NIVOLUMAB Cáncer de Pulmón no microcítico metastásico en segunda línea de tratamiento

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1 Página: 1 NIVOLUMAB Cáncer de Pulmón no microcítico metastásico en segunda línea de tratamiento Fecha 04/11/16 ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD Área descriptiva del medicamento Área descriptiva del problema de salud a Descripción estructurada del problema de salud b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias Características comparadas con otras alternativas similares AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA Mecanismo de acción Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación Posología, forma de preparación y administración Utilización en poblaciones especiales Farmacocinética EVALUACIÓN DE LA EFICACIA a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada b Variables utilizadas en los ensayos a Resultados de los ensayos clínicos b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones a Revisiones sistemáticas publicadas b.1 Comparaciones Indirectas publicadas b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica Evaluaciones previas por organismos independientes Opiniones de expertos Otras fuentes EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD a Descripción de la búsqueda bibliográfica b Descripción de los efectos adversos más significativos Ensayos Clínicos comparativos Fuentes secundarias sobre seguridad Precauciones de empleo en casos especiales AREA ECONÓMICA Coste tratamiento. Coste incremental a Coste eficacia incremental. Estudios publicados

2 Página: b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA Descripción de la conveniencia Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento AREA DE CONCLUSIONES Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas Decisión Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF) Plan de seguimiento BIBLIOGRAFÍA Glosario: Citar este informe como: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Nivolumab Indicación clínica solicitada: Tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de histología escamosa y no escamosa, localmente avanzado o metastásico en segunda línea, en pacientes adultos. Autores / Revisores: Felipe J. Álvarez Manceñido, Isabel Zapico García. Tipo de informe: Modificado del informe del grupo Génesis de la SEFH. Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Evaluación a solicitud de la CMAI por tratarse de un nuevo medicamento con elevado impacto económico en atención hospitalaria. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Nivolumab Nombre comercial: Opdivo Laboratorio: Bristol-Myers Squibb Company Grupo terapéutico. Denominación: Otros agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC17 Vía de administración: Intravenosa Tipo de dispensación: Hospitalario Información de registro: Autorizado EMA y AEMPS 19 de junio de Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades por envase Código Coste por unidad PVL + IVA Vial 40 mg /4 ml 1vial ,8 Vial 100 mg /10 ml 1vial ,0 2

3 Página: Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Descripción del problema de salud Definición Principales manifestaciones clínicas Pacientes con CPNM metastásico con progresión durante o posterior a un régimen basado en platino (2ºlínea). El cáncer de pulmón se puede clasificar en función de su histología en dos grandes grupos, carcinomas de pulmón microcíticos o de células pequeñas (representan aproximadamente un 15%-20% de los cánceres de pulmón) y carcinomas de pulmón no microcíticos o de células no pequeñas (CPNM representan el 80%-85% restante de los cánceres de pulmón). Los principales tipos histológicos del CPNM según la OMS incluye los siguientes tipos histológicos: epidermoide o escamoso (aproximadamente un 25% a 30% ) y los no escamosos, que incluyen adenocarcinoma y el de células grandes.(1) La diferenciación de los tipos histológicos del CP (escamoso frente a no escamoso) es muy importante, ya que permite establecer la estrategia terapéutica a considerar y concretar el tipo de tratamiento. (2)(3) Entre los síntomas, destacamos los no específicos, como pérdida de apetito, pérdida de peso y fatiga. Y por otro lado, los síntomas más específicos como tos, aumento de la producción de esputo, disnea, disfonía, dolor torácico y presencia de sangre en el esputo, que se relacionan con la presencia del tumor primario. Además, la diseminación intratorácica del cáncer de pulmón por extensión directa, puede producir otros síntomas diversos. Estos pueden ser causados por la afectación de los nervios, la pared torácica y la pleura, o las estructuras viscerales (como pericardio o esófago). En otros casos, el CPNM se vuelve evidente cuando ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo, en cuyo caso los primeros síntomas de la enfermedad pueden reflejar esta diseminación metastásica. Los lugares más habituales de las metástasis son huesos, cerebro, hígado, glándulas suprarrenales, pleura y el otro pulmón. Éstas pueden estar presentes en el momento del diagnóstico (en casi el 40 % de los pacientes) o volverse evidentes con el tiempo durante el seguimiento. La caracterización del tumor es crucial, por sus implicaciones tanto en el pronóstico como en el tratamiento de la enfermedad. 3

4 Fecha: Página: 4 Incidencia y prevalencia Evolución / Pronóstico El cáncer de pulmón (CP) es uno de los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticados en todo el mundo en términos de casoss (1.61 millones de casos,12,7% del total) y de muertes(1,4 millones de muertes,18,2%).(4) En España, la incidencia estimada de cáncer de pulmón entre ambos sexos en 2017 es de con una prevalencia de casos y una mortalidad de pacientes, siendo el tipo de cáncer que más muertes produce en España. En Asturias el CP es la segunda causa de muertee de la población y la primera en varones. En el año 2013 fue responsable de 736 muertes (575 varones y 161 mujeres) con una tasa de 68,9 por cada cien mil habitantes (5). Pese al aumento de las cifras absolutas de mortalidad desde 1950, las tasas ajustadas en varones han disminuido. La incidencia en mujeres, pese a ser inferior a la de otros países, ha aumentado (1 por cada 8,5 varones). Más del 50% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen más de 70 años y la proporción de adenocarcinomas ha aumentado en el mundo, aunque en España, la estirpe epidermoide o escamosa es la predominante (24-50,5%).(6) )(7) Un 25 50% de los pacientes recibe solo medicación paliativa, siendo la supervivencia absoluta global del cáncer de pulmón menor del 10% en muchos países. En la mujer la incidencia ha sido inferior a la del varón, aunque durante los últimos años se ha registrado en todo el mundo una tendencia a la igualación de ambas, de modo que en EE.UU. el cociente se acerca a la unidad. Sin embargo, entre la población no fumadora, la incidencia de CP es más elevada en la mujer.(6) A su presentación, sólo el 25% del los CPNM son estadios localizados, y un 35% son estadios localmente avanzados (estadio III o IV) ). Aproximadamente el 70% de los pacientes con CPNM presentan enfermedad metastásica en alguna de sus fases evolutivas: 30-40% al diagnóstico, 50% por recidiva de los estadios I-II y 80% por progresión o recaída de los estadios III, y su supervivencia es muy pobre.(8) El CPNM, tiene un pronóstico pobre, siendo la mayoría de las personas afectadas de edad avanzada, por lo que afecta a una población en mayor situación de vulnerabilidad, al tener un menor acceso a recursos y apoyo social.(9) Supervivencia estimada a 5 años según estadio clínico (TNMc) y patológico (TNMp)(10) Estadio TNMc TNMp IA IB IIA 61% 67% 38% 57% 34% 55% IIB T2N1M0 T3N0M0 24% 22% 39% 38% IIIA T3N1M0 T1-3N2M0 9% 13% 25% 23% IIIB T4N0M0 T1-3N3M0 7% 3% IV 1% 4

5 Página: 5 Grados de gravedad / Estadiaje Carcinoma oculto TX N0 M0 Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1 a,b N0 M0 Estadio IB T2a N0 M0 Estadio IIA T1 a,b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 Estadio IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IIIA T1,T2 N2 M0 T3 N1,N2 M0 T4 N0,N1 M0 Estadio IIIB T4 N2 M0 Cualquier T N3 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1a,b Tabla tomada del AJCC 7th Edition Lung cancer. Carga de la enfermedad El cáncer de pulmón constituye un problema de salud de enorme magnitud, determinada por su elevada incidencia, morbi-mortalidad y, en consecuencia, por la carga sanitaria y social que ello comporta.(3) Además, el CPNM presenta un elevado impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes y de sus familiares o cuidadores. Aproximadamente el 50% de pacientes con enfermedad maligna experimenta algún tipo de trastorno psicológico y puesto que el factor psicológico es una de las dimensiones esenciales de la calidad de vida tanto del paciente como de su familia, el control de éste será una parte fundamental del tratamiento.(9) Diversos autores han cuantificado los valores de utilidad en pacientes con CPNM con diferentes cuestionarios genéricos de CVRS llegando a las siguientes conclusiones: Herder et al. (Herder 2011) constataron que la puntuación media de utilidad de los pacientes con CPNM avanzado y progresivo es inferior a la de los de pacientes con CPNM avanzado y estable (0,58 frente a 0,70) según el instrumento genérico de calidad de vida EQ-5D, lo que indica una peor CVRS. En el estudio de Chouaid et al. (Chouaid 2012) se observó que la utilidad en pacientes con CPNM disminuye a medida que aumenta el número de líneas de tratamiento, según la EQ-5D Escala Visual Analógica (EVA). En pacientes con enfermedad progresiva, la puntuación EVA es diez puntos inferior a la de pacientes con enfermedad estable. Trippoli et al. (Trippoli 2001) describieron que las puntuaciones de los 8 dominios del cuestionario de calidad de vida SF-36 son entre un 8% y un 73% inferiores en los pacientes con CPNM comparados con la población sana. Según los mismos autores, la presencia de metástasis es el factor que más afecta a la utilidad de los pacientes con CPNM. El coste directo por paciente con CPNM avanzado o metastásico depende del número de líneas de tratamiento recibidas. Se ha estimado que el coste medio del tratamiento farmacológico ( del año 2012) en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico es de (Herder 2011). En España, el coste estimado desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento de los pacientes oscila entre los y , dependiendo del número de líneas de tratamiento recibidas ( del año 2009).(11) 5

6 Página: b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias El tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón dependerá en gran medida de la histología, el estadio tumoral, las características moleculares, y una evaluación del estado de salud general del paciente. Los pacientes con estadio I, II o III de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) son generalmente tratados con intención curativa mediante cirugía, quimioterapia, radioterapia (RT), o un enfoque combinado. La terapia sistémica se indica generalmente para los pacientes que debutan con enfermedad avanzada, incluyendo los que presentan metástasis (estadio IV) o recaen después del tratamiento inicial. Aproximadamente el 70% de los pacientes con CPNM presentan enfermedad metastásica en alguna de sus fases evolutivas, donde ya no es posible un tratamiento quirúrgico y donde se intenta buscar una alternativa al tratamiento meramente sintomático, ya que la supervivencia con el mejor tratamiento de soporte es de 4 5 meses.(10) Los objetivos del tratamiento son por tanto, prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida durante el mayor tiempo posible, así como reducir al mínimo los efectos secundarios debido al tratamiento, reconociendo así un enfoque puramente paliativo del tratamiento. Tratamientos en primera línea: El tratamiento del CPNM va a estar determinado por el estado general del paciente y la presencia o ausencia de mutaciones de sensibilidad. En pacientes con buen estado general y mutaciónes EGFR+ el tratamiento con un inhibidor de tirosin quinasa como gefitinib, erlotinib, afatinib podría ser considerado como primera línea. En pacientes con reordenamientos ALK debe considerarse el Crizotinib como primera línea. En pacientes con buen estado general en los que se desconozcan las mutaciones o no estén presentes, los regímenes de quimioterapia basada en platino (4-6 ciclos) prolongan la supervivencia y mejoran la calidad de vida y siguen siendo el estándar de tratamiento en pacientes con PS 0-2. a) Histología de CPNM escamosa: se les debe ofrecer la combinación Cisplatino / Carboplatino y un agente de tercera generación (Docetaxel, Gemcitabina, Paclitaxel o Vinorelbina). b) Histología de CPNM no escamosa: la combinación de un platino con pemetrexed podría ser una opción terapéutica. Si bien dicha opción fue valorada a nivel autonómico por la CURMP dictaminando su no inclusión en la guía farmacoterapéutica por tener una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes, con un coste superior. Tratamientos en segunda línea del CPNM: El tratamiento en segunda línea debe considerarse, sobre todo, en aquellos pacientes que hayan presentado respuesta al tratamiento de primera línea y que mantengan un buen estado general (PS 0-1). (ESMO) Opciones comparables en segunda línea son docetaxel, erlotinib (si EGFR+), pemetrexed (éste último sólo en histología no escamosa) (ESMO). En pacientes con mutaciones positivas que no hayan recibido inhibidor de la Tirosin kinasa en primera línea, podría considerarse su utilización en segunda línea. La elección del agente también debe tener en cuenta el régimen de quimioterapia específico utilizado en el tratamiento inicial del paciente. 6

7 Página: 7 - Docetaxel: La eficacia como agente único en pacientes con CPNM tratados previamente con platinos, se demostró inicialmente en el ensayo randomizado de Shepherd y cols. en 1999, en él 104 pacientes fueron asignados aleatoriamente a Docetaxel (100mg/m2 o 75mg/m2 cada tres semanas) o mejor cuidado de apoyo. Los pacientes asignados a Docetaxel (75mg/m2) tenían significativamente más tiempo de supervivencia global (mediana de 7,5 frente a 4,6 meses y una tasa de supervivencia a un año del 37% frente al 19% del grupo de soporte). Además, los pacientes tratados con Docetaxel habían mejorado el control del dolor y presentaban significativamente menos deterioro en la calidad de vida. - Erlotinib: se trata de un fármaco efectivo contra el CPNM localmente avanzado o metastásico utilizado tras fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previa y también como tratamiento de mantenimiento del CPNM localmente avanzado o metastásico, en pacientes que no han progresado después de 4 ciclos de quimioterapia basada en platino en primera línea. La terapia dirigida contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una opción para los pacientes que no quieren o no pueden tolerar la toxicidad de la quimioterapia y mutaciones activadoras de EGFR. En un estudio en pacientes que no presentaban mutación activadora del EGFR presentó una supervivencia significativamente inferior a docetaxel. -Otra combinación aprobada por la FDA para el tratamiento del CPNM escamoso metastásico en segunda línea de tratamiento, es Ramucirumab+Docetaxel (Ensayo REVEL). Ramucirumab, es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF); es el único agente que ha demostrado aumentar la supervivencia global en conjunto con Docetaxel en segunda línea. El beneficio de supervivencia de la combinación Ramucirumab+Docetaxel frente a Docetaxel en monoterapia es de muy dudosa relevancia clínica (SG mayor para Docetaxel+ Ramucirumab; mediana 10,5 vs. 9,1, HR 0,86;IC 95%:0,75 a 0,98); SLP también mayor (mediana 4,5 frente a 3 meses, HR 0,76; IC 95%: 0,68 a 0,86); la tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor en el grupo de combinación (23% frente a 14%); se incrementó la incidencia global de toxicidad grado 3 o 4 (79% frente a 72%). Además de estos agentes y según una revisión publicada en marzo de 2015 por el NICE, Gefitinib y Crizotinib no estarían recomendados en segunda línea de CPNM, por no presentar evidencia suficiente respecto al coste-efectividad de estos tratamientos.(15) 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares Alternativas disponibles en el Hospital para la misma indicación. Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre Nivolumab (Opdivo )(16) Docetaxel (Taxotere )(17) Erlotinib (Tarceva )(18) Presentación Vial 40 mg/4 ml. Vial 20 mg/0,5ml Comprimidos recubiertos Vial 100 mg/10 ml. concentrado y disolvente para solución para 25 mg, 100 mg y 150 mg. Posología Administrar 3 mg / kg en perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.* perfusión 75 mg/m2 en perfusión IV cada 21 días. 150mg/día vía oral. Indicación aprobada en FT Melanoma no resecable o en adultos. Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en adultos. Cáncer de mama tratamiento adyuvante. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente tratamiento. Primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR. Tratamiento de mantenimiento de pacientes 7

8 Página: 8 Efectos adversos Reacciones adversas más frecuentes (>20%) en pacientes con CPNM escamoso fueron fatiga, disnea, dolor musculoesquelético, disminución apetito, tos, nauseas y estreñimiento. En monoterapia contra cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. Cáncer pulmón no microcítico metastásico o localmente avanzado tras fracaso de quimioterapia previa. Cáncer de próstata. Adenocarcinoma gástrico. Cáncer de cabeza y cuello escamoso localmente avanzado. Neutropenia (que fue reversible y no acumulativa), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. Reacciones de hipersensibilidad, neurotoxicidad periférica grave,reacciones cutáneas reversibles, reacciones en el lugar de la perfusión. con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR y enfermedad estable después de un régimen quimioterápico de primera línea. Tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior. No se ha demostrado beneficio en la supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores que no expresen EGFR. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo como rash, trastornos gastrointestinales destacando diarrea, infecciones, trastornos respiratorios como disnea o tos,trastornos oculares, anorexia, fatiga. Utilización de recursos Enfermería Enfermería - Conveniencia Administración en Hospital Administración en Hospital Dispensación ambulatoria de día de día Otras características diferenciales Administración iv. Administración iv. Administración oral. 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG4, que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la vía PD-1 que media la inhibición de la respuesta inmune, incluyendo la respuesta inmune anti-tumor. La inhibición de PD-L1 por Nivolumab, permite la activación de los linfocitos T, restaurando de este modo su capacidad para detectar y atacar de forma eficaz a las células tumorales. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMA: Aprobado para las siguientes indicaciones: [19/06/2015] Melanoma como monoterapia o en combinación con ipilimumab para el tratamiento del melanoma avanzado en adultos Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa en adultos. Cáncer de células renales avanzado como monoterapia tras quimioterapia previa en adultos. FDA: Aprobado en monoterapia para las siguientes indicaciones: Melanoma no resecable o metastásico con progresión de la enfermedad después Ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva. [22/12/2014] 8

9 Página: 9 Melanoma BRAF V600 wild-type irresecable o metastásico en monoterapia. [17/05/2016] Cáncer de pulmón no microcítico metastásico en progresión tras quimioterapia basada en platino. Los pacientes con mutaciones EGFR o ALK deben tener progresión a terapia adecuada para esas mutaciones previamente a recibir Nivolumab. [17/05/2016] Carcinoma de células renales previamente tratado con terapia basada en antiangiogénicos. [17/05/2016] Linfoma de Hodking clásico tras recidiva o progresión a transplante autólogo de células madre y brentuximab vedotina en post-trasplante. [17/05/2016] 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada de Nivolumab es de 3 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante 60 minutos, cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Recientemente la FDA (09/2016) ha cambiado la dosificación a dosis fijas de 240 mg para nivolumab en monoterapia en CPNM. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pediatría: La seguridad y eficacia de Nivolumab no han sido establecidas en pacientes pediátricos. Mayores de 65 años: Los estudios clínicos de Nivolumab no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más, para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. 4.5 Farmacocinética. La farmacocinética de Nivolumab se estudió en pacientes con un intervalo de dosis de 0,1 a 20 mg/kg administrados en una sola dosis o como dosis múltiples cada 2 o 3 semanas. Basado en una farmacocinética poblacional, utilizando datos de 909 pacientes, la media geométrica (coeficiente de variación %) del aclaramiento (Cl) es 9,5mL/ h (49,7%), la media geométrica del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es 8,0 L (30,4%), y la media geométrica de la semivida de eliminación (t½) es 26,7 días. Las concentraciones en estado de equilibrio de Nivolumab se alcanzaron a las 12 semanas cuando se administra a 3mg/Kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue de aproximadamente 3 veces. La exposición a Nivolumab aumenta con la dosis proporcionalmente en el rango de dosis de 0,1 a 10 mg / kg administrados cada 2 semanas. El análisis de farmacocinética poblacional sugiere que los siguientes factores no presentan un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de Nivolumab: edad (29 a 87 años),sexo, raza, LDH al inicio del estudio, la expresión de PD-L1, el tipo de tumor, el tamaño del tumor, insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve. 9

10 Página: EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA, del informe CDER de la FDA y la ficha técnica de la AEMPS. En ellos se hace referencia a los ensayos fase I (NCT ), fase II (Checkmate 063) y pivotal fase III (CheckMate 017) en CPMN escamoso, así como el pivotal (CheckMate 057) en CPNM no escamoso. (Ficha técnica AEMPS) En fecha 16/08/2016 se realizó búsqueda bibliográfica en Pubmed empleando los términos MeSH Nivolumab AND NSCLC. Se dispone de 4 ensayos clínicos fase I, un ensayo fase II y dos ensayos pivotales fase III, además de 6 artículos de revisión sistemática del tratamiento con anti- PD1. De los ensayos encontrados con nivolumab, los dos pivotales de fase III comparan Nivolumab con Docetaxel y el ensayo de fase II presenta un solo brazo en el que se buscaba evaluar seguridad y eficacia del nivolumab. Se han consultado también páginas web y recursos como: European Agency of Medicines (EMA), Food and Drug Administration (FDA), All Wales Medicines Strategy Group (AWMSC), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y NICE. 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla nº 1. Variables empleadas en el ensayo clínico: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small Cell-Lung-Cancer (CheckMate 017). Referencia: Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 31 de mayo de 2015 EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Supervivencia SG se define como el tiempo desde la Final global (SG) aleatorización hasta la fecha de la muerte. Variable secundaria a Tasa de respuesta Objetiva (ORR) Se define como la proporción de todos los sujetos asignados al azar cuya mejor respuesta global desde el inicio es o bien una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Intermedia Variable secundaria b Variable secundaria c Supervivencia libre de progresión(slp) Resultados reportados por los pacientes (Calidad de vida) Sólidos (RECIST) 1,1. SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (por RECIST 1.1) o la muerte debido a cualquier causa. Se evaluó con el uso de las siguientes escalas: Lung Cancer Symptom Scale and the European Quality of Life 5 Dimensions questionnaire. Intermedia SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Seguridad La seguridad se evaluó por medio de evaluaciones de la incidencia de eventos adversos, que eran graduadas con el uso del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. Efectos adversos (con posibles causas inmunológicas) se agruparon según categorías preestablecidas. Final Final Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous-Cell Non-Small Cell-Lung-Cancer (CheckMate 057) 10

11 Página: 11 Referencia: Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 22 de octubre de 2015;17, 373. EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Supervivencia SG se define como el tiempo desde la Final global (SG) aleatorización hasta la fecha de la muerte. Variable secundaria a Tasa de respuesta Objetiva (ORR) Se define como la proporción de todos los sujetos asignados al azar cuya mejor respuesta global desde el inicio es o bien una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Intermedia Variable secundaria b Variable secundaria c Supervivencia libre de progresión(slp) Eficacia en función de expresión de PD- L1 Sólidos (RECIST) 1,1. SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (por RECIST 1.1) o la muerte debido a cualquier causa. Se evaluó mediante ensayo inmuno histoquímico mediante tinción con niveles preespecificados de expresión 1,5 y 10% en al menos 100 células tumorales evaluadas. Intermedia Final/Intermedia SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Seguridad La seguridad se evaluó por medio de evaluaciones de la incidencia de eventos adversos, que eran graduadas con el uso del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. Efectos adversos (con posibles causas inmunológicas) se agruparon según categorías preestablecidas. Final 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla nº 2. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small Cell-Lung-Cancer (CheckMate 017) Referencia:Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 31 de mayo de Nº de pacientes: 272, de los que se aleatorizaron 260 pacientes para recibir tratamiento (131 con Nivolumab y 129 con Docetaxel). -Diseño: Ensayo de fase III, internacional, aleatorizado 1:1, no ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Brazo Experimental: Nivolumab 3mg/Kg vía intravenosa cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad documentada, interrupción debido a la toxicidad, revocación del consentimiento o finalización del estudio. Brazo control: Docetaxel 75mg/m² en perfusión intravenosa cada 3 semanas, hasta la progresión de la enfermedad documentada, interrupción debido a la toxicidad, la revocación del consentimiento o finalización del estudio. -Criterios de inclusión: 1. Hombres y mujeres 18 años de edad. 2. Estado funcional medido por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1. 3.Los pacientes con diagnóstico histológico o documentado citológicamente de CPNM de células escamosas que se presentan con enfermedad en estadio IIIB / IV o con enfermedad recurrente o progresiva después de la terapia multimodal (radioterapia, resección quirúrgica o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada). 4. Recurrencia o progresión de la enfermedad durante / después de un régimen de quimioterapia basado en doblete de platino para la enfermedad avanzada o metastásica. a) Pacientes que recibieron Erlotinib como terapia de mantenimiento y progresen son incluidos (no progresores con la quimioterapia basada en doblete de platino). Sin embargo, sujetos que recibieron un inhibidor de la tirosina quinasa tras el fracaso de un régimen de platino están excluidos. b) Los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante con un doblete de platino (después de cirugía y / o radioterapia) y desarrollan una recurrencia o enfermedad metastásica dentro de los 6 meses tras terminar la terapia son incluidos. c) Los sujetos con enfermedades recurrentes más de 6 meses después de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basada en platinos, que también progresaron posteriormente durante o después de un doblete de platinos para tratar la recurrencia, son incluidos. 5. Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) / imágenes de resonancia magnética (MRI) por Criterios 11

12 Página: 12 RECIST 1.1; la evaluación radiográfica del tumor se realiza dentro de los 28 días de la aleatorización. 6. Deben enviar tejido del tumor para la evaluación de biomarcadores. Las muestras deben ser recibidas por el laboratorio central antes de la aleatorización. -Criterios de exclusión: 1.Pacientes con metástasis en el SNC activas. Los sujetos son incluidos si las metástasis en el SNC tienen tratamiento adecuado y vuelven a su estado neurológico basal (excepto si tienen signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Además, los pacientes deben haber abandonado los corticoides, o tomarlos a dosis estables o decrecientes de 10mg de prednisona al día (o equivalente). 2. Pacientes con meningitis carcinomatosa. 3. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pacientes con vitíligo, DM tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que sólo requieren reemplazo hormonal, o condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo, están autorizados a inscribirse. 4. Los sujetos con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticoides (> 10 mg/día o equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días previos de la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de esteroides para reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios, se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa. 5. Terapia previa con anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-pd-l2, anti-cd137, o anticuerpos anti- CTLA-4(Incluyendo Ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a células Tco-estimulación o vías de control). 6. El tratamiento previo en el estudio de primera línea CA El tratamiento previo con Docetaxel. 8. Los sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. 9. Otra malignidad activa que requiera de intervención concurrente. 10.Los sujetos con enfermedades malignas anteriores (excepto el cáncer de piel no melanoma, y los siguientes cánceres in situ: vejiga, estómago, colon, endometrio, cervical / displasia, melanoma, o de mama) se excluyen a menos que se lograra una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso en el estudio. Y no se requiera de ningún tratamiento adicional durante el período de estudio. 11. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anti-cáncer previa, distinta de alopecia y fatiga, deben haber remitido a grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al estado basal antes de la administración del fármaco del estudio. 12. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor o lesión traumática significativa al menos14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. 13. Tratamiento con cualquier agente de investigación dentro de los 28 días de la primera administración del tratamiento en estudio. -Pérdidas:Se inscribieron 352 pacientes de los cuales se aleatorizaron 272; 135 en el brazo de Nivolumab y 137 en el brazo de Docetaxel; En el brazo de Nivolumab, 131 recibieron tratamiento y 4 quedaron fuera, y en el brazo de Docetaxel, 129 recibieron tratamiento, quedando fuera 8. - Tipo de análisis: Por intención de tratar. - Cálculo de tamaño muestral: El tamaño de la muestra del estudio presenta dos variables de eficacia co-primaria: la ORR (overall response rate) y OS. La ORR será evaluada con un alfa global de 0,01, con una potencia de al menos 90%. OS será evaluado con un alfa global de0,04 con una potencia del 90%. El cálculo de muestra se realizó para detectar una diferencia significativa de OS, con un HR de 0,74 o menos, correspondiente a 2,5 meses o más de aumento en la mediana de OS (7 vs. 9,5 meses). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Supervivencia global Resultados secundarios de interés: Tasa de respuesta objetiva Nivolumab (n= 135) 9,2 meses (IC95%, 7,3 13,3) 20% (IC95%, 14-28) Docetaxel (n=137) 6,0 meses (IC 95%, 5,1-7,3) 9% ( IC 95%, 5-15) Diferencia medianas (IC 95%) 3,2 meses HR=0,59; (IC 95%, 0,44-0,79) 11 %( IC 95% 2,8%- 19, 9%) p P<0,001 P=0,008 NNT (IC 95%) - 9 IC95%(6-34) Supervivencia libre de progresión 3.5meses(IC 95%, ) 2,8 meses (IC 95%, ) 0,7 meses HR= 0,62 (IC95%, 0,47-0,81) P<0,001 - Mediana del tiempo de respuesta 2,2 meses (rango 1,6-11,8) 2,1 meses (rango 1,8-9,5) 0,1 meses - - Mediana de duración de la respuesta NA (2,9 a 20,5) 8,4 meses (1,4 a 15,2) Curvas de supervivencia global y supervivencia libre de progresión. Gráficas de Brahmer J, et al., N Engl J Med (19) 12

13 Fecha: Página: 13 Supervivencia global por subgrupos. Figura tomada del apéndice del ensayo CheckMate 017.(21) 13

14 Página: 14 Supervivencia libre de progresión por subgrupos. Figura tomada del apéndice del ensayo CheckMate 017.(21) 14

15 Página: 15 Tabla nº 3. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous-Cell Non-Small Cell-Lung-Cancer (CheckMate 057) Referencia: Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 22 de octubre de 2015;17, Nº de pacientes: 592 aleatorizados de los que recibieron tratamiento (292 con Nivolumab y 290 con Docetaxel). -Diseño: Ensayo de fase III, internacional, aleatorizado 1:1, no ciego. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Brazo Experimental: Nivolumab 3mg/Kg vía intravenosa cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad documentada, interrupción debido a la toxicidad, revocación del consentimiento o finalización del estudio. Brazo control: Docetaxel 75mg/m² en perfusión intravenosa cada 3 semanas, hasta la progresión de la enfermedad documentada, interrupción debido a la toxicidad, la revocación del consentimiento o finalización del estudio. -Criterios de inclusión: 1. Hombres y mujeres 18 años de edad. 2. Estado funcional medido por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Pacientes con diagnóstico histológico o documentado citológicamente de CPNM de células no escamosas que se presentan con enfermedad en estadio IIIB / IV o con enfermedad recurrente o progresiva después de la terapia multimodal (radioterapia, resección quirúrgica o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada). 4. Recurrencia o progresión de la enfermedad durante / después de un régimen de quimioterapia basado en doblete de platino para la enfermedad avanzada o metastásica. a) En el caso de pacientes con mutaciones EGFR o ALK positivas se permitió una línea adicional con inhibidores de la Tirosin-quinasa. b) En todos los pacientes se permitió continuación o cambio a la terapia de mantenimiento con pemetrexed, bevacizumab o erlotinib. 5. Presentar buenas pruebas de función hematológica, hepática, renal y en el caso de presentar metástasis cerebrales deben ser estables. 5. Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) / imágenes de resonancia magnética (MRI) por Criterios RECIST 1.1; la evaluación radiográfica del tumor se realiza dentro de los 28 días de la aleatorización. 6. Deben enviar tejido del tumor para la evaluación de biomarcadores. Las muestras deben ser recibidas por el laboratorio central antes de la aleatorización. -Criterios principales de exclusión: 1. Sujetos que requieren tratamientos con más 10mg de prednisona al día o su equivalente esteroideo, excluidos los esteroides tópicos o inhalados. 2. Haber recibido terapia previa con anticuerpos anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-pd-l2, anti-cd137, o anti-ctla-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento específico frente a células T o rutas de activación/control de dichas células). 3. Tratamiento previo con docetaxel. 4. Pacientes con sospecha, o historia reciente de enfermedad/síndrome que requiera terapia sistémica con corticosteroides o terapia inmunosupresora, excepto los síndromes que no se espera que recurran en ausencia de un desecadenate externo. (Son candidatos al estudio los pacientes con vitíligo, tiroiditis autoinmune, o diabetes mellitus). 5. Pacientes con cualquier enfermedad médica o infección que les impida recibir la terapia del protocolo. 6. Sujetos con neoplasias previas (excepto cánceres de piel no-melanoma, y las siguientes neoplasias in situ: vejiga, estómago, colon, cervical/displasia, melanoma, o mama) están excluidos a no ser que hayan obtenido remisión completa al menos dos años antes del inicio y no vayan a requerir terapia adicional durante el periodo de estudio. -Pérdidas:Se inscribieron 792 pacientes de los cuales se aleatorizaron 582; 292 en el brazo de Nivolumab y 290 en el brazo de Docetaxel; En el brazo de Nivolumab, 287 recibieron tratamiento y 5 quedaron fuera, y en el brazo de Docetaxel, 262 recibieron tratamiento, quedando fuera Tipo de análisis: Por intención de tratar. - Cálculo de tamaño muestral: El estudio presenta una variable de eficacia primaria: la OS. Presenta como variables secundarias, la progresión libre de enfermedad, tasa de respuestas objetivas, beneficio clínico y proporción de pacientes con síntomas clínicos. La OS será evaluada con una significación del 5% para una prueba de dos colas con una potencia del 90%. El cálculo de muestra se realizó para detectar una diferencia significativa de OS, con un HR de 0,82 o menos, correspondiente a 1,8 meses o más de aumento en la mediana de OS (8 vs. 9,8 meses). Se planificó un análisis interim al producirse 262 muertes. Resultados Variable evaluada en el Nivolumab (n= 292) Docetaxel (n=290) Diferencia medianas (IC 95%) p estudio Resultado principal 12,2 meses 9,4 meses 2,8 meses P=0,002 Supervivencia global (IC95%, 9,7 15,0) (IC 95%, 8,1-10,7) HR=0,73; (IC 95%, 0,59-0,89) Resultados secundarios de interés: Tasa de 19% (IC95%, 15-24) 12% (IC 95%, 9-7 % P=0,02 respuesta objetiva 17) OR=1.7 (IC 95%, 1,1-2,6) P<0,001 Supervivencia libre de 2,3 meses(ic 95%, ) 4,2 meses (IC 95%, 3,5-4,9) 1,9 meses HR= 0,92 (IC95%, 0,77-1,11) progresión 15

16 Página: 16 Eficacia en función de expresión de PD- L1 Figura S8B Curvas de supervivencia global y supervivencia libre de progresión. Gráficas de Borghaei H, et al., N Engl J Med (373) Supervivencia global por subgrupos. Figura tomada de Borghaei H, et al., N Engl J Med (373) 16

17 Página: 17 17

18 Página: b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Ambos estudios (CheckMate 017 y ChenckMate 057) son ensayos de fase III, internacionales, aleatorizados para recibir Nivolumab o Docetaxel en proporción 1:1, ambos fármacos administrados intravenosamente. Uno de los posibles inconvenientes de estos ensayos, es que se trata de ensayos no enmascarados. Posiblemente sea así por la dificultad de manejo de los fármacos citostáticos o por la diferente periodicidad de administración de ambos brazos del ensayo (cada 2 semanas en el caso de Nivolumab y cada 21 días en el caso de Docetaxel). Pero al considerar como variable principal del ensayo la supervivencia global, no parece que esto vaya a influir de manera considerable en los resultados del mismo. Además de esto, los resultados son revisados tanto por el investigador, como por un comité independiente, disminuyendo así la posibilidad de sesgos en la medición de la progresión. El tipo de análisis utilizado es por intención de tratar, considerándose todos los pacientes incluidos en el ensayo. En el ensayo CheckMate 017 se comentan pequeños desequilibrios en varios subgrupos: pacientes de sexo femenino y pacientes mayores de 75 años, que aparecen en el ensayo en mucho menor número y pacientes con un ECOG de 1, que son mayoría en el ensayo. Otra cuestión a comentar del ensayo CheckMate 017 es que su diseño original contempla tener dos co-variables: SG y tasa de respuesta objetiva, pero posteriormente se decide dejar una única variable principal (SG) y la otra como una de las variables secundarias. Además, tras la discontinuación del tratamiento en el ensayo CheckMate 017, el 36% de los pacientes en el grupo experimental y el 30% en el grupo control, recibieron terapia sistémica posterior. En el grupo Nivolumab el 24% recibió Docetaxel y el 2% en el grupo Docetaxel recibió posterior inmunoterapia (anti-pdl1, anti-ctla4 y Tremelimumab). Según esto los pacientes del grupo Nivolumab pueden verse beneficiados con un tratamiento posterior efectivo, mientras que el grupo de Docetaxel aunque reciba tratamiento posterior no será tan efectivo como en el brazo experimental. Otro punto a tratar es que en el ensayo CheckMate 017 en CPNM escamoso se puede concluir que no se dispone de biomarcador, ya que la presencia o expresión de PD-L1 no es predictiva de buena respuesta del tratamiento con Nivolumab. En cuanto a la calidad de vida, se nombra como variable secundaria en el CheckMate 017. Dichos resultados aparecen de forma resumida en el informe de la Pan-Canadian Oncology Drug Review (junio 2016)(44) y se muestran en la tabla 6.5c. 18

19 Página: 19 La calidad de vida se evaluó mediante la Lung Cancer Sympton Scale LCSS ASBI de 6 síntomas. En cuanto al LCCS ASBI, la proporción de pacientes que experimentó mejoría clínicamente significativa en la semana 12 fue 20,0% (95CI%, 13,6-27,7) en el grupo de nivolumab frente a 21,9% (95%CI, 15,3-29,8) en el grupo de docetaxel. Puesto que se estima que más del 80% de los pacientes con cáncer de pulmón mueren dentro de un período de 1 año, asuntos relacionados con la calidad de vida cobran especial importancia en esta población(9) y será un elemento importante a la hora de evaluar si la ganancia de supervivencia global es lo suficientemente importante. En el estudio CheckMate 057 en CPNM no escamoso se observó una mayor frecuencia de muertes en el grupo tratado con nivolumab en los primeros seis meses de tratamiento, tal y como indican las curvas de SG En el estudio CheckMate 057 en CPNM no escamoso se observa una asociación predictiva fuerte entre la expresión de PD-L1 para todas las variables de eficacia (Figura S8B). Los resultados de tasa de respuesta objetiva y SG en función de la expresión de PD-L1 se presentan a continuación Se realizaron análisis exploratorios (ver tabla) que sugirieron que los pacientes tratados con nivolumab en los que estén presentes ciertos factores indicativos de peor pronóstico o enfermedad agresiva (ECOG 1, < 3 meses desde el último tratamiento y progresión como mejor respuesta al tratamiento previo), junto con baja expresión PD-L1 pueden experimentar muerte temprana (< 3 meses) más frecuentemente en comparación con docetaxel. 19

20 Página: 20 Un 24% de los pacientes tratados con nivolumab recibieron docetaxel tras progresión de su enfermedad, mientras que no hubo cruce de pacientes de docetaxel a nivolumab. Análisis por subgrupos en el estudio CheckMate 017 En cuanto al análisis por subgrupos de supervivencia global, podemos observar que nivolumab no presenta diferencias que muestren interacción, exceptuando el subgrupo de Rest of world (Argentina, Australia,Chile, Mexico y Perú) con un HR de 1,53 (0,65-3,62) y una n=31 y a los mayores de 75 años, cuyo HR fue de 1,85 (0,76-4,51) y una n=29. Estos subgrupos parecen no beneficiarse del tratamiento. En el artículo se comenta que puede ser debido al pequeño tamaño de la muestra y a que los pacientes con mayor edad del grupo Docetaxel presentan mejor PS (91% en Nivolumab ECOG 1 y 61% en Docetaxel), lo que beneficiaría a Docetaxel. Sin embargo, no conocemos la distribución de otros factores relevantes en este subgrupo. El resultado del subgrupo de rest of the world presenta menos interés en nuestro medio y no presenta interacción cuando lo que medimos es la SLP. En cambio, en el subgrupo de mayores de 75 años, se mantiene. Esto representa un problema, ya que los pacientes más ancianos están poco representados en este estudio, quizá porque pocos de ellos podían ser candidatos a docetaxel. Sin embargo, por esa misma razón, muchos de ellos podrían optar a nivolumab en la práctica clínica. Por tanto, merece la pena evaluar a continuación las características de este análisis: 1. Aunque se trate de pocos pacientes, la diferencia de efecto es muy elevada y el número es suficiente para mostrar una interacción estadísticamente significativa. 2. El análisis de este subgrupo no es post-hoc, sino que se encuentra preespecificado. 3. Una hipótesis plausible para este supuesto efecto sería el deterioro inmunológico propio de los ancianos, que no se caracteriza por una menor expresión de PD-1, pero sí por una pérdida de la expresión de CD28 en el grupo de linfocitos T CD8. El CD 28 es un receptor de activación del linfocito T, célula cuya activación es esencial para el efecto antitumoral de nivolumab. (22)(23). 4. La interacción es consistente en las dos variables (SG, SLP), pero carecemos de otro estudio en cáncer de pulmón con el que poder compararla. En melanoma metastásico, patología en la que nivolumab ha mostrado elevada eficacia, la interacción no es consistente en el estudio de 20

21 Página: 21 nivolumab vs. dacarbazina en no pretratados (24), como se observa en la figura. En el resto de estudios comparativos en melanoma metastásico no se analiza ese subgrupo (25)(26)(27). Supervivencia global por subgrupos en el tratamiento del melanoma. Gráfica disponible en el apéndice suplementario de: Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372: Por tanto, resulta controvertido si la falta de eficacia mostrada en el subgrupo de pacientes con 75 años o más podría ser tenida en consideración en la práctica clínica. Análisis por subgrupos en el estudio CheckMate 057 Los resultados en SG favorecieron a nivolumab en la mayoría de los subgrupos predefinidos, excepto en los pacientes con mutación EGFR (HR 1,18 IC 95%: ), en no fumadores (HR 1.02 IC95% ) y pacientes que habían recibido nivolumab en terecera línea (HR 1,34 IC95% ). Sin embargo debido a reducido número de pacientes no es posible extraer conclusiones definitivas. B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital El comparador utilizado en este ensayo, Docetaxel, sería adecuado para el tratamiento del CPNM metastásico en segunda línea. Docetaxel se utiliza en la práctica clínica habitual a las mismas dosis y pauta que el brazo control del ensayo (75mg/m2 cada 21 días).(28) Aunque en las diferentes guías clínicas consultadas aparece también la utilización de Erlotinib en la misma indicación, su utilidad es más controvertida, ya que el beneficio en supervivencia resulta de dudosa relevancia clínica. En cuanto a las dosis y pautas del fármaco en experimentación (Nivolumab), la pauta utilizada en el ensayo es la misma que inicialmente fue aprobada por la FDA y que ha recibido opinión positiva para autorización por la EMA (3mg/Kg en perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas). Por otro lado, la variable evaluada como principal 21