 19

20 Página: 20 Ensayos OAK y POPLAR (12,13) - Los criterios de inclusión y exclusión están claramente definidos, y son los habituales para estudios en esta indicación y para los fármacos del grupo de los inhibidores del punto de control inmunológico. Los ensayos excluyen a pacientes con un ECOG mayor de 1, lo que no siempre refleja la práctica clínica, ya que muchos pacientes con CPNM metastásico pueden presentar un ECOG >1. - Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población estaban bien balanceadas entre los grupos del estudio. - Se realizó un seguimiento exhaustivo de todos los sujetos - Se realizó un análisis por intención de tratar. - Se describe el método de aleatorización: se emplea un sistema de "aleatorización por bloques permutados". A pesar de los tamaños de bloques grandes y aleatoriamente variados, este procedimiento puede conducir a sesgos y producir un desequilibrio en los factores que no están incluidos en la estratificación. Sin embargo, dado que los factores clínicos más importantes se incluyen en la estratificación, se considera adecuado. - Se trata de un ensayo abierto. Esto no afecta la validez al emplear la SG como variable principal, y se justifica además en base a la dificultad de enmascarar el tratamiento con docetaxel - Se emplearon pocos factores de estratificación: expresión del PD-L1, histología, número de líneas de quimioterapia previa. - El comparador seleccionado, Docetaxel, es adecuado para la indicación de tratamiento de segunda línea de CPNM. Se considera actualmente el tratamiento estándar para esta población de pacientes en segunda línea de tratamiento. - La pauta de tratamiento empleada es la misma que se aprobó finalmente. - El objetivo principal, supervivencia global, es adecuado. Se incluyeron varios objetivos secundarios de eficacia, además de análisis tanto por ITT como exploratorio de biomarcadores. También se incluyeron los resultados de salud reportados por pacientes. B. Relevancia clínica de los resultados B.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. - El estudio OAK mostró una mediana de SG para atezolizumab de 13.8 meses frente a 9.6 meses para docetaxel y una HR de 0.73 (IC 95%: 0.62, 0.87, p <0.0003) para la población general. El estudio POPLAR mostró una mediana de SG para atezolizumab de 12.6 meses frente a 9.7 meses para docetaxel y una HR de 0.73 (IC del 95%: 0,56, 0,80, p <0,0404) para la población general. Los resultados de los estudios OAK y POPLAR han demostrado una mejoría clínicamente significativa de la SG en comparación con docetaxel en pacientes adultos con CPNM avanzado que tienen progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa. - Las tasas de respuesta observadas en el estudio BIRCH estaban en el rango de 17% a 27% en la cohorte 2 y 3 (2L y 3L respectivamente) que son superiores en comparación con las tasas de control históricas. En el estudio POPLAR y OAK, las tasas de respuestas de atezolizumab eran del 15% y 14%, respectivamente, similares a las del brazo control docetaxel. Sin embargo, la duración de respuesta era significantemente más prolongada con atezolizumab que con docetaxel. - La mediana de SLP no difirió entre docetaxel y atezolizumab en los estudios POPLAR y OAK. Únicamente el grupo con alta expresión de PD-L1 presentaba una mejoría en SLP con atezolizumab frente a docetaxel: en el estudio POPLAR se observaba una tendencia no significativa, mientras que resultó estadísticamente significativa en el estudio OAK. Existe consistencia en términos de eficacia a lo largo de los diferentes estudios de atezolizumab en CPNM, pero no parece que la eficacia medida en términos de tasa de respuesta o SLP sean buenos subrogados de beneficio de supervivencia con atezolizumab. Esto también se observó con otros inhibidores del punto de control inmunológico como nivolumab y pembrolizumab. 20

21 Página: 21 - Hubo diferencias en las terapias posteriores recibidas por los pacientes. En el estudio OAK, un 17% de los pacientes asignados a docetaxel recibió posteriormente tratamiento con inmunoterapia, en su mayoría nivolumab, comparado con el 4% de los pacientes asignados al brazo de atezolizumab. Por el contrario, la proporción de pacientes que recibieron quimioterapia (fundamentalmente docetaxel) fue mayor en el grupo de tratamiento asignado a atezolizumab que en el brazo de docetaxel (41% vs 31%, respectivamente). Cada vez hay más facilidad para que los pacientes puedan acceder a tratamientos con inmunoterapia, por lo que es previsible que sea cada vez más frecuente que los pacientes que reciben quimioterapia en el brazo control reciban inmunoterapia posterior. Esto puede generar disbalances que pueden aminorar el beneficio en SG del brazo experimental. En concreto, este hecho pudo favorecer la SG de los pacientes asignados a la rama de docetaxel y está en línea con lo observado en el estudio KEYNOTE-010, donde el 13% de los pacientes asignados a docetaxel recibió inmunoterapia posterior, frente al 1% que lo hizo después de recibir tratamiento con pembrolizumab. - Respecto al análisis de subgrupos: En el estudio POPLAR se observa que el efecto del atezolizumab parece ser independiente del sexo, la edad y el ECOG. Los pacientes en el grupo de atezolizumab con una línea previa de tratamiento tuvieron una mejor supervivencia que aquellos en el grupo de docetaxel, pero este beneficio en SG no fue significativo para los pacientes con dos terapias anteriores. Sin embargo, el estudio no contaba con la potencia para este análisis de subgrupos, por lo tanto, este resultado puede no ser válido. El efecto del atezolizumab parece ser mayor en los pacientes con histología no escamosa. La HR en el subgrupo escamoso es de 0.8, pero el IC del 95% (0.49, 1.30) es amplio como resultado del bajo número de pacientes en este subgrupo y los resultados deben ser interpretados con precaución. En el estudio OAK, el tratamiento con atezolizumab mostró una mejora de la SG en comparación con los pacientes tratados con docetaxel independientemente de la histología del tumor y en todos los subgrupos de expresión PD-L1. Sin embargo, al analizar el subgrupo TC0/IC0, las curvas de supervivencia global muestran una separación de las curvas más tardía que la observada en la población por ITT o que en la población TC1/2/3 ó IC1/2/3; y empieza a separase más allá de los 3 meses. Puede que los datos de supervivencia global sean inmaduros y que sea necesario actualizarlos en el tiempo. La magnitud del beneficio en supervivencia, sin embargo, es similar a la observada en la población por ITT. El efecto de Atezolizumab parece por tanto independiente del nivel de expresión PD-L1, de la histología y del número de líneas previas. 5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas Existe un intenso programa de búsqueda de biomarcador a lo largo del desarrollo clínico de atezolizumab en cáncer de pulmón: - Expresión de PD-L1 por inmunohistoquímica La expresión de PD-L1 se determinó por inmunohistoquímica mediante el test de SP142 de VENTANA (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA). Se utilizaron de criterios de puntuación del test de inmunohistoquímica de PD-L1, el porcentaje de células tumorales que expresaban PD-L1 y el porcentaje de área tumoral con células inmunes infiltrantes del tumor que expresaban PD-L1. La puntuación de expresión de PD-L1 en células tumorales se definió: TC3 50%, TC2 5% y <50%, TC1 1% y <5%, y TC0<1%; Células inmunes infiltrantes del tumor puntuado como porcentaje del área tumoral: IC3 10%, IC2 5% y <10%, IC1 1% y <5%, y IC0<1%. Esta puntuación fue altamente reproducible entre patólogos y no se demostraron diferencias entre muestras de archivo o muestras recientes. - En los estudios fase II FIR y BIRCH, el grupo con alta expresión de PD-L1 (TC3 o IC3) se asoció a una mayor tasa de respuestas, así como una SLP y SG más prolongadas. - En el estudio fase II POPLAR, se objetivó un aumento progresivo en la mejora de la supervivencia global asociado con el aumento de la expresión de PD-L1. 21

22 Página: 22 - En el estudio fase III OAK, el subgrupo de pacientes con PD-L1 bajo o indetectable (TC0 e IC0) mejoró la supervivencia con atezolizumab de manera estadísticamente significativa (a diferencia del estudio OAK). El subgrupo de pacientes con PDatezolizumab. - Expresión de PD-L1 por expresión génica Además de determinar la expresión de PD-L1 por inmunohistoquímica en la muestra tumoral pretratamiento, también se analizó la expresión de PD-L1 por expresión génica en los estudios POPLAR y OAK. Se utilizó la plataforma de Fluidigm (Fluidigm, San Francisco, CA, USA). En el estudio OAK, al igual que ocurriera con la expresión de PD-L1 por inmunohistoquímica, el análisis de expresión génica de PD-L1 en tejido tumoral mostró una mejoría en supervivencia global independiente de los niveles de expresión. - Firma génica de inmunidad pre-existente Para determinar los niveles de expresión génica en tejido tumoral se utilizó la plataforma de Fluidigm (Fluidigm, San Francisco, CA, USA). Las firmas de expresión génica de célula T efectora y la firma génica de interferón-γ incluían los genes CD8A, GZMA, GZMB, IFNγ, EOMES, CXCL9, CXCL10 y TBX21, previamente relacionados con células T activadas, actividad citotóxica inmune y expresión de interferón-γ. Adicionalmente se analizó la expresión génica de PD-L1, PD-1, PD-L2 y B En el estudio fase II POPLAR, la supervivencia global también mejoró en pacientes tratados con atezolizumab con alta expresión del gen PD-L1, así como en pacientes con alta expresión de otros genes de la vía PD-L1/PD-1 en tejido tumoral (receptores de PD-L1: PD-1 y B7.1, y el ligando alternativo PD-L2). También γ. - PD-L1 en células inmunes infiltrantes tumorales, lo que sugiere que la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor indica inmunidad preexistente dentro del tejido tumoral. No se demostró asociación entre las firmas génicas de célula T efec - -L1 en células tumorales. - En el estudio fase III OAK, se validó de manera retrospectiva la firma génica de célula T efectora (Teff), que contiene la expresión génica de 3 genes: PD-L1, interferón-γ y CXCL9. En el estudio OAK, la prevalencia de PD-L1 positivo por inmunohistoquímica (TC1/2/3 o IC1/2/3) y la firma Teff alta mostraban un gran solapamiento (fueron positivas ambas en el 36% de las muestras), pero existiendo un 14% las muestras con firma Teff alta sin expresión de PD-L1 por IHQ. La firma Teff parece ser un biomarcador más sensible de beneficio de SLP que la inmunohistoquímica de PD-L1. Por este motivo, la firma Teff se está evaluando de manera prospectiva como un potencial biomarcador de beneficio a inmunoterapia en primera línea de tratamiento de CPNM. - Carga mutacional tumoral (TMB) Las mutaciones que sufre el CPNM generan con frecuencia neoantígenos que pueden ser reconocidos por las células T y son capaces de generar una respuesta adaptativa de células T. La carga mutacional tumoral (TMB) puede contribuir a incrementar la inmunogenicidad y puede condicionar la respuesta a la inmunoterapia en CPNM. A diferencia de su papel predictivo de beneficio a la inmunoterapia, la TMB no es un factor pronóstico reconocido. La carga mutacional tumoral en plasma (btmb) se ha determinado y se ha validado retrospectivamente en los pacientes de los estudios POPLAR y OAK. Se ha evaluado la asociación entre btmb determinada por secuenciación de última generación y la eficacia a atezolizumab, utilizando las muestras del estudio POPLAR como set de entrenamiento y posteriormente validándolo en los pacientes del estudio OAK. - En el estudio OAK se observó un enriquecimiento progresivo del beneficio de SLG y SG en función de un mayor índice de carga mutacional (rango btmb 4 a btmb 26) y se asoció una mayor carga mutacional tumoral al consumo de tabaco. No existe una correlación entre la btmb en sangre periférica con la expresión de PD-L1 en el tumor, siendo ambos predictores independientes de beneficio a atezolizumab, si -L1 (TC3 o IC3) es el que más se beneficiaba de atezolizumab (SLP HR 0.38, IC 95% ; SG HR 0.23, IC 95% ). 22

23 Página: Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas Con fecha 21/06/2018 se realizó una búsqueda en Pubmed-Clinical Queries, utilizando los términos Atezolizumab AND Non-small cell lung carcinoma, obteniendo 13 resultados, de los cuales 3 se consideran relevantes. En la misma fecha se realizó la misma búsqueda en TripDataBase. Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non Small Cell Lung Carcinoma. A Systematic Review and Meta-analysis Chee Khoon Lee; Johnathan Man; Sally Lord; et al. JAMA Oncol. 2018;4(2): (16) Los inhibidores del punto de control han reemplazado a Docetaxel como nuevo estándar del tratamiento de segunda línea en el CPNM. El objetivo del metanálisis fue comparar la eficacia relativa de los distintos fármacos frente a docetaxel en la población general y en subgrupos definidos por características clínicopatológicas. Se incluyeron 5 ensayos, con un total de pacientes con CPNM avanzado. Podían recibir un inhibidor del punto de control (Nivolumab (14,1%); Pembrolizumab (22,8%); Atezolizumab (18,8%)) o docetaxel (44,2%). Se asoció el tratamiento con inhibidores del punto de control con una mayor SG en comparación con docetaxel (HR 0,69; IC95% 0,63-0,75; p<0,01). Esta prolongación de la SG se observó también en el subgrupo de pacientes con EGFR nativo (HR 0,67; IC95% 0,60-0,75, p<0,01) y aquellos con K-RAS mutado (HR 0,65; IC95% 0,44-0,97; P = 0,03), pero no en aquellos con EGFR mutado (HR 1,11; IC95% 0,80-1,53; P = 0,54) ni K-RAS nativo(hr 0,86; IC95% 0,67-1,11; P = 0,24). El beneficio a favor de los inhibidores fue similar en pacientes no fumadores (HR 0,79) y fumadores (HR 0,69), PS 0 (HR 0,69) o 1 (HR 0,68), edad <65 años (HR 0,71) o 65 años (HR 0,69), histología escamosa (HR 0,67) o no escamosa (HR 0,70) o sexo (hombre HR 0,69; mujer HR 0,70). Comparative efficacy and safety of secondline treatments for advanced non-small cell lung cancer with wild-type or unknown status for epidermal growth factor receptor: a systematic review and network metaanalysis. Perrine Créquit, Anna Chaimani, Amélie Yavchitz; et al. BMC Medicine (2017) 15:193 Con el objetivo de evaluar la eficacia y tolerabilidad de los tratamientos de segunda línea para CPNM avanzado con EGFR nativo o desconocido, realizaron una revisión sistemática y metanálisis que incluyó pacientes (102 ensayos clínicos). Para SG, el tratamiento con atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab y pemtrexed+erlotinib fue más eficaz que docetaxel, pemetrexed, erlotinib, y gefitinib. Con respecto a la SLP, erlotinib con cabozantinib, erlotinib con pemetrexed y cabozantinib fueron más eficaces que docetaxel, pemetrexed, erlotinib y gefitinib. En cuanto a la TRO, no hubo diferencias significativas entre los distintos tratamientos. Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, y pemetrexed con erlotinib fueron los tratamiento más eficaces en el tratamiento de CPNM de segunda línea en términos de SG. Sin embargo, destacan la necesidad de estudiar el impacto de la inmunoterapia vs otros tratamientos en la esperanza de vida, y que son necesarios más estudios comparando los tratamientos más novedosos para reducir la incertidumbre de los resultados obtenidos. 23

24 Página: 24 Figura 10. HR para la SG (parte inferior) y OR de EA (parte superior) como tratamiento de segunda línea en CPNM EGFR nativo o desconocido. Figura 11. HR de SLP (parte inferior) y OR de TRO (parte superior) como tratamiento de segunda línea en CPNM EGFR nativo o desconocido. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced NoneSmall-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Peter M. Ellis, Emily T. Vella, Yee C. Ung. Clinical Lung Cancer, Vol. 18, No. 5, (17) Los tratamientos de segunda línea en CPNM son limitados. El tratamiento estándar incluye terapia con agentes citotóxicos como docetaxel o pemetrexed, y ITK-EGFR como erlotinib y gefitinib. Los inhibidores 24

25 Página: 25 del punto de control son una nueva clase de fármacos que han mostrado tasas de respuesta duraderas y que son bien tolerados. El objetivo de este metanálisis fue comparar la eficacia de los inhibidores de los puntos de control con otros tratamientos quimioterápicos en pacientes con CPNM avanzado. Incluyeron 9 EC controlados y 15 publicaciones. Se observó una diferencia significativa en términos de SG frente a quimioterapia con: - nivolumab en segunda línea (no escamoso HR 0,72, IC95% 0,60-0,77; P <0,001; escamoso HR 0,59, IC95% 0, ; P <.001), - atezolizumab en segunda línea (HR 0.73, IC95% ; P.0003) - pembrolizumab en primera (HR 0.60, IC95% ; P 0.005) y segunda línea (2 mg/kg HR 0.71, IC95% ; P ; 10 mg/kg HR 0.61, IC95%, ; P <.0001) en pacientes PD-L1 positivos respecto Consideran que la evidencia es insuficiente para seleccionar pacientes en función del nivel de expresión de PD-L1 y recomendar un inhibidor del punto de control en segunda línea. 5.3.b Comparaciones indirectas (CCII) 5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas No se han encontrado. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer (6) Las guías NCCN recomiendan los inhibidores del punto de control como tratamiento preferente en pacientes previamente tratados, con PS 0-2, con CPNM escamoso como no escamoso. Entre ellos incluyen Atezolizumab, Pembrolizumab y Nivolumab (recomendación categoría 1) (Figuras 2-3). Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines (2,7) Las guías ESMO publicadas en Septiembre de 2016 no recogen todavía la recomendación de Atezolizumab al ser anteriores a la publicación de los resultados del ensayo OAK. La inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunológico anti-pd1/pd-l1 son incorporadas en la última edición de las guías ESMO. Las guías clínicas de ESMO de 2016 recomiendan el tratamiento con anticuerpos anti-pd-1 como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes que presentan progresión tras la quimioterapia. Nivolumab representa una opción de tratamiento en cáncer de pulmón avanzado con histología no-escamosa y recomienda su uso en segunda línea basado en los datos del estudio Checkmate- 057 [recomendación I, B; ESMO-MCBS v1.0 score: 5]. Los pacientes con expresión positiva de PD-L1 obtienen una ganancia en supervivencia frente a docetaxel [I, B], mientras que en los tumores PD-L1 negativos, docetaxel y nivolumab muestran similares resultados de supervivencia global, si bien el perfil de toxicidad es más favorable a nivolumab [II, A]. Basado en el estudio KEYNOTE-010, pembrolizumab es otra opción de tratamiento en segunda línea, pero también en tercera línea cáncer de pulmón avanzado con histología no-escamosa, y que tenga una expresión de PD-L1 positiva [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 3 si PD- L1 <1%; 5 si PDL1 >50%]. En pacientes con histología escamosa, Nivolumab se recomienda en segunda línea sin necesidad de determinar PD-L1, basado en los resultados del ensayo clínico Checkmate-017 [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5]. Basado en el estudio KEYNOTE-010, pembrolizumab es otra opción de tratamiento en segunda línea en pacientes con histología escamosa de pulmón con expresión positiva de PD-L1, pero también en tercera línea [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 3 si PD-L1 <1%; 5 si PDL1 >50%]. Systemic Therapy for Stage IV Non Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 35: (18) 25

26 Página: 26 Para pacientes que han recibido una primera línea de quimioterapia y no han sido tratados con un inhibidor del punto de control inmunológico, se debe emplear nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab en monoterapia en aquellos pacientes con expresión PD-L1 positiva ( 1%), en ausencia de contraindicación a este tipo de terapia. Para pacientes con expresión PD-L1 negativo o desconocido (<1%) que recibieron tratamiento de primera línea con quimioterapia, debería emplearse nivolumab o atezolizumab en monoterapia en ausencia de contraindicación a los inhibidores del punto de control inmunológico Evaluaciones previas por organismos independientes A nivel nacional INFORME SEOM DE EVALUACIÓN DE FÁRMACOS. (19) (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo y en los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o tumores ALK positivos que hayan recibido adicionalmente una terapia dirigida. Marzo 2018 SEOM recomienda la aprobación de Atezolizumab para el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han progresado a una primera línea de tratamiento basada en platino, independientemente de la histología (epidermoide o no epidermoide) y de la expresión de PD-L1 (en células tumorales o inmunes infiltrantes en el tumor). En los casos en que existan mutaciones activadoras de EGFR o translocaciones de ALK los pacientes deben haber recibido también un inhibidor de tirosina quinasa específico y quimioterapia antes de recibir tratamiento con atezolizumab. INFORME GHEMA (Borrador) (20) ATEZOLIZUMAB en cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastático. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. Marzo 2018 Aún sin concluir. Otros países NICE GUIDANCE (21) Atezolizumab for treating locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer after chemotherapy. Technology appraisal guidance [TA520] Published date: 16 May 2018 NICE recomienda atezolizumab como una opción de tratamiento en CPNM localmente avanzado o metastásico en adultos que han recibido quimioterapia (y tratamiento dirigido en caso de EGFR- o ALKpositivo) si: - El tratamiento se interrumpe a los 2 años o antes si hay progresión de la enfermedad - La empresa farmacéutica suministra el fármaco con el descuento acordado SCOTTISH MEDICINES CONSORTIUM (22) Atezolizumab (Tecentriq) for NSCLC Documento en elaboración. Fecha estimada: 09/07/2018. CADTH (23,24) La agencia canadiense recomienda desde el 01/06/2018 el empleo de Atezolizumab en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que han presentado progresión durante o después del 26

27 Página: 27 tratamiento con quimioterapia citotóxica, en base a un beneficio clínico global con atezolizumab respecto a docetaxel. Considera la mejora en la SG clínicamente significativa y relevante, con una mejora considerable de la toxicidad y sin afectar a la calidad de vida. Los pacientes con mutación EGFR o ALK deberían ser tratados previamente con tratamiento dirigido seguido de quimioterapia antes de emplearse el Atezolizumab. El tratamiento con atezolizumab debería prolongarse hasta progresión confirmada de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A falta de comparaciones directas con otras alternativas, realizan una comparación indirecta en la que concluyen que atezolizumab es similar a pembrolizumab y nivolumab en cuanto a eficacia y seguridad. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica La evaluación de la seguridad se ha hecho en base al informe EPAR de la EMA, la información disponible en la Ficha Técnica de la AEMPS, y de los ensayos clínicos OAK y POPLAR. 6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos De acuerdo con la información disponible en Ficha Técnica, la seguridad de Atezolizumab se basa en datos agrupados en pacientes con carcinoma urotelial metastásico (24,3%) y Cáncer de Pulmón No Microcítico (75,7%). Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga (35,4%), disminución del apetito (25,5%), náusea (22,9%), disnea (21,8%), diarrea (18,6%), erupción cutánea (18,6%), pirexia (18,3%), vómitos (15,0%), artralgia (14,2%), astenia (13,8%) y prurito (11,3%). Los efectos adversos de cualquier grado y por cualquier causa se notificaron en el 97% de los pacientes, de los cuales 55% experimentaron alguno de grado 3-4. Aquellos relacionados con el tratamiento se notificaron en el 69% de los pacintes, y 16% fueron grado 3-4. Los efectos adversos graves ocurrieron en 11% de los pacientes. No hubo ninguna muerte relacionada con Atezolizumab durante el estudio. La mayoría de los EA relacionados con el tratamiento fueron leves a moderados, entre los que destacan fatiga (30%), náuseas (14%), disminución del apetito (12%), prurito (10%), pirexia (9%), diarrea (8%), rash (7%) y artralgias (7%). La incidencia de EA grado 3-4 fue baja, siendo el más frecuente fatiga (2%). No se notificó ningún caso de neutropenia febril. Descripción de reacciones adversas seleccionadas - Neumonitis inmunorrelacionada Se produjo neumonitis en el 3,1% (68/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. De los 68 pacientes, uno experimentó un acontecimiento mortal. La mediana de tiempo de aparición fue de 3,5 meses (rango de 3 días a 20,5 meses). La mediana de duración fue de 1,5 meses (rango de 0 días a 15,1+ meses; como valor censurado). La neumonitis provocó la suspensión de atezolizumab en 10 (0,5%) pacientes. La neumonitis que precisó del uso de corticosteroides se produjo en 1,6% (34/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Hepatitis inmunorrelacionada Se produjo hepatitis en 0,3% (7/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 1,1 meses (rango de 9 días a 7,9 meses). La mediana de duración fue de 1 mes (rango de 9 días a 1,9+ meses; como valor censurado). La hepatitis provocó la suspensión de atezolizumab en 2 (< 0.1%) pacientes. La hepatitis que precisó del uso de corticosteroides se produjo en 0,2% (5/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Colitis inmunorrelacionada Se produjo colitis en 1,1% (23/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 4 meses (rango de 15 días a 15,2 meses). La mediana de duración fue de 1,4 meses (rango de 3 días a 17,8+ meses; como valor censurado). La colitis provocó la 27

28 Página: 28 suspensión de atezolizumab en 5 (0,2%) pacientes. La colitis que precisó del uso de corticosteroides se produjo en 0,5% (10/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Endocrinopatías inmunorrelacionadas Se produjo hipotiroidismo en 4,7% (101/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 5,5 meses (rango de 15 días a 31,3 meses). Se produjo hipertiroidismo en 1,7% (36/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 3,5 meses (rango de 21 días a 31,3 meses). Se produjo insuficiencia suprarrenal en 0,3% (7/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 5,7 meses (rango: 3 días a 19 meses). La insuficiencia suprarrenal que precisó del uso de corticosteroides se produjo en el 0,3% (6/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. Se produjo hipofisitis en < 0,1% (1/2, 160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. El tiempo de aparición para estos pacientes fue de 13,7 meses. Se produjo diabetes mellitus en 0,3% (6/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. El tiempo de aparición varió de 3 días a 6,5 meses. La diabetes mellitus llevó a la suspensión del tratamiento con atezolizumab en 1 (< 0,1%) paciente. - Meningoencefalitis inmunorrelacionada Se produjo meningitis en 0,1% (3/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. El tiempo de aparición varió de 15 a 16 días. Los tres pacientes requirieron el uso de corticosteroides y suspendieron el tratamiento con atezolizumab. Se produjo encefalitis en < 0,1% (2/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. El tiempo de aparición fue de 14 y 16 días. La encefalitis condujo a la suspensión de atezolizumab en 1 paciente (< 0,1%). La encefalitis que precisó del uso de corticosteroides se produjo en < 0,1% (1/2, 160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Neuropatías inmunorrelacionadas Se produjo el síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía desmielinizante en el 0,2% (5/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 7 meses (rango: 18 días a 8,1 meses). La mediana de duración fue de 4,6 meses (0+ día a 8,3+ meses; como valor censurado). El síndrome de Guillain-Barré condujo a la suspensión de atezolizumab en 1 paciente (< 0,1%). El síndrome de Guillain-Barré que precisó del uso de corticosteroides se produjo en < 0,1% (2/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Síndrome miasténico Se produjo miastenia gravis en < 0,1% (4/6.000) de los pacientes en todos los ensayos clínicos de atezolizumab en múltiples tipos de tumores. El tiempo de aparición varió de 20 días a 4 meses. En los cuatro pacientes el tratamiento con atezolizumab fue suspendido. El síndrome miasténico/miastenia gravis que precisó del uso de corticosteroides ocurrió en < 0,1% (3/6.000) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Pancreatitis inmunorrelacionada Se produjo pancreatitis, incluida la elevación de amilasas y lipasas, en el 0,5% (10/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab para el CU metastásico y CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 5,5 meses (rango: 9 días a 16,9 meses). La mediana de duración fue de 19 días (rango de 3 días a 11,2+ meses; como valor censurado). La pancreatitis que precisó del uso de corticosteroides se produjo en < 0,1% (2/2.160) de los pacientes que recibieron atezolizumab. - Miocarditis inmunorrelacionada Se produjo miocarditis en < 0,1% (2/8.000) de los pacientes en todos los ensayos clínicos de atezolizumab en múltiples tipos de tumores. El tiempo de aparición fue de 18 y 33 días. Ambos pacientes precisaron del uso de corticosteroides e interrumpieron el tratamiento con atezolizumab. 28

29 Página: 29 Ensayo OAK:(12) Se notificaron EAs grado 3-4 en 37% de los pacientes tratados con atezolizumab y 54% de aquellos tratados con docetaxel. La proporción de efectos adversos realacionados con el tratamiento fue inferior en el grupo experimental, incluyendo los EAs grado 3-4 (15% vs 43%). Las reacciones más frecuentemente (de cualquier grado) notificadas con Atezolizumab fueron fatiga (14%), náuseas (9%), disminución del apetito (9%) y astenia (8%). Las reacciones adversas inmunomediadas descritas con atezolizumab incluyeron neumonitis (1% de cualquier grado, 1% grado 3), hepatitis (1%, grado 4) y colitis (<1%, grado 2). Los EAs que llevaron a la interrupción de tratamiento sucedieron en el 8% de los pacientes tratados con atezolizumab y 19% con docetaxel. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento experimental, mientras que hubo una relacinada con docetaxel (infección respiratoria). Tabla 8. Descripción de EAs en el Ensayo: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK) Rittmeyer, A; Barlesi, F; Waterkamp, D; Park, K; Ciardiello, F; Von Pawel, J, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK). Lancet, 12 December 2016 Resultados de seguridad (EA en >10% de pacientes) Variable de seguridad evaluada en el Atezolizumab estudio N=609 Docetaxel N=578 RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * P NNH o NND (IC 95%) -EA de cualquier grado -EA grado 3-4 -EA que provoca retirada -EA que provoca modificación de dosis/ retraso) -Alopecia -Fatiga -Hiporexia -Anemia -Náuseas -Diarrea -Astenia -Neutropenia -Mialgia -Neutropenia febril -Estomatitis -Neuropatía periférica Efectos adversos de especial interés: -Cualquier grado -Grado ,1% (573) 36,3% (227) 7,6% (46) 25,0% (152) 0,5% (3) 14,3% (87) 8,5% (52) 3,9% (24) 8,7% (53) 7,7% (47) 8,4% (51) 1,1% (7) 3,4% (21) 0% (0) 2,1% (13) 1,0% (6) 30,2% (184) 5,1% (31) 96,0% (555) 53,6% (310) 18,7% (108) 36,3% (210) 34,3% (198) 30,6% (177) 20,1% (116) 19,7% (114) 19,4% (112) 18,9% (109) 16,6% (96) 14,7% (85) 14,0% (81) 10,6% (61) 10,2% (59) 10% (58) 22,8%(132) 2,4% (14) -1,9% (-4,4% a 0,5%) -16,4% (-22,0% a -10,8%) -11,1% (-14,9% a -7,3%) -11,4%(-16,6% a -6,2%) -33,38% (-37,7% a -29,9%) -16,3% (-21,0% a -11,7%) -11,5% (-15,5% a -7,6%) -15,8% (-19,4% a -12,2%) -10,7% (-14,6% a -6,8%) -11,1% (-15,0% a -7,03%) -8,2% (-12,0% a -4,5%) -13,6% (-16,6% a -10,5%) -10,6% (-13,7% a -7,4%) -10,6% (-13,1% a -8,0%) -8,1% (-10,8% a -5,4%) -9,0% (-11,6% a -6,5%) 7,4% (2,4% a 12,4%) 2,7% (0,5% a 4,8%) N.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. S.S. N.S. N.S. -6 (-5 a -9) -9 (-7 a -14) -9 (-6 a -16) -3 (-3 a -3) -6 (-5 a -9) -9 (-6 a-13) -6 (-5 a -8) -9 (-7 a -15) -9 (-7 a -14) -12 (-8 a -21) -7 (-6 a -9) -9 (-7 a -14) -9 (-8 a -12) -12 (-9 a -19) -11 (-9 a -15) (*) NND o NNH con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 Calculadora de RAR y NNH o NND y sus IC 95 % de CASPe. Pulse aquí. -Calculadoras/programas en web GENESIS: 29

30 Página: 30 Figura 12. Reacciones adversas de cualquier causa y relacionadas con el tratamiento Ensayo POPLAR:(13) Las reacciones adversas inmunomediadas relacionadas con atezolizumab fueron el aumento de aspartato aminotransferasa (n=6 [4%], 3 de ellas grado 3-4), neumonitis (n=4 [3%], una grado 3-4) y hepatitis (1%, grado 1-2). Hubo menos interrupciones de tratamiento entre los pacientes tratados con Atezolizumab (8%) que con docetaxel (22%). Los efectos adversos grado 5 fueron fallo cardiaco, neumonía, úlcera hemorrágica, neumotórax, embolia pulmonar y embolia en el grupo de Atezolizumab. En el grupo de docetaxel se notificaron sepsis, muerte de causa desconocida y síndrome de distrés respiratorio agudo. Tabla 9 Descripción de EAs en el Ensayo: Fehrenbacher,L; Spira, A; Ballinger, M; Kowanetz, M; Vansteekiste, J; Mazieres, J, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR). Lancet, 30 April 2016 (32) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Atezolizumab N=142 Docetaxel N=135 RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * P NNH o NND (IC 95%) -EA de cualquier grado -EA de grado 3-4 -EA que provocan Retirada -EA que provocan mod/retraso -Fatiga -Hiporexia -Náuseas 96,3% (130) 40,1% (57) 1,4% (2) 10,6% (15) 38,7% (55) 34,5% (49) 21,8% (31) 95,8 (136) 52,6% (71) 17,8% (24) 23,7% (32) 40,0% (54) 20,7% (28) 33,3% (45) -0,5% ( -5,1% a 4,1%) -12,5% (-24,1% a -0,8) -16,4% (-23,1 a -9,6%) -13,1% (-21,9% a-4,4%) -1,3% (-12,8% a 10,2%) +13,8% (3,4% a 24,2%) -11,5% (-22% a -1%) N.S S.S. S.S S.S N.S S.S S.S -8 (-4 a -126) -6 (-4 a -10) -8 (-5 a -23) 7 (30 a 4) -9 (-5 a -96) 30

31 Página: 31 -Tos -Disnea -Diarrea -Resfriado -Alopecia -Anemia -Fiebre -Astenia -Vómitos -Artralgia -Rash -Insomnio -Dolor de espalda -Dolor musculoesquelético -Mialgia -Neutropenia -Neumonía -Neuropatía periférica 26,8% (38) 26,8% (38) 16,9% (24) 20,4% (29) 2,1% (3) 16,2% (23) 16,9% (24) 9,9% (14) 12,7% (18) 15,5% (22) 10,6% (15) 13,4% (19) 11,3% (16) 13,4% (19) 5,6% (8) 1,4% (2) 10,6% (15) 1,4% (2) 24,4% (33) 20,0% (27) 28,1% (38) 23,7% (32) 38,5% (52) 19,3% (26) 11,9% (16) 16,3% (22) 13,3% (18) 8,9% (12) 11,9% (16) 8,1% (11) 8,1% (11) 5,2% (7) 13,3% (18) 12,6% (17) 3,0% (4) 11,9% (16) +2,3% (-8,0% a 12,6%) +6,8% (-3,2% a 12,6%) -11,2 (-21,0% a -1,5%) -3,3% (-13,0% a 44,7%) -36,4% (-44,9% a -27,9%) -3,1% (-12,1% a 5,9%) +5% (-3,2% a 13,3%) -6,4% (-14,4% a 1,5%) -0,7% (-8,6% a 7,3%) +6,6% (-1,0% a 14,3%) -1,3% (-8,7% a 6,1%) +5,2% (-2,0% a 12,5%) +3,1% (-3,8% a 10,1%) +8,2% (1,5% a 14,9%) -7,7% (-14,6% a -0,8%) -11,2% (-17,1% a -5,3%) +7,6% (1,8% a 13,4%) -10,4 (-6,0 a -21,0%) (*) NND o NNH con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 Calculadora de RAR y NNH o NND y sus IC 95 % de CASPe. Pulse aquí. -Calculadoras/programas en web GENESIS: Figura 13.. Reacciones adversas de cualquier causa y relacionadas con el tratamiento N.S N.S S.S N.S S.S N.S N.S N.S N.S N.S N.S N.S N.S S.S S.S S.S S.S S.S -9 (-5 a -68) -3 (-2 a -4) 12 (68 a 7) -13 (-7 a -121) -9 (-6 a -19) 13 (56 a 7) -10 (-6 a -21) 6.2 Fuentes secundarias sobre seguridad No hay datos disponibles. 31

32 Página: Precauciones de empleo en casos especiales Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tezolizumab en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario un ajuste de dosis de Tezolizumab en pacientes 65 años de edad. Insuficiencia renal De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población. Insuficiencia hepática De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Atezolizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y 5 meses después de haber finalizado el tratamiento con atezolizumab. Embarazo No hay datos relativos al uso de atezolizumab en mujeres embarazadas. No se realizaron estudios sobre el desarrollo y la reproducción con atezolizumab. Los estudios en animales demostraron que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 en modelos de gestación murinos puede conducir al rechazo inmune del feto en desarrollo, resultando en la muerte fetal. Estos resultados indican un riesgo potencial, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de atezolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G1 (IgG1) atraviesan la barrera placentaria y atezolizumab es una IgG1; por lo tanto, atezolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Atezolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con atezolizumab. Lactancia Se desconoce si atezolizumab se excreta en la leche materna. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que esté presente en la leche de los primeros días y en bajos niveles después. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Atezolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Puntuación de estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 Los pacientes con un estado funcional ECOG 2 fueron excluidos de los ensayos clínicos en CPNM y en los ensayos clínicos de CU de segunda línea CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a atezolizumab o a cualquiera de los excipientes INTERACCIONES No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con atezolizumab. Como atezolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas medicamentosas. 32

33 Página: 33 Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con atezolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de atezolizumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores para tratar las reacciones adversas inmunorrelacionadas, después de comenzar el tratamiento con atezolizumab Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Atezolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A los pacientes que experimenten fatiga, se les debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas disminuyan. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Tabla 10. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Tecentriq Opdivo Keytruda Precio unitario (PVL+IVA) * 1200 mg/20 ml: 4.318, mg/10ml: 1.370,85 40 mg/4ml: 548, mg/4ml: 3.430,5 50 mg polvo: 1.715,25 Docetaxel 160 mg/80 ml 29,27 Posología mg en perfusión intravenosa cada 3 semanas 240 mg en perfusión intravenosa cada 2 semanas 2 mg/kg en perfusión intravenosa cada 3 semanas 75 mg/m 2 cada 3 semanas Coste por ciclo* 4.318, , ,75 29,27 Duración del tratamiento (mediana SLP; meses)** 2,8 meses (4 ciclos) 3,48 meses (7 ciclos) 3,9 meses (5 ciclos) 4 meses (5 ciclos) Coste tratamiento completo , , ,90 156,11 Coste incremental (diferencial) respecto al , , ,79 REFERENCIA medicamento evaluado * Suponiendo Peso=70 kg, SC 1,7m 2 ** Datos de SLP según Ensayo OAK en población ITT (Atezolizumab y Docetaxel); CA (Nivolumab) y Keynote 010-brazo 2 mg/kg (Pembrolizumab) 7.2. Coste eficacia incremental. Estudios publicados NICE Committee Papers (25) Atezolizumab for treating non-small-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy [ID970] En la evaluación por el comité NICE, se estima que: - Atezolizumab aporta 1,31 AVAC, y una ganancia de 2,02 años de vida, a un coste del fármaco de y un coste total de Docetaxel aporta 0,71 AVAC, y una ganancia de 1,17 años de vida, a un coste total de La estimación del ratio de coste-eficacia incremental para Atezolizumab es de por año de vida ajustado a calidad en comparación con docetaxel. La agencia inglesa llegó a un acuerdo confidencial sobre el precio del medicamento. 33

34 Página: 34 Figura 14. Análisis económico NICE CADTH (23,24) La agencia Canadiense realizó un estudio de coste-eficacia de atezolizumab respecto a pembrolizumab y nivolumab, concluyendo que el ratio coste-eficacia es muy similar entre los 3 agentes. El comité aceptó que la eficacia de los 3 fármacos era comparable, y que la diferencia observada en los AVAC incrementales entre los 3 agentes (0,01-0,02 AVAC) no era significativa. Por tanto, el análisis coste-eficacia incremental resultaba muy sensible al precio de cada fármaco 8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. 8.1 Descripción de la conveniencia Atezolizumab - Requiere conservación en nevera (entre 2 ºC y 8 C). - La administración se realiza en perfusión intravenosa en 60 minutos cada 3 semanas y requiere Hospital de Día. - La perfusión se debe preparar en campana de flujo laminar o cabina de seguridad biológica empleando las precauciones habituales para la manipulación segura de agentes intravenosos, garantizando una manipulación aséptica. Nivolumab - Requiere conservación en nevera (entre 2 ºC y 8 C). - La administración se realiza en perfusión intravenosa en 60 minutos cada 2 semanas y requiere Hospital de Día (puede reducirse a 30 minutos si se tolera bien). - La perfusión se debe preparar en campana de flujo laminar o cabina de seguridad biológica empleando las precauciones habituales para la manipulación segura de agentes intravenosos, garantizando una manipulación aséptica. Pembrolizumab - Requiere conservación en nevera (entre 2 ºC y 8 C). - La administración se realiza en perfusión intravenosa en 30 minutos cada 3 semanas y requiere Hospital de Día. - La perfusión se debe preparar en campana de flujo laminar o cabina de seguridad biológica empleando las precauciones habituales para la manipulación segura de agentes intravenosos, garantizando una manipulación aséptica. Docetaxel - Conservación a Temperatura ambiente (la bolsa para perfusión puede conservarse en nevera para ampliar su estabilidad). - La administración se realiza en perfusión intravenosa en minutos cada 3 semanas y requiere Hospital de Día. 34