Atracurio besilato (D.C.I.)...25 mg Excipientes, c.s. Atracurio besilato (D.C.I.)...50 mg Excipientes, c.s.

Transcripción

1 LAURAK FICHA TÉCNICA Atracurioft v NOMBRE DEL MEDICAMENTO LAURAK 2,5 ml solución inyectable LAURAK 5 ml solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Composición por ampolla: LAURAK 2,5 ml Atracurio besilato (D.C.I.)...25 mg Excipientes, c.s. LAURAK 5 ml Atracurio besilato (D.C.I.)...50 mg Excipientes, c.s. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas LAURAK está indicado como adyuvante en la anestesia general: para facilitar la intubación endotraqueal para relajar los músculos esqueléticos durante la intervención para facilitar la ventilación mecánica de pacientes en unidades de cuidados intensivos 4.2. Posología y forma de administración No administrar LAURAK intramuscularmente, puesto que puede producir irritación tisular y no se dispone de datos clínicos que den soporte a esta vía de administración. Para evitar malestar al paciente, no debe administrarse atracurio besilato antes de que se haya inducido la inconsciencia. Atracurio no debe mezclarse en la misma jeringa, ni administrarse simultáneamente a través de la misma aguja, con soluciones alcalinas (p.ej. soluciones de barbituratos).

2 Al igual que con todos los agentes bloqueantes neuromusculares, durante la utilización de atracurio besilato se recomienda la monitorización de la función neuromuscular para individualizar los requerimientos de dosificación. Dosis iniciales en bolus para intubación Se recomienda una dosis inicial de atracurio besilato de 0,3 a 0,6 mg/kg (dependiendo de la duración del bloqueo completo requerido), administrada en forma de bolus intravenoso para proporcionar una relajación adecuada durante 15 a 35 minutos. La intubación endotraqueal generalmente puede realizarse a los 90 segundos de la administración de una inyección intravenosa de 0,5 a 0,6 mg/kg. Generalmente, el bloqueo neuromuscular máximo se consigue aproximadamente transcurridos de 3 a 5 minutos, después de la administración. La recuperación espontánea a partir del final del bloqueo completo, determinada por el restablecimiento de la respuesta tetánica del 95% de la función neuromuscular normal, se produce en unos 35 minutos. Si bien atracurio es potenciado por la anestesia por isoflurano o enflurano, para la intubación se puede utilizar la misma dosis inicial de atracurio besilato (0,3 a 0,6 mg/kg) si su administración es previa a la administración de estos agentes inhalantes. Sin embargo, si la dosis inicial de atracurio se administra una vez se ha alcanzado el estado estacionario de la anestesia con isoflurano o enflurano, la dosis de atracurio debe reducirse aproximadamente un tercio. Pueden considerarse reducciones de dosificación menores con anestesia concomitante con halotano, puesto que éste sólo tiene un efecto potenciador marginal (aproximadamente 20%) sobre atracurio. Dosis de mantenimiento - inyección IV intermitente Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas, puede mantenerse el bloqueo neuromuscular con dosis de mantenimiento de atracurio besilato de 0,1 a 0,2 mg/kg. La necesidad de dosis de mantenimiento debe ser determinada por los requerimientos individuales del paciente y por la respuesta. Dosis suplementarias sucesivas no provocan acumulación del efecto bloqueante neuromuscular. Utilización como infusión Después de la dosis inicial en bolus de atracurio, se puede mantener el bloqueo neuromuscular durante intervenciones quirúrgicas prolongadas, administrando atracurio besilato en infusión intravenosa continua a una velocidad de 0,3 a 0,6 mg/kg/hora. No debe iniciarse la infusión hasta que no sea evidente una recuperación espontánea de la dosis inicial en bolus. Las soluciones para infusión pueden prepararse mezclando LAURAK con un diluyente adecuado (ver más adelante) para obtener una concentración de atracurio besilato de 0,5 mg/ml a 5 mg/ml. LAURAK puede administrarse por infusión durante la cirugía de bypass cardiopulmonar, a las velocidades de infusión recomendadas. La hipotermia inducida a una temperatura corporal de 25 a 26ºC reduce la velocidad de inactivación de atracurio y, por tanto, a estas temperaturas, puede mantenerse un bloqueo neuromuscular completo con aproximadamente la mitad de la velocidad de infusión original.

3 Compatibilidad con soluciones para infusión LAURAK diluido a 0,5 mg/ml con las soluciones para infusión siguientes, y guardado a 30ºC y protegido de la luz, mostró ser estable durante los tiempos que se establecen a continuación. Solución para infusión Infusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9% Infusión intravenosa de glucosa al 5% Infusión intravenosa de glucosa al 4% y cloruro sódico al 0,18% Inyectable de Ringer USP Infusión intravenosa de compuesto lactato sódico (Solución de Hartmann para inyección) Período de estabilidad 4 horas LAURAK diluido a 5 mg/ml con las siguientes soluciones para infusión, y guardado a 30ºC en jeringas de plástico de 50 ml, mostró ser estable durante los tiempos que se establecen a continuación. Solución para infusión Infusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9% Infusión intravenosa de glucosa al 5% Infusión intravenosa de glucosa al 4% y cloruro sódico al 0,18% Inyectable de Ringer USP Infusión intravenosa de compuesto lactato sódico (Solución de Hartmann para inyección) Período de estabilidad 8 horas Reversión del bloqueo neuromuscular El bloqueo neuromuscular inducido por atracurio puede revertirse con un agente anticolinesterasa como neostigmina o piridostigmina, generalmente junto con un agente anticolinérgico como atropina, para prevenir los efectos muscarínicos adversos de la anticolinesterasa. Bajo anestesia equilibrada, puede intentarse la reversión generalmente de 20 a 35 minutos después de la dosis inicial de atracurio, o aproximadamente de 10 a 30 minutos después de la última dosis de mantenimiento, cuando la recuperación de la contracción muscular ha comenzado. La reversión completa del bloqueo neuromuscular generalmente se alcanza entre 8 y 10 minutos después de la administración del agente reversor. Se han descrito casos raros de dificultades respiratorias, posiblemente relacionadas con una reversión incompleta después de intentar el antagonismo farmacológico del bloqueo neuromuscular inducido por atracurio. Al igual que otros agentes de esta clase, la tendencia hacia un bloqueo neuromuscular residual aumenta si se intenta la reversión a niveles profundos de bloqueo o si se utilizan dosis inadecuadas de agentes de reversión. Facilitación de la ventilación mecánica de pacientes en unidades de cuidados intensivos Tras una dosis inicial en bolus optativa de 0,3 a 0,6 mg/kg, el bloqueo neuromuscular puede mantenerse mediante la administración de una infusión continua de atracurio besilato a velocidades de 11 a 13 µg/kg/min (0,65 a 0,78 mg/kg/h). Existe una amplia variabilidad en los requerimientos de dosis dependiendo del paciente, y tal dosis puede aumentar o disminuir con el transcurso del tiempo. Algunos pacientes pueden precisar velocidades de infusión tan bajas como 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) o tan elevadas como 29, 5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/h).

4 La recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular tras la infusión de atracurio besilato en los pacientes en unidades de cuidados intensivos es independiente de la duración de la administración. La recuperación espontánea de relación de serie de cuatro de > 0,75 (la relación de la altura del cuarto en relación con el primer crispamiento en una serie de cuatro) puede esperarse a los 60 minutos aproximadamente. En los ensayos clínicos se observó un intervalo de 32 a 108 minutos. Consideraciones para la dosificación Utilización en niños: la dosificación en niños mayores de un mes de edad es similar a la de los adultos en base al peso corporal. Utilización en ancianos: en pacientes ancianos puede utilizarse la dosis estándar de atracurio; sin embargo, se recomienda que la dosis inicial sea la del límite inferior del rango y que se administre lentamente. Utilización en pacientes con función renal y/o hepática reducida: pueden utilizarse dosificaciones estándar en todos los niveles de función renal o hepática, incluyendo fallo terminal. Utilización en pacientes con enfermedad cardiovascular: en pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, la dosis inicial de atracurio debe administrarse durante un período de 60 segundos. Ver también Advertencias y precauciones especiales de empleo Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida o sospecha de la misma al producto Advertencias y precauciones especiales de empleo LAURAK debe ser utilizado solamente por personas hábiles en la aplicación de respiración artificial y sólo cuando se disponga inmediatamente de instalaciones para intubación endotraqueal y para suministrar ventilación adecuada de soporte, incluyendo la administración de oxígeno bajo presión positiva y la eliminación de dióxido de carbono. El médico debe estar preparado para asistir o controlar la ventilación, y deben estar a disposición inmediata los agentes anticolinesterasa para la reversión del mecanismo de bloqueo neuromuscular. Atracurio no tiene efectos conocidos sobre la consciencia, el umbral del dolor o la cerebración. Debe ser utilizado solamente con la anestesia adecuada. Al igual que con otros agentes bloqueantes neuromusculares, durante la administración de atracurio besilato a pacientes susceptibles, existe la posibilidad de liberación de histamina. Debe tenerse precaución en pacientes con una historia que haga pensar en una sensibilidad incrementada a los efectos de la histamina. No administrar LAURAK intramuscularmente. LAURAK tiene un ph ácido y por tanto no debe mezclarse en la misma jeringa con soluciones alcalinas (como soluciones de barbituratos) ni administrarse simultáneamente a través de la misma aguja durante infusión intravenosa. Dependiendo del ph resultante de estas mezclas, atracurio besilato puede inactivarse y precipitar un ácido libre.

5 Cuando se seleccione una vena pequeña como lugar de inyección, se recomienda su lavado con solución salina fisiológica, después de la inyección. Cuando se administren otros fármacos anestésicos a través de la misma aguja o cánula que se haya utilizado para LAURAK, es importante que tras la administración de cada fármaco se infunda un volumen adecuado de solución salina fisiológica. Atracurio puede tener efectos profundos en pacientes con miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert u otras enfermedades neuromusculares en las que se ha observado potenciación de agentes no despolarizantes. En estos pacientes es especialmente importante una dosificación reducida de atracurio y la utilización de un estimulador del nervio periférico para alcanzar el bloqueo neuromuscular. Deben tomarse precauciones similares en pacientes con desórdenes graves de electrolitos o con carcinomatosis. Al intervalo de dosificación recomendado, atracurio no tiene propiedades significativas de bloqueo vagal o de bloqueo ganglionar. Consecuentemente, atracurio no contrarresta la bradicardia producida por varios agentes anestésicos o por estimulación vagal durante la intervención quirúrgica. Por tanto, la bradicardia durante la anestesia puede ser más común con atracurio que con otros relajantes musculares. Al igual que con otros agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, puede desarrollarse resistencia a atracurio en pacientes que sufren quemaduras. Estos pacientes pueden necesitar dosis incrementadas de atracurio, dependiendo del tiempo transcurrido desde la quemadura y de la extensión de la misma. LAURAK debe administrarse en un período de 60 segundos a pacientes que puedan ser anormalmente sensibles a caídas de la presión arterial, por ejemplo aquellos que son hipovolémicos. Atracurio besilato no es adecuado para utilización prolongada (utilización continuada durante un período de días) para mantener la intubación y la parálisis muscular en tétanos, trauma torácico, etc., puesto que en estas situaciones se pueden acumular los niveles séricos de laudanosina y por ello puede incrementarse el potencial para causar excitación del SNC Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Al igual que con otros agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, la magnitud y/o duración de los efectos de atracurio pueden incrementarse como resultado de una interacción con los agentes siguientes: Anestésicos por inhalación: isoflurano y enflurano, y sólo marginalmente potenciado por anestesia por halotano. Antibióticos: incluyendo aminoglucósidos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina, clindamicina y vancomicina. Fármacos antiarrít micos: lignocaína, procainamida, quinidina. β-bloqueantes: propranolol. Bloqueantes de los canales de calcio: verapamil. Diuréticos: furosemida, tiazidas, acetazolamida y posiblemente manitol. Agentes bloqueantes ganglionares: trimetafán, hexametonio.

6 Otros: sulfato magnésico, ketamina, sales de litio y quinina. La administración de combinaciones de agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes conjuntamente con atracurio puede producir un grado de bloqueo neuromuscular que exceda del que podría esperarse que se produjera con una dosis administrada total equipotente de atracurio. Cualquier efecto sinérgico puede variar entre diferentes combinaciones de fármacos. No debe administrarse un relajante muscular despolarizante, como el cloruro de suxametonio, para prolongar los efectos de bloqueo neuromuscular de agentes bloqueantes no despolarizantes como atracurio, ya que esto puede dar como resultado un bloqueo prolongado y complejo que puede ser difícil de revertir con fármacos anticolinesterasa. El uso previo de suxametonio reduce el inicio de la acción (hasta un bloqueo máximo) en aproximadamente 2 a 3 minutos y puede incrementar la profundidad del bloqueo neuromuscular inducido por atracurio; por tanto, debe reducirse la dosis inicial de atracurio y tal dosis reducida no debe administrarse hasta que el paciente se haya recuperado de los efectos del bloqueo neuromuscular del suxametonio. Raramente, ciertos fármacos pueden agravar o enmascarar una miastenia gravis latente o inducir realmente un síndrome miasténico. Estos fármacos incluyen varios antibióticos, β- bloqueantes (propranolol, oxprenolol), fármacos antiarrítmicos (procainamida, quinidina), fármacos antirreumáticos (cloroquina, d-penicilamina), trimetafán, clorpromacina, esteroides, fenitoína y litio. En estas situaciones, podría esperarse un incremento consecuente de la sensibilidad a atracurio. En pacientes que reciben terapia anticonvulsivante crónica (como carbamazepina, fenitoína), es probable que se prolongue el inicio del bloqueo neuromuscular y que se acorte la duración del mismo. Está documentado que el uso de corticoesteroides con agentes de bloqueo neuromuscular antagoniza dicho bloqueo. Además, la coadministración prolongada de estos agentes puede incrementar el riesgo y/o la severidad de la miopatía, resultando en una parálisis fláccida prolongada tras la interrupción de la administración del agente de bloqueo neuromuscular. En principio, una constante monitorización neuromuscular hasta la reversión completa del bloqueo neuromuscular debe permitir la detección de la mayoría de las interacciones. No obstante, puede producirse la recurrencia del bloqueo neuromuscular, por ejemplo, durante el tratamiento con antibióticos postoperatorios Embarazo y lactancia Atracurio atraviesa la placenta, pero no se han establecido efectos adversos demostrables en el feto o en niños recién nacidos. Los estudios en animales han indicado que atracurio no tiene efectos adversos sobre el desarrollo fetal. No obstante, al igual que todos los agentes bloqueantes neuromusculares, atracurio solamente se debe usar durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

7 No se sabe si los relajantes musculares administrados durante el parto tienen efectos inmediatos o retardados sobre el feto o incrementan la probabilidad de que sea necesaria la reanimación del niño recién nacido. Puede incrementarse la posibilidad de que se necesite un parto con fórceps. En un estudio abierto, se administró atracurio besilato (0,3 mg/kg) a 26 mujeres embarazadas durante el parto por cesárea. No se atribuyeron efectos nocivos a atracurio en ninguno de los recién nacidos; sin embargo, se vio que pequeñas cantidades de atracurio atravesaban la barrera placentaria. Debe considerarse siempre la posibilidad de depresión respiratoria en el recién nacido tras una cesárea durante la cual se ha administrado un agente bloqueante neuromuscular. En pacientes que reciben sulfato magnésico, puede ser insatisfactoria la reversión del bloqueo neuromuscular y debe rebajarse la dosis de atracurio como se ha indicado. No se conoce si atracurio se excreta en la leche materna; por tanto, debe tenerse precaución cuando se administra a madres lactantes Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Puesto que atracurio está indicado para uso en anestesia general, es irrelevante la consideración de los efectos de atracurio sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Reacciones adversas Durante amplios ensayos clínicos, atracurio fue bien tolerado y produjo pocas reacciones adversas. Al igual que con muchos agentes bloqueantes neuromusculares, en pacientes susceptibles existe potencial para reacciones adversas que haga pensar en liberación de histamina. En ensayos clínicos con 875 pacientes, se informó de enrojecimiento de la piel de un 1%, con dosis de hasta 0,3 mg/kg, a un 29%, con dosis de 0,6 mg/kg o superiores. La incidencia de hipotensión pasajera oscilaba desde un 1% hasta un 14%, respectivamente, para las dosificaciones correspondientes. Otras reacciones informadas incluyeron broncospasmo, taquicardia y raramente reacciones anafilactoides. En estudios a gran escala de seguimiento de atracurio, se observaron reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con atracurio en aproximadamente el 10% de los pacientes. Reacciones cutáneas localizadas, enrojecimiento general e hipotensión sucedieron cada una en aproximadamente el 2 al 3% de los pacientes. En aproximadamente un 1% de los pacientes se observó hipertensión, taquicardia y bradicardia. El 0,2% de los pacientes informó de broncospasmo. Se ha informado de las reacciones adversas siguientes a atracurio: General: reacciones alérgicas (es decir, respuestas anafilácticas o anafilactoides) que en raros casos fueron graves (p.ej. parada cardíaca), edema angioneurótico. Musculoesqueléticas: bloqueo inadecuado, bloqueo prolongado. Cardiovasculares: hipotensión, hipertensión, vasodilatación (sofoco), taquicardia, bradicardia, hipoxemia. Respiratorias: disnea, broncospasmo, laringospasmo, asma.

8 Dermatológicas: rash, urticaria, eritema generalizado, enrojecimiento de la piel, reacción en el lugar de la inyección. Hay escasos informes de crisis en pacientes en unidades de cuidados intensivos tras infusión a largo plazo de atracurio para ayudar a la ventilación mecánica. No hay datos suficientes para definir la contribución, si la hay, de atracurio y/o su metabolito laudanosina Sobredosificación La parálisis muscular prolo ngada y sus consecuencias son los principales signos de sobredosificación. Existe experiencia limitada con sobredosificación por atracurio tras administración parenteral. La posibilidad de sobredosificación iatrogénica puede minimizarse por monitorización cuidadosa de la respuesta de la contracción muscular a la estimulación del nervio periférico. Dosis excesivas de atracurio probablemente producen síntomas consecuentes con la extensión de los efectos farmacológicos usuales. La sobredosificación puede incrementar el riesgo de liberación de histamina y de efectos cardiovasculares adversos, especialmente hipotensión. Si es necesario un soporte cardiovascular, éste debe incluir una posición adecuada, la administración de fluidos y la utilización de agentes vasopresores si fuera necesario. Es esencial mantener una aireación patente con presión positiva de ventilación asistida, hasta que la respiración espontánea sea la adecuada. Se requerirá sedación total puesto que la consciencia no está alterada. La duración del bloqueo neuromuscular puede prolongarse y debe utilizarse un estimulador del nervio periférico para monitorizar la recuperación. La recuperación puede acelerarse mediante la administración de un agente anticolinesterásico junto con un agente anticolinérgico como la atropina, una vez que se presenta la evidencia de recuperación espontánea. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Atracurio besilato es un agente bloqueante neuromuscular no despolarizante con una duración de acción intermedia, que se administra intravenosamente para producir relajación del músculo esquelético. Los agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes antagonizan la acción del neurotransmisor acetilcolina por unión competitiva con los lugares del receptor colinérgico de la placa motora final de la unión mioneural. Estos efectos se pueden inhibir o revertir por administración de anticolinesterásicos como neostigmina o piridostigmina. La duración del bloqueo neuromuscular producido por dosis equipotentes de atracurio es, aproximadamente, de un tercio a un medio de la inducida por tubocurarina y pancuronio, pero similar o ligeramente mayor que la inducida por vecuronio. Al igual que otros agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, con el incremento de la dosis de atracurio se reduce el tiempo de inicio de la parálisis y se prolonga la duración del efecto máximo. El efecto bloqueante neuromuscular de atracurio se potencia en presencia de anestésicos por inhalación potentes. Por ejemplo, isoflurano y enflurano incrementan la potencia de atracurio y prolongan el bloqueo neuromuscular aproximadamente un 35%. Sin embargo, halotano tiene sólo un efecto potenciador marginal (aproximadamente un 20%) de la acción de atracurio.

9 La administración repetida de dosis de mantenimiento de atracurio no tiene efecto acumulativo sobre la duración del bloqueo neuromuscular. Por tanto, pueden administrarse dosis a intervalos relativamente regulares con resultados predecibles. Tras una dosis inicial de atracurio besilato de 0,4 a 0,5 mg/kg bajo anestesia equilibrada, se requiere la primera dosis de mantenimiento (0,08 a 0,10 mg/kg) entre los 20 y los 45 minutos y las dosis posteriores de mantenimiento aproximadamente a intervalos de 15 a 25 minutos. Cuando empieza la recuperación del efecto del bloqueo neuromuscular de atracurio, éste tiene lugar más rápidamente que la recuperación de tubocurarina, alcuronio y pancuronio. Referente a la dosis de atracurio, el tiempo desde el inicio de la recuperación (desde el bloqueo total) hasta la recuperación total (medida por el restablecimiento de la respuesta tetánica del 95% de lo normal) es aproximadamente 30 minutos en la anestesia equilibrada y aproximadamente 40 minutos bajo anestesia con halotano, enflurano o isoflurano. Dosis repetidas no tienen efecto acumulativo sobre la velocidad de recuperación. La reversión del efecto bloqueante neuromuscular producido por atracurio se puede conseguir con un agente anticolinesterásico, como neostigmina o piridostigmina, conjuntamente con un agente anticolinérgico, como atropina. Bajo anestesia equilibrada, puede intentarse la reversión generalmente de 20 a 35 minutos después de una dosis inicial de atracurio de 0,4 a 0,5 mg/kg, o aproximadamente de 10 a 30 minutos después de una dosis de mantenimiento de 0,08 a 0,10 mg/kg, cuando ha comenzado la recuperación de la contracción del músculo. La reversión completa generalmente se consigue entre 8 y 10 minutos después de la administración de agentes reversores. Se ha informado de casos aislados de dificultades respiratorias, posiblemente relacionadas con una reversión incompleta tras el intento de antagonizar farmacológicamente el bloqueo neuromuscular inducido por atracurio. Al igual que otros agentes de esta clase, se incrementa la tendencia hacia un bloqueo neuromuscular residual si se intenta la reversión en los niveles profundos de bloqueo o si se utilizan dosis inadecuadas de agentes reversores Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de atracurio besilato en humanos es esencialmente lineal en el rango de dosis de 0,3 a 0,6 mg/kg. La vida media de eliminación es aproximadamente 20 minutos. La duración del bloqueo neuromuscular producido por atracurio no se correlaciona con los niveles en plasma de pseudocolinesterasa y no se altera por la ausencia de función renal. Esto es consecuente con los resultados de estudios in vitro que han demostrado que atracurio se inactiva en el plasma por dos vías no oxidativas: hidrólisis del éster, catalizada por esterasas no específicas, y eliminación de Hofmann, un proceso químico no enzimático que tiene lugar a ph fisiológico y temperatura corporal. La velocidad de la eliminación de Hofmann, que es la ruta principal de degradación de atracurio, se incrementa a ph más alto o a temper aturas más altas, y se reduce a ph más bajo o a temperaturas más bajas. En humanos tiene lugar algún paso a través de la placenta. Estudios con marcadores radiactivos demostraron que atracurio experimenta una degradación extensiva en gatos y que ni la rut a renal ni la hepática juegan un papel importante en esta eliminación. La excreción biliar y urinaria son las rutas más importantes de excreción de radiactividad (totalizando > 90% de la dosis marcada a las 7 horas de la dosificación), de la cual atracurio representó sólo una fracción pequeña. Los metabolitos en la bilis y en la orina eran similares, incluyendo los productos de la eliminación de Hofmann y de la hidrólisis del éster. Un metabolito importante es la laudanosina, que se acumula durante la utilización a largo plazo (esto es, durante un período de días) y que tiene propiedades activadoras del SNC. En el uso normal, los niveles de laudanosina obtenidos no producen ningún efecto farmacológico significativo. Se desconocen los efectos de la hemodiálisis, la hemoperfusión y la hemofiltración sobre los niveles plasmáticos de atracurio y sus metabolitos.

10 Con dosis iniciales de atracurio de hasta 0,5 mg/kg, se vio que los niveles plasmáticos de histamina se incrementaban en un 15% de una manera dependiente de la dosis, pero los cambios hemodinámicos fueron menores en este rango de dosis. Tras la administración de 0,6 mg/kg de atracurio besilato, se vio que los niveles de histamina se incrementaban en un 92% y se correlacionaban con un descenso pasajero (5 minutos) de la presión sanguínea y un episodio breve (2 a 3 minutos) de rubor de la piel. Mientras que estos efectos tienen un pequeño significado clínico en muchos pacientes, en individuos sensibles o en pacientes en los que pueda ser especialmente pelig rosa una liberación sustancial de histamina (p.ej. pacientes con enfermedades respiratorias o cardiovasculares importantes), debe considerarse la posibilidad de liberación sustancial de histamina a las dosis recomendadas. No se conoce si el uso anterior de otros agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes tiene algún efecto sobre la actividad de atracurio Datos preclínicos sobre seguridad Mutagénesis Los ensayos de mutagenicidad demostraron que atracurio no era mutagénico en el Test de Ames de Salmonella (a concentraciones de hasta 1000 µg/placa) ni en el ensayo de citogenicidad en médula ósea de rata (a dosis hasta paralizantes). Se observó una respuesta positiva en el ensayo en linfoma de ratón bajo las condiciones (80 y 100 µg/ml, en ausencia de activación metabólica) que mataban más del 80% de células tratadas. No fue mutagénico a concentraciones de 60 µg/ml y menores, que mataban hasta la mitad de las células tratadas. Se observó una respuesta mucho más débil en presencia de activación metabólica a concentraciones (1200 µg/ml o mayores) que también mataban más del 80% de las células tratadas. Los ensayos de mutagenicidad tratan de simular una exposición crónica (años de vida) en un esfuerzo para determinar carcinogenicidad potencial. Por tanto, una única respuesta mutagénica positiva para un fármaco que se utiliza infrecuentemente y/o brevemente es de relevancia clínica cuestionable. Cancerogénesis No se han realizado estudios de carcinogénesis. Fertilidad No se han realizado estudios de fertilidad. Teratogénesis Los estudios en animales han indicado que atracurio besilato no tiene efectos significativos sobre el desarrollo fetal.

11 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Relación de excipientes Ácido bencenosulfónico,. Agua para inyectables Incompatibilidades LAURAK tiene un ph ácido y, por tanto, no debe mezclarse con soluciones alcalinas (p.ej. soluciones de barbituratos) en la misma jeringa ni administrarse simultáneamente a través de la misma aguja durante infusión intravenosa Período de validez 18 meses Precauciones especiales de conservación Guardar entre 2 y 8ºC. Proteger de la luz. No congelar Naturaleza y contenido del envase LAURAK 2,5 ml Caja con 5 ampollas de vidrio Tipo I (cada ampolla contiene 25 mg/2,5 ml de atracurio besilato). LAURAK 5 ml Caja con 5 ampollas de vidrio Tipo I (cada ampolla contiene 50 mg/5 ml de atracurio besilato) Instrucciones para uso/manipulación No hay datos relevantes adicionales a la información ya incluida en la sección Posología y forma de administración. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN LABORATORIOS VITA, S.A. Avda. Barcelona, Sant Joan Despí (Barcelona) 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN LAURAK 2,5 ml solución inyectable, Nº de Registro: LAURAK 5 ml solución inyectable, Nº de Registro:

12 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓ N Febrero FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Atracurioft v 03