Empleo como coadyuvante de la anestesia general

Transcripción

1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Atracurio Faulding EFG 10mg/ml 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Besilato de atracurio 10mg/ml 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inyección 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La inyección de Besilato de Atracurio está indicada como un coadyuvante de la anestesia general para facilitar la intubación endotraqueal y para relajar los músculos esqueléticos durante la cirugía o la ventilación controlada. También está indicado para facilitar la ventilación mecánica de pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI). 4.2 Posología y forma de administración Empleo como coadyuvante de la anestesia general La inyección de Besilato de Atracurio sólo debe administrarse por inyección intravenosa. No administrar la Inyección de Besilato de Atracurio por vía intramuscular debido a que esto puede ocasionar irritación tisular y no se cuenta con datos clínicos para apoyar esta via de administración. Para evitar angustia al paciente, la Inyección de Besilato de Atracurio no debe administrarse antes de haberse inducido el estado inconsciente. La Inyección de Besilato de Atracurio no debe mezclarse en la misma jeringa, o administrarse simultáneamente a través de la misma aguja, con soluciones salinas (p.ej. soluciones de barbiturato). En común con todos los agentes de bloqueo neuromuscular, se recomienda la vigilancia de la función neuromuscular durante el uso de la Inyección de Besilato de Atracurio con el fin de individualizar los requisitos de dosificación. Dosis de bolo iniciales para la intubación Se recomienda una dosis de besilato de atracurio de 0,3 a 0,6mg/kg (dependiendo de la duración del bloqueo total requerido), administrado como una inyección de bolo intravenosa. Esto proporcionará relajación adecuada durante unos 15 a 35 minutos. Normalmente la intubación endotraqueal puede lograrse en el transcurso de segundos de la inyección intravenosa de 0,5 a 0,6mg/kg. El bloqueo neuromuscular máximo por lo general se logra aproximadamente de 3 a 5 minutos después de la administración. La recuperación espontánea desde el final del bloqueo completo ocurre en unos 35 minutos según se mide por la restauración de la respuesta tetánica al 95% de la función neuromuscular. Aunque el atracurio es potenciado por la anestesia con isoflurano o enflurano (aproximadamente 35%), puede usarse la misma dosis inicial de besilato de atracurio (0,3 a 0,6mg/kg) para intubación si se aplica antes de la administración de estos agentes de inhalación. Sin embargo, si se administra la dosis inicial de atracurio después de que se ha logrado la anestesia en estado estacionario con isoflurano o enflurano, se debe reducir aproximadamente un tercio la dosis de atracurio. Pueden considerarse reducciones de

2 dosificación menores con la anestesia concomitante con halotano debido a que éste tiene sólo un efecto potenciador leve (aproximadamente de un 20%) en el atracurio. Dosis de mantenimiento Inyección I.V. intermitente: Durante los procedimientos quirúrgicos prolongados, puede mantenerse el bloqueo neuromuscular con dosis de mantenimiento de besilato de atracurio de 0,1 a 0,2 mg/kg. En general, bajo una anestesia equilibrada, se requiere el uso de dosis de mantenimiento de 0,1 mg/kg, la primera de las cuales debe aplicarse a minutos de la dosis de bolo inicial, y luego, normalmente a intervalos de 15 a 25 minutos. No obstante, la necesidad de las dosis de mantenimiento está dictada por las demandas y respuesta del paciente en particular. La dosificación suplementaria sucesiva no resulta en una acumulación del efecto de bloqueo neuromuscular. Empleo en forma de infusión: Después de la dosis de bolo inicial de atracurio, el bloqueo neuromuscular puede mantenerse durante procedimientos quirúrgicos prolongados administrando besilato de atracurio como una infusión intravenosa continua a un régimen de 0,3 a 0,6mg/kg/hora. La infusión no debe comenzarse hasta que sea evidente la recuperación espontánea temprana de la dosis de bolo inicial de atracurio. Las soluciones de infusión de besilato de atracurio pueden prepararse mezclando la Inyección de Besilato de Atracurio con un diluyente apropiado (véase a continuación) para dar una concentración de besilato de atracurio de 0,5mg/ml a 5mg/ml. La Inyección de Besilato de Atracurio puede administrarse por infusión durante la cirugía de bypass cardiopulmonar a las velocidades de infusión recomendadas. La hipotermia inducida a una temperatura corporal de 25 a 26 C reduce la velocidad de inactivación de atracurio, y por consiguiente puede mantenerse el bloqueo neuromuscular completo con aproximadamente la mitad de la velocidad de infusión original a estas temperaturas. Compatibilidad con soluciones de infusión: La Inyección de Besilato de Atracurio diluida a 0,5mg/ml con las soluciones de infusión siguientes, y almacenada a 30 C protegida de la luz, demuestra ser estable durante los períodos que se señalan a continuación. Solución de infusión Cloruro sódico 0,9%, Infusión intravenosa Glucosa 5%, Infusión intravenosa Glucosa 4% y cloruro sódico 0,18%, Infusión intravenosa Inyección de Ringer USP Infusión intravenosa de lactato sódico compuesta (Solución de Hartman para inyección) Período de estabilidad 4 horas La Inyección de Besilato de Atracurio diluida a 5mg/ml con las soluciones de infusión siguientes, y almacenada a 30 C protegida de la luz en jeringas de plástico de 50ml, demostró ser estable durante los períodos que se señalan a continuación. Solución de infusión Cloruro sódico 0,9%, Infusión intravenosa Glucosa 5%, Infusión intravenosa Glucosa 4% y cloruro sódico 0,18%, Infusión intravenosa Inyección de Ringer USP Infusión intravenosa de lactato sódico compuesta Período de estabilidad

3 (Solución de Hartman para inyección) 8 horas Reversión del bloqueo neuromuscular El bloqueo neuromuscular inducido por atracurio puede revertirse con un agente anticolinesterásico tal como neostigmina o piridostigmina, normalmente en conjunción con un agente anticolinérgico tal como atropina o glicopirrolato para impedir los efectos adversos muscarínicos adversos de la anticolinesterasa. Bajo anestesia equilibrada, la reversión normalmente puede intentarse aproximadamente de 20 a 35 minutos después de la dosis inicial de atracurio, o aproximadamente de 10 a 30 minutos después de la última dosis de mantenimiento de atracurio, una vez que se ha iniciado la recuperación de la contracción muscular. La reversión completa del bloqueo neuromuscular normalmente se logra en el transcurso de 8 a 10 minutos después de la administración de los agentes de reversión. Se han notificado casos esporádicos de dificultades respiratorias, posiblemente relacionadas con una reversión incompleta, después de intento de antagonismo farmacológico del bloqueo neuromuscular inducido por atracurio. Como con otros agentes de esta clase, se aumenta la tendencia de un bloqueo neuromuscular residual si se intenta la reversión en los niveles profundos de bloqueo o si se emplean dosis inadecuadas de los agentes de reversión. Facilitación de la ventilación mecánica de pacientes en unidades de cuidado intensivo Tras una dosis inicial en bolus optativa de 0,3 a 0,6 mg/kg, el bloqueo neuromuscular puede mantenerse mediante la administración de una infusión continua de besilato de atracurio a velocidades de entre 11 a 13 microgramos/kg/min (0,65 a 0,78 mg/kg/h). Existe una amplia variabilidad en los requerimientos de dosis dependiendo del paciente, y tal puede aumentar o disminuir con el transcurso del tiempo. Algunos pacientes pueden precisar velocidades de infusión tan bajas como 4,5 microgramos/kg/min (0,27 mg/kg/h) o tan elevadas como 29,5 microgramos/kg/min (1,77 mg/kg/h). La recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular tras la infusión de besilato de atracurio en los pacientes en unidades de cuidados intensivos es independiente de la duración de la administración. La recuperación espontánea de relación de serie de cuatro de > 0,75 (la relación de la altura del cuarto en relación con el primer crispamiento en una serie de cuatro) puede esperarse a los 60 minutos aproximadamente. En los ensayos clínicos se observó un intervalo de 32 a 108 minutos. Consideraciones sobre dosificación Empleo en niños: La dosificación para niños de más de un mes de edad es similar a la de los adultos sobre la base del peso corporal. No obstante, la gran variabilidad individual en la respuesta neuromuscular de los pacientes pediátricos indica que la monitorización neuromuscular es esencial. Empleo en neonatos: No existen datos suficientes para recomendar una dosis para los neonatos. No obstante, se sabe que este grupo cuenta con una mayor sensibilidad a los relajantes musculares no despolarizantes. Empleo en pacientes ge riátricos: La dosis estándar de atracurio puede usarse en pacientes geriátricos; no obstante, se recomienda administrarla lentamente. Empleo en pacientes con disfunción renal y/o hepática: Pueden usarse dosificaciones estándares a todos los niveles de función renal o hepática, inclusive en insuficiencia terminal.

4 Empleo en pacientes con enfermedad cardiovascular: En pacientes con un grado significativo de enfermedad cardiovascular, la dosis inicial de atracurio debe administrarse durante un período de al menos 60 segundos. Véase también Advertencias y precauciones especiales de empleo. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida o sospechada al producto. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La Inyección de Besilato de Atracurio sólo debe ser empleada por anestesiólogos u otros clínicos que posean un conocimiento extenso en el manejo de la respiración artificial y sólo cuando se encuentren inmediatamente disponibles los recursos necesarios para intubación endotraqueal y para proporcionar el soporte de ventilación adecuado, inclusive de la administración de oxígeno bajo presión positiva y la eliminación de bióxido de carbono. El médico debe estar preparado para asistir o regular la ventilación, así como encontrarse inmediatamente disponibles agentes anticolinesterásicos para la reversión del bloqueo neuromuscular. El Atracurio no tiene ningún efecto conocido en la consciencia, umbral de dolor, o en la actividad mental. En cirugía, sólo debe usarse con una anestesia general adecuada. Al igual que otros agentes de bloqueo neuromuscular, existe la posibilidad de liberación de histamina en pacientes susceptibles durante la administración de besilato de atracurio. Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes médicos indicativos de una sensibilidad mayor a los efectos de la histamina. No administrar la Inyección de Besilato de Atracurio por vía intramuscular. La Inyección de Besilato de Atracurio tiene un ph ácido y por lo tanto no debe mezclarse con soluciones alcalinas (por ej. soluciones de barbiturato) en la misma jeringa o administrarse simultáneamente durante la infusión intravenosa a través de la misma aguja. Dependiendo del ph resultante de dichas mezclas, puede llegar a inactivarse la Inyección de Besilato de Atracurio y puede precipitarse un ácido libre. Cuando se elige como lugar de la inyección una vena pequeña, la Inyección de Besilato de Atracurio debe dispersarse a lo largo de la vena con solución salina fisiológica después de la inyección. Cuando se administran otros fármacos anestésicos a través de la misma aguja o cánula permanente que la de la Inyección de Besilato de Atracurio, es importante que cada fármaco se disemine en el interior con un volumen adecuado de solución salina fisiológica. El atracurio puede tener efectos profundos en pacientes con miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert, u otras enfermedades neuromusculares en las que se ha encontrado la potenciación de agentes no despolarizantes. En estos pacientes es de especial importancia una disminución en la dosis de atracurio y el empleo de un estimulador de nervio periférico para la evaluación del bloqueo neuromuscular. Deben tenerse precauciones similares en pacientes con trastornos severos de los electrólitos. El Atracurio no posee propiedades de bloqueo vagal o ganglionar significativas en el margen de dosificación recomendado. Por consiguiente, atracurio no contrarresta la bradicardia producida por muchos de los agentes anestésicos o por la estimulación vagal durante la cirugía. Por lo tanto, la bradicardia durante la anestesia puede ser más frecuente con atracurio que con otros relajantes musculares. Como con otros agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes, puede desarrollarse resistencia al atracurio en pacientes que sufren quemaduras. Es posible que

5 tales pacientes precisen de dosis mayores de atracurio dependiendo del tiempo transcurrido desde la lesión de quemadura y la extensión de la misma. La Inyección de Besilato de Atracurio debe administrarse durante un período de al menos 60 segundos a los pacientes que pudieran ser anormalmente propensos a caídas de presión arterial, por ejemplo en el caso de individuos hipovolémicos. La Inyección de Besilato de Atracurio es hipotónica, y no debe administrarse en la línea de infusión de una transfusión de sangre. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Como con otros agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes, la magnitud y/o duración de los efectos de atracurio pueden aumentarse a raíz de una interacción con los agentes siguientes. Anestésicos de inhalación: la anestesia con isoflurano, desflurano, sevoflurano y enflurano potencian el atracurio, en tanto que la anestesia con halotano sólo lo potencia ligeramente. Antibióticos: que incluyen a los aminoglucósidos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina, clindamicina y vancomicina. Fármacos antiarrítmicos: lidocaína, procainamida, quinidina. Betabloqueantes: propranolol. Bloqueantes del canal de calcio: diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamilo. Diuréticos: furosemida, tiazidas, acetazolamida y posiblemente manitol. Agentes bloqueantes ganglionares: trimetafán, hexametonio. Otros: dantroleno, sulfato de magnesio parenteral, ketamina, sales de litio y quinina. La administración de combinaciones de agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes en conjunción con atracurio puede producir un grado de bloqueo neuromuscular mayor que el que podría esperarse si se administrara una dosis total equipotente de atracurio. Cualquier efecto sinérgico puede variar entre diferentes combinaciones de medicamentos. No debe administrarse un relajante muscular despolarizante, tal como cloruro de suxametonio, para prolongar los efectos de bloqueo neuromuscular de los agentes de bloqueo no despolarizantes tales como el atracurio, ya que esto puede ocasionar un bloqueo complejo y prolongado que puede ser difícil de revertir con fármacos anticolinesterásicos. El uso previo de suxametonio reduce el inicio de la acción (hasta un bloqueo máximo) en aproximadamente 2 a 3 minutos, y puede incrementar la profundidad del bloqueo neuromuscular inducido por el atracurio. Por lo tanto, debe reducirse la dosis inicial de atracurio, y tal dosis reducida no debe administrarse hasta que el paciente se ha ya recuperado de los efectos del bloqueo neuromuscular del suxametonio. Rara vez, ciertos fármacos pueden exacerbar o enmascarar la miastenia gravis latente o de hecho inducir un síndrome miasténico. Entre estos fármacos se encuentran varios antibióticos, betabloqueantes (propranolol, oxprenolol), fármacos antiarrítmicos (procainamida, quinidina), fármacos antirreumáticos (cloroquina, d-penicilamina), trimetafán, clorpromazina, esteroides, fenitoína y litio. En estas situaciones es de esperar que resulte un aumento en la sensibilidad a atracurio.

6 Está documentado que el uso de corticoesteroides con agentes de bloqueo neuromuscular antagoniza dicho bloqueo. Además, la coadministración prolongada de estos agentes puede incrementar el riesgo y/o severidad de miopatía, resultando en una parálisis fláccida prolongada tras la interrupción en la administración del agente de bloqueo neuromuscular. En pacientes que están sometidos a terapia anticonvulsivante crónica (p. ej. carbamazepina, fenitoína) es posible que se retarde el comienzo del bloqueo neuromuscular y se acorte la duración del mismo. En principio, una constante monitorización neuromuscular hasta la reversión completa del bloqueo neuromuscular debe permitir la detección de la mayoría de las interacciones. No obstante, puede producirse la recurrencia del bloqueo neuromuscular, por ejemplo, durante el tratamiento con antibióticos postoperatorios.

7 4.6 Embarazo y lactancia El Atracurio atraviesa la placenta, pero, no han habido efectos adversos demostrados en el feto o en el neonato. Los estudios en animales han indicado que atracurio no tiene efectos adversos en el desarrollo fetal. No obstante, como con todos los agentes de bloqueo neuromuscular, atracurio debe emplearse en el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre compensa en gran medida cualquier riesgo potencial para el feto, y debe evitarse el uso durante los tres primeros meses del embarazo. No se cuenta con información acerca de que si los relajantes musculares que se administran durante el parto vaginal tienen efectos inmediatos o retardados en el feto o aumentan la probabilidad de que se haga necesaria la resucitación del neonato. Puede aumentar la posibilidad de que sea necesario un parto asistido con fórceps. La Inyección de Besilato de Atracurio sirve para mantener la relajación muscular durante una intervención Cesárea, dado que no atraviesa la placenta en cantidades clínicamente significativas en las dosis recomendadas. En un estudio abierto, se administró besilato de atracurio (0,3mg/kg) a 26 mujeres embarazadas durante parto por cesárea. Ninguno de los neonatos demostró efectos perjudiciales atribuibles al atracurio, aún cuando se mostró que pequeñas cantidades de atracurio atravesaban la barrera placentaria. Siempre debe considerarse la posibilidad de depresión respiratoria en el neonato después de cesarotomía durante la cual se ha administrado un agente de bloqueo neuromuscular. En pacientes que están recibiendo sulfato de magnesio, es posible que sea insatisfactoria la reversión del bloqueo neuromuscular y deberá disminuirse la dosis de atracurio según proceda. No se sabe si se excreta atracurio en la leche humana. Tras la administración de la Inyección de Besilato de Atracurio, la lactancia debe suspenderse durante un período de. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Como atracurio está indicado para su empleo con anestésicos generales, no es pertinente la consideración de los efectos de atracurio en la capacidad de manejar y usar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Como con la mayoría de los agentes de bloqueo neuromuscular, existe la posibilidad de efectos indeseables indicativos de liberación de histamina en pacientes susceptibles. En pruebas clínicas, en las que participaron 875 pacientes, las notificaciones de ruborización cutánea oscilaron de un 1% a dosis de hasta 0,3mg/kg, a un 29% a dosis de 0,6mg/kg o mayores. La incidencia de hipotensión pasajera osciló de 1 a 14% respectivamente para las dosificaciones correspondientes. Otras reacciones que se notificaron incluyeron broncospasmo, taquicardia y en raras ocasiones reacciones anafilácticas. En estudios de seguridad de atracurio a gran escala, los efectos indeseables que se consideraron posible o probablemente relacionados con el atracurio se observaron en aproximadamente un 10% de los pacientes. Reacciones cutáneas localizadas, ruborización generalizada e hipotensión ocurrieron cada una de ellas en alrededor de un 2 a 3% de los pacientes. Hipertensión, taquicardia y bradicardia se observaron en aproximadamente un 1% de los pacientes. Mientras que se informó broncospasmo en aproximadamente un 0,2% de los pacientes. Se han notificado las siguientes reacciones adversas con el atracurio: Generales: Reacciones alérgicas (es decir, reacciones anafilácticas o anafilactoides), que en casos poco frecuentes fueron graves (p.ej., shock, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco), edema angioneurótico.

8 Musculoesqueléticas: Bloqueo inadecuado, bloqueo prolongado. Cardiovasculares: Hipotensión, hipertensión, vasodilatación (enrojecimiento), taquicardia, bradicardia, hipoxemia. Respiratorias: Disnea, broncospasmo, laringospasmo, respiración jadeante. Dermatológicas: Erupción, urticaria, eritema generalizado, enrojecimiento cutáneo, reacción en el lugar de la inyección. Tras la administración prolongada de Besilato de Atracurio en pacientes en estado grave en Unidades de Cuidados Intensivos, se ha producido cierta incidencia de debilidad muscular o miopatía. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo un tratamiento concomitante con corticoesteroides. No se ha establecido una relación causal con la terapia de atracurio. Ha habido informes esporádicos de crisis en pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos tratados concomitantemente con Atracurio y otros agentes. Estos pacientes generalmente presentaban una o más condiciones médicas que los predisponían a las convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneal, edema cerebral, encefalitis viral, encefalopatía hipóxica, uremia). En los ensayos clínicos no se observó una correlación entre la concentración de laudanosina en el plasma y las convulsiones. 4.9 Sobredosificación La parálisis muscular prolongada y sus consecuencias son los principales signos de sobredosis. Se cuenta con experiencia limitada en lo que se refiere a la sobredosis de atracurio después de la administración parenteral. La posibilidad de sobredosis yatrogenica puede minimizarse supervisando cuidadosamente la respuesta de contracción muscular a la estimulación de nervio periférico. Dosis excesivas de atracurio es posible que produzcan síntomas correspondientes a extensiones de los efectos farmacológicos normales. La sobredosis puede aumentar el riesgo de liberación de histamina y efectos adversos cardiovasculares adversos, especialmente hipotensión. Si es necesario soporte cardiovascular, este debe incluir el debido posicionamiento, administración de fluidos, y el uso de agentes vasopresores si es necesario. Es vital mantener una vía respiratoria abierta con apoyo de ventilación de presión positiva hasta que la respiración espontánea sea adecuada. Se precisará de sedación completa ya que no hay trastorno de la consciencia. La duración del bloqueo neuromuscular puede ser prolongada y debe usarse un estimulador de nervio periférico para supervisar la recuperación. Por medio de la administración de un agente anticolinesterásico, tal como neostigmina o piridostigmina en conjunción con un agente anticolinérgico, tal como atropina, puede acelerarse la recuperación, una vez que es evidente la presencia de signos de recuperación espontánea. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas El besilato de atracurio es un agente de bloqueo neuromuscular no despolarizante (Código ATC M03A C04) con duración de acción intermedia, que se administra intravenosamente para producir relajación muscular esquelética. Los agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes antagonizan la acción del neurotransmisor acetilcolina al unirse competitivamente a sitios receptores colinérgicos en la placa motora terminal de la unión mioneural. Estos efectos pueden inhibirse o

9 revertirse mediante la administración de inhibidores de colinestarasa tales como neostigmina o piridostigmina. Como es el caso de otros agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes, con el aumento de las dosis de atracurio, se reduce el tiempo para el comienzo o la parálisis, y se prolonga la duración del efecto máximo. Una vez que comienza la recuperación de los efectos de bloqueo neuromuscular de atracurio, ésta procede con más rapidez que la recuperación debido a tubocurarina, alcuronio, y pancuronio. Independientemente de la dosis de atracurio, el intervalo de tiempo a partir del comienzo de la recuperación (de bloqueo total) a la recuperación completa (medida por la restauración de la respuesta tetánica a un 95% de la normal) es aproximadamente 30 minutos bajo anestesia equilibrada, y aproximadamente 40 minutos bajo anestesia con halotano, enflurano o isoflurano. Las dosis repetidas no tienen ningún efecto acumulativo en la rapidez de recuperación. Con dosis iniciales de Besilato de Atracurio de hasta 0,5 mg/kg, se demostró que los niveles de histamina en el plasma aumentan en un 15% dependiendo de la dosis, pero también que los cambios hemodinámicos fueron de poca envergadura dentro de esta gama de dosis. Tras la administración de 0,6 mg/kg de besilato de atracurio, se demostró que los niveles de histamina aumentan en un 92%, y que se correlacionan con la disminución (pasajera) en la presión sanguínea y un breve episodio (2 a 3 minutos) de enrojecimiento de la piel. Si bien estos efectos tienen poca importancia en la mayoría de los pacientes, la posibilidad de una substancial liberación de histamina en las dosis recomendadas debe tomarse en consideración en pacientes sensibles, o en pacientes para los cuales una sustancial liberación de histamina podría resultar un peligro potencial (por ejemplo, pacientes con importantes afecciones respiratorias o cardiovasculares). Los estudios en cerdos susceptibles a hipertermia maligna indican que el besilato de atracurio no activa este síndrome. Los estudios clínicos en pacientes con historia de hipertermia maligna dieron los mismos resultados. El besilato de atracurio no parece tener efecto en la presión intraocular, y por lo tanto, constituye una agente adecuado para la cirugía oftálmica. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética del besilato de atracurio en seres humanos es prácticamente lineal dentro del intervalo de dosis de 0,3 a 0,6mg/kg. La vida media de eliminación es aproximadamente de 20 minutos. La unión a proteinas plasmáticas del atracurio es de aproximadamente 82%. El volumen de distribución del atracurio es de 0.16 l/kg. En los seres humanos se produce cierto grado de traspaso a la placenta.

10 La duración del bloqueo neuromuscular producido por atracurio no está correlacionada con los niveles pseudocolinesterásicos plasmáticos y no se ve alterada por ausencia de la función renal. Esto está de acuerdo con los resultados de estudios in vitro que muestran que el atracurio se inactiva en plasma por medio de dos rutas no oxidantes: hidrólisis de éster, catalizada por esterasas no específicas; y eliminación de Hofmann, un proceso químico no enzimático que ocurre a ph fisiológico y temperatura corporal. La tasa de degradación de Hofmann, que es la ruta principal de eliminación de atracurio, se ve aumentada a ph más altos o a temperaturas más altas, y reducida a ph más bajos o temperaturas más bajas. La limitada experiencia clínica acerca de la administración a largo plazo del besilato de atracurio sólo muestra efectos mínimos de hemofiltración o hemodiálisis en los niveles de atracurio y sus metabolitos en el plasma. Se desconocen los efectos de la hemoperfusión en los niveles de atracurio y sus metabolitos en el plasma. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogenicidad / Mutagenicidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis. El atracurio obtuvo resultados negativos en las pruebas de mutación genética de bacterias y daño cromosómico en la médula ósea de ratas. Se observó una respuesta positiva en el ensayo de linfoma de ratón, pero sólo con concentraciones altamente citotóxicos. No se considera que la respuesta positiva simple tenga relevancia clínica. Toxicidad reproductiva: No se han efectuado estudios de fertilidad y crecimiento postnatal, desarrollo y función de la progenie. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Ácido bencenosulfónico y agua para inyección. 6.2 Incompatibilidades La Inyección de Besilato de Atracurio tiene un ph ácido y por lo tanto no debe mezclarse con soluciones alcalinas (p.ej. soluciones de barbiturato) en la misma jeringa o administrarse simultáneamente durante la infusión intravenosa a través de la misma aguja. 6.3 Periodo de validez Dieciocho (18) meses. 6.4 Precauciones especiales de conservaciónón Almacenar a temperatura de 2 a 8 C. Proteger de la luz. No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Caja de 5 ampollas de cristal Tipo I de 2,5ml cada una (cada ampolla contiene besilato de atracurio 25mg/2,5ml). Caja de 5 ampollas de cristal Tipo I de 5ml cada una (cada ampolla contiene besilato de atracurio 50mg/5ml). Caja de 1 vial de cristal Tipo I de 30ml con tapón de caucho (cada vial contiene besilato de atracurio 250mg/25ml). 6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónón

11 No contiene conservantes, Descartar la cantidad remanente inmediatamente después del uso. 7. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Faulding Pharmaceuticals plc, operando como David Bull Laboratories Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Reino Unido 8. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Octubre 1998.