TRACRIUM (ATRACURIO) IPPA GDS 19 / IPI Junio 2013 / Actualización 19 Agosto TRACRIUM INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 TRACRIUM INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA. TRACRIUM 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA. Besilato de Atracurio 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN. Forma farmacéutica: Solución Inyectable Formulación: Cada ampolleta contiene: Besilato de Atracurio 10 mg Vehículo cbp 1 ml 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS. El atracurio es un bloqueador neuromuscular competitivo no despolarizante, altamente selectivo, que se utiliza en anestesia general para facilitar la intubación endotraqueal y relajar la musculatura esquelética durante la cirugía o se controle la ventilación durante un rango amplio de procedimientos médicos. TRACRIUM inyectable también se utiliza para facilitar la ventilación mecánica en los pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA. Farmacocinética: Metabolismo TRACRIUM (ATRACURIO) es inactivado por la eliminación de Hofmann, un proceso no enzimático que ocurre al ph y temperatura fisiológicos, es una hidrólisis del enlace éster catalizado por estearasas no específicas. Las pruebas con plasma de pacientes con bajos niveles de pseudocolinesterasa, muestran que la inactivación de TRACRIUM (ATRACURIO) no es afectada (o sea no depende de la actividad de la colinesterasa plasmática). GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 1 de 11.

2 Las variaciones en el ph sanguíneo y la temperatura corporal del paciente, dentro de los límites fisiológicos, no alterarán significativamente la duración de acción de TRACRIUM (ATRACURIO). Eliminación El término de la acción bloqueadora neuromuscular de TRACRIUM no depende del metabolismo hepático o renal, o de la excreción. Por lo tanto la duración de su acción es poco probable que se afectada por la disminución de las funciones renales, hepáticas o circulatorias. La vida media de eliminación del atracurio es aproximadamente de 20 minutos y el volumen de distribución es de 0.16 L/kg. El atracurio se une 82% a las proteínas plasmáticas. Poblaciones especiales de Pacientes Inyección La hemofiltración y la hemodiálisis tienen un mínimo efecto en los niveles plasmáticos de TRACRIUM (ATRACURIO) y sus metabolitos, incluyendo la laudanosina. Los efectos de la hemodiálisis y la hemoperfusión en los niveles plasmáticos del atracurio y sus metabolitos, son desconocidos. Las concentraciones de los metabolitos son más elevadas en los pacientes de la UCI y en los pacientes con alteraciones en las funciones hepática y renal (ver Precauciones Generales); sin embargo estos metabolitos no contribuyen al bloqueo neuromuscular. Farmacodinamia: Mecanismo de Acción El atracurio es un agente bloqueador neuromuscular, altamente selectivo, competitivo o no despolarizante. Efectos Farmacodinámicos TRACRIUM no afecta directamente la presión intraocular y por lo tanto es adecuado para su uso en cirugías oftálmicas. 6. CONTRAINDICACIONES. Inyección: - TRACRIUM está contraindicado en pacientes que se sabe son hipersensibles al atracurio, cisatracurio o al ácido bencenosulfónico. GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 2 de 11.

3 7. PRECAUCIONES GENERALES. Al igual que con todos los otros agentes bloqueadores neuromusculares, TRACRIUM paraliza los músculos respiratorios al igual que otros músculos esqueléticos, pero no tiene efecto alguno en el estado consciente. TRACRIUM debe ser administrado únicamente con la adecuada anestesia general y sólo por o bajo la estrecha supervisión de un anestesiólogo experimentado, con las instalaciones adecuadas para la intubación endotraqueal y la ventilación artificial. El potencial para la liberación de histamina existe en pacientes sensibles, durante la administración de TRACRIUM. Se deberá tener cuidado al administrar TRACRIUM a los pacientes con antecedentes que sugieran una sensibilidad acrecentada a los efectos de la histamina. También se deberá tener cuidado cuando se administre TRACRIUM a pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a otros agentes bloqueadores neuromusculares, ya que se ha reportado una tasa elevada de sensibilidad cruzada (mayor de 50%) entre los agentes bloqueadores neuromusculares (véase Contraindicaciones). TRACRIUM no tiene propiedades importantes de bloqueo vagal o ganglional, en el rango de dosificación recomendado. Por consiguiente, en el rango de dosis recomendada TRACRIUM no tiene efectos clínicamente significativos en la frecuencia cardiaca y no afectara la bradicardia producida por muchos agentes anestésicos o por la estimulación vagal durante la cirugía. Al igual que otros agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, se puede esperar un aumento en la sensibilidad a TRACRIUM en pacientes con miastenia grave, u otras manifestaciones de enfermedad neuromuscular y un desequilibrio electrolítico severo. TRACRIUM debería ser administrado durante periodos de 60 segundos a pacientes que podrían ser inusualmente sensibles a bajas en la presión arterial, por ejemplo: aquellos que son hipovolémicos. TRACRIUM se inactiva en ph alto, por lo tanto no debe ser mezclado en la misma jeringa con tiopentona o cualquier agente alcalino. Cuando se selecciona una pequeña vena como punto de inyección, TRACRIUM debe ser eliminado de la vía de administración con solución salina fisiológica después de la inyección. Cuando otros fármacos anestésicos son administrados a través de la misma aguja permanente o cánula que TRACRIUM, es importante que cada fármaco sea eliminado después de su administración con un volumen adecuado de solución salina fisiológica. GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 3 de 11.

4 TRACRIUM es hipotónico y no debe ser administrado en la línea de infusión de la transfusión sanguínea. Estudios en animales (cerdos) susceptibles a la hipertermia maligna, y estudios clínicos en pacientes susceptibles a la hipertermia maligna, indicaron que TRACRIUM no desencadena este síndrome. Al igual que con otros agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, los pacientes con quemaduras pueden desarrollar resistencia. Estos pacientes pueden requerir dosis mayores dependiendo del tiempo transcurrido desde que sufrieron la quemadura y el grado de ésta. Inyección: Pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI): Cuando se administra a animales de laboratorio, en dosis altas, laudanosina, un metabolito del atracurio, se ha relacionado con hipotensión transitoria y en algunas especies con efectos excitatorios cerebrales. Aunque se han observado convulsiones en pacientes en la UCI que están recibiendo TRACRIUM, no se ha establecido una relación causal con la laudanosina (véase Reacciones Adversas). Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinas Esta precaución no es pertinente al uso de TRACRIUM. TRACRIUM siempre será utilizado en combinación con algún anestésico general y, por lo tanto, se aplican las precauciones ordinarias relacionadas con el desempeño de tareas después de una anestesia general. 8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA. Fertilidad No se han realizado estudios de fertilidad. Embarazo Estudios en animales han indicado que el atracurio no tiene efectos significativos en el desarrollo fetal. Al igual que todos los agentes bloqueadores neuromusculares, TRACRIUM debe ser usado durante el embarazo sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que cualquier riesgo potencial para el feto. Acatando las dosis recomendadas, TRACRIUM es adecuado para mantener la relajación del músculo durante la cesárea, pues no cruza la placenta en cantidades clínicamente significativas. GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 4 de 11.

5 Lactancia Se desconoce si el atracurio es excretado en la leche humana. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS. A continuación se listan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy común ( 1/10), común ( 1/100 a < 1/10), no común ( 1/1000 a < 1/100), rara ( 1/10,000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10,000). Las frecuencias de incidencias muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de datos obtenidos de pruebas clínicas. Las frecuencias de incidencia raras y muy raras generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos. Se ha utilizado la clasificación de frecuencia de incidencia Desconocida en aquellas reacciones en las que no ha sido posible estimar la frecuencia de incidencia a partir de los datos disponibles. Datos de Pruebas Clínicas Trastornos vasculares Los eventos atribuidos a la liberación de histamina están acompañados del siguiente símbolo: #. Comunes Hipotensión (leve, transitoria) #, edema cutáneo # Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino Los eventos atribuidos a la liberación de histamina están acompañados del símbolo #. No común Broncoespasmo # Datos Post Comercialización Trastornos del sistema inmunitario Muy raros Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide En muy raras ocasiones, se han comunicado reacciones anafilácticas o anafilactoides severas en pacientes que reciben tratamiento con TRACRIUM, de manera concomitante con uno o más agentes anestésicos. Trastornos del sistema nervioso Desconocidos Convulsiones Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Raro Urticaria GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 5 de 11.

6 Han surgido comunicaciones de convulsiones en pacientes en la UCI que han recibido tratamiento con atracurio de manera concurrente con otros agentes. De ordinario, estos pacientes presentaron una o más enfermedades que los predispusieron a experimentar convulsiones (p.ej., traumatismo craneal, edema cerebral, encefalitis viral, encefalopatía hipóxica, uremia). No se ha establecido alguna relación causal con la laudanosina. En estudios clínicos, parece no haber correlación alguna entre las concentraciones plasmáticas de laudanosina y la ocurrencia de convulsiones. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Desconocidos Miopatía, debilidad muscular Se han producido algunas comunicaciones de debilidad muscular y/o miopatía después de utilizar relajantes musculares, durante periodos prolongados, en pacientes severamente enfermos en la UCI. La mayoría de los pacientes se encontraba recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides. De vez en cuando, estos eventos han sido asociados con el atracurio, por lo cual no se ha establecido alguna relación causal. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO. Interacciones El bloqueo neuromuscular producido por TRACRIUM puede ser potencializado con el uso concomitante de anestésicos inhalables, tales como halotano, isoflurano y enflurano. Al igual que con todos los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizados, la magnitud y/o duración de un bloqueo neuromuscular no despolarizante puede incrementarse como resultado de la interacción con: antibióticos: incluyendo los aminoglucósidos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina y clindamicina fármacos antiarrítmicos: propranolol, bloqueadores del canal de calcio, lidocaína, procainamida y quinidina diuréticos: furosemida y posiblemente manitol, tiazidas diuréticas y acetazolamida sulfato magnésico cetamina sales de litio GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 6 de 11.

7 fármacos de bloqueo ganglional: trimetafán, hexametonio. Raramente, algunos fármacos pueden agravar o develar la miastenia grave latente, o realmente inducir el síndrome miasténico; un aumento de la sensibilidad a TRACRIUM sería consecuencia de dicho desarrollo. Estos fármacos incluyen varios antibióticos, betabloqueadores (propranolol, oxprenolol), fármacos antiarrítmicos (procainamida, quinidina), fármacos antirreumáticos (cloroquina, D- penicilamina), trimetafan, clorpromazina, esteroides, fenitoína y litio. El inicio del bloqueo neuromuscular no despolarizante se puede alargar y la duración del bloqueo acortar en pacientes que se someten a una terapia anticonvulsionante crónica. La administración de combinaciones de agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, en conjunto con TRACRIUM, podría producir un grado de bloqueo neuromuscular superior al que podría esperarse de la administración de una dosis equipotencial total de TRACRIUM. Cualquier efecto sinergético puede variar entre diferentes combinaciones de fármacos. Un relajante muscular despolarizante, como el cloruro de suxametonio no se debe administrar para prolongar los efectos bloqueadores neuromusculares de agentes no despolarizantes como TRACRIUM, pues esto podría prolongar y complicar el bloqueo, el cual sería difícil de revertir con fármacos anticolinesterásicos. El tratamiento con anticolinesterasas, las cuales son utilizadas comúnmente en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como por ejemplo el donepecilo, son capaces de disminuir la duración y la magnitud del bloqueo neuromuscular con atracurio. 11. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO. No se cuenta con información disponible. 12. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD. Mutagenicidad El atracurio se evaluó en tres pruebas de mutagenicidad a corto plazo. No existe mutagenicidad ni en la prueba de Ames Salmonela in vitro en concentraciones de hasta 1000 microgramos/placa, o en la prueba in vivo de médula ósea de rata hasta las dosis en las cuales se provocó bloqueo neuromuscular. En una segunda prueba in vitro, la prueba de linfoma en ratón, no se observó mutagenicidad en dosis de hasta 60 microgramos/ml, que mató hasta el 50% de GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 7 de 11.

8 las células tratadas, pero fue moderadamente mutagénica en concentraciones de 80 microgramos/ml en ausencia del agente metabolizante y ligeramente mutagénica en concentraciones muy altas (1200 microgramos/ml) cuando se adicionaron enzimas metabolizantes. En ambas concentraciones se mató a más del 80% de las células. El riesgo de mutagenicidad en pacientes que se someten a la relajación quirúrgica con TRACRIUM (ATRACURIO) debe ser considerado insignificante, dada la naturaleza de la exposición humana a TRACRIUM (ATRACURIO). Carcinogenicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad. 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN. Al igual que con todos los agentes bloqueadores neuromusculares se recomienda el monitoreo de la función neuromuscular durante el uso de TRACRIUM con el fin de individualizar las necesidades de dosificación. Uso por inyección en adultos TRACRIUM se administra por inyección intravenosa (i.v.) El rango de dosificación para adultos es de 0.3 a 0.6 mg/kg (dependiendo de la duración del bloqueo total requerido) y proporcionará una relajación adecuada de 15 a 35 minutos. La intubación endotraqueal generalmente puede llevarse a cabo en los 90 segundos a partir de la inyección i.v. de 0.5 a 0.6 mg/kg. El bloqueo total puede ser prolongado con dosis suplementarias de 0.l a 0.2 mg/kg según sea requerido. La dosificación suplementaria consecutiva no suministra un aumento de la acumulación del efecto de bloqueo neuromuscular. La recuperación espontánea desde el final del bloqueo total se produce en unos 35 minutos, medida por la restauración de la respuesta tetánica del 95% de la función neuromuscular normal. El bloqueo neuromuscular producido por TRACRIUM se puede revertir rápidamente con dosis estándares de agentes anticolinesterasa, tales como la neostigmina y el edrofonio, acompañado o precedido por la atropina, sin evidencia de recurarización. Uso como infusión en adultos Tras una dosis inicial de inyección i.v. rápida de 0.3 a 0.6 mg/kg, TRACRIUM se puede utilizar para mantener el bloqueo neuromuscular durante procedimientos quirúrgicos largos con la administración a velocidades continuas de 0.3 a 0.6 mg/kg/h. TRACRIUM puede administrarse por infusión durante la cirugía de bypass cardiopulmonar a las velocidades de infusión recomendadas. La hipotermia inducida a una temperatura corporal de 25ºC a 26ºC reduce la velocidad de GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 8 de 11.

9 inactivación de TRACRIUM, por lo tanto, el bloqueo neuromuscular total se puede mantener en aproximadamente la mitad de la velocidad de infusión original a estas bajas temperaturas. TRACRIUM (inyección) es compatible con las siguientes soluciones de infusión en los tiempos establecidos a continuación. Solución para infusión Infusión i.v. cloruro de sodio (0.9% p/v) British Pharmacopoeia (BP) Infusión i.v. glucosa (5% p/v) BP Inyección de Ringer Farmacopea de Estados Unidos (USP). Infusión i.v. cloruro de sodio (0.18% p/v) y glucosa (4% p/v) BP Infusión i.v. Compuesto de lactato de sodio. (Solución de Hartmann inyectable) BP Periodo de estabilidad 24 horas 8 horas 8 horas 8 horas 4 horas Cuando se diluye con estas soluciones para dar la concentración de TRACRIUM de 0.5 mg/ml y superiores, las soluciones serán estables a la luz diurna, por los periodos establecidos y a temperaturas hasta los 30C. Uso en niños La dosificación en niños de más de 1 mes de edad es la misma que en adultos basándose en el peso corporal. Uso en ancianos TRACRIUM puede utilizarse con la dosificación estándar en pacientes ancianos. Sin embargo, se recomienda que la dosis inicial sea la del límite inferior del rango, y que se administre lentamente. Uso en pacientes con deficiencia renal y/o hepática TRACRIUM puede utilizarse con la dosificación estándar en pacientes con cualquier grado de funcionamiento renal o hepático, incluyendo etapas terminales de deficiencia. Uso en pacientes con enfermedades cardiovasculares En pacientes con una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, se debe administrar la dosis inicial de TRACRIUM en un periodo de 60 segundos. Inyección: Uso en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) Después de una dosis opcional inicial de inyección i.v. rápida, de TRACRIUM de 0.3 a 0.6 mg/kg, TRACRIUM puede utilizarse para mantener el bloqueo GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 9 de 11.

10 neuromuscular, administrando a una velocidad de infusión continua de entre 11 y 13 microgramos/kg/min (0.65 a 0.78 mg/kg/h). Sin embargo, existe una amplia variabilidad entre pacientes en cuanto a los requerimientos de dosificación. Los requerimientos de administración pueden cambiar con el tiempo. En algunos pacientes se requieren velocidades de infusión tan bajas como 4.5 microgramos/kg/min (0.27 mg/kg/h) o tan altas como 29.5 microgramos/kg/min (1.77 mg/kg/h). La velocidad de la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, después de la infusión de TRACRIUM en pacientes en UCI, es independiente de la duración de la administración. La recuperación espontánea para una relación del Tren de Cuatro mayor que a 0.75 (la relación de la altura de la cuarta a la primera contracción en el tren de cuatro) se puede esperar que ocurra en aproximadamente 60 minutos. Se observó en los estudios clínicos un rango de 32 a 108 minutos. 14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL. Síntomas y Signos La parálisis muscular prolongada y sus consecuencias son los principales signos de la sobredosificación. Tratamiento Es esencial que se mantenga una vía permeable junto con una ventilación de presión positiva asistida hasta que la respiración espontánea sea adecuada. Se requerirá la sedación total ya que el estado de conciencia no se afecta. Una vez que exista evidencia de recuperación espontánea, es posible apresurar la recuperación con la administración de agentes de anticolinesterasa acompañados de atropina o glicopirrolato. 15. PRESENTACIONES. Caja con una ampolleta de 2.5 ml con 25 mg de atracurio. Caja con una ampolleta de 5 ml con 50 mg de atracurio. 16. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO. Consérvese en refrigeración entre 2 y 8 C. Protéjase de la luz. No se congele, temporalmente son permisibles temperaturas de hasta 25 C, pero UNICAMENTE para transporte o almacenamiento transitorio fuera del refrigerador. Se estima una pérdida de potencia del 5% si TRACRIUM (ATRACURIO) fuera almacenado a 25 C durante un mes. GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 10 de 11.

11 17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. Protéjase de la luz No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos Si no se administra todo el producto desechar el sobrante Reportar las sospechas de reacción adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx ESTE ES UN PRODUCTO DE MUY ALTO RIESGO; SÓLO DEBERA SER ADMINISTRADO POR MEDICOS ESPECIALISTAS EN ANESTESIA Y/Ó CUIDADOS INTENSIVOS. 18. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco 4900 Col. San Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F. 19. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA Reg. No. 001M84 SSA IV IPPA No: GDS19/IPI06, 03 Junio Marca Registrada GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Página 11 de 11.