MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola
Hormonas esteroideas Corteza suprarrenal: GC, cortisol MC, aldosterona Ovario: Estrógenos Progesterona Testículo: Testosterona Placenta: Progesterona
UN ESTROGENO PRINCIPALES ESTEROIDES UN ANDROGENO
Unión de receptores a diferentes tipos de hormonas. HORMONAS PROTEICAS HORMONAS ESTEROIDES
Superfamilia de receptores NH2 Hypervariable DNA Ligand COOH GR 15 94 57 <15 90 55 MR PR <15 76 55 AR <15 52 30 RE2 42 <15 VDR <15 47 17 THR
Estructura del receptor de hnas esteroides
Receptor de progesterona
Mecanismo de acción de las hnas esteroideas
EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO + DHT
Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides hsp90 -P hsp90 P- P- ADN receptor E -P
Interacción HSP-90 y receptor citoplasmático
UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOS RESPONDIENTES EN EL ADN mrna 5 IID sre sre IIA TATA IIB IIE/F polii
Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides Prevención de daño al ADN HR mrna Proteinas Prevención de peroxidación lipídica Receptor de membrana R H Mecanismo genómico (lento) Mecanismo no genómico (rápido) corticoides GABA BARB BZD Efecto sobre receptores de neurotransmisores
Hans Selye 1941 PROG Emile Etienne Baulieu 1981 Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system Steroid anesthesia
Biosynthesis and metabolism of progesterone P 450 SCC O 3β -HSD O HO Cholesterol HO Pregnenolone O Progesterone 5α-reductase O 3β -HSD = 3β-hydroxysteroid 3 dehydrogenase HSOR = hydroxysteroid oxidoreductase O H 5α-dihydroprogesterone 3α-HSOR 3β-HSOR GABA a receptor HO 3α,5α-tetrahydroprogesterone H O HO H 3β,5α- tetrahydroprogesterone O
NEUROSTEROID
Progesterone And Reduced derivatives PMS PMS
Superfamilia de receptores NH2 Hypervariable DNA Ligand COOH GR 15 94 57 <15 90 55 MR PR <15 76 55 AR <15 52 30 RE2 42 <15 VDR <15 47 17 THR
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Raquitismo resistente a la Vitamina D. No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino). Mutaciones puntuales en los dedos de Zinc del receptor que impiden la unión al HRE. La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal. Mutaciones puntuales: glicina x aspártico arginina x glutamina.
SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D
SERA NENA, SERA VARON? FENOTIPO FEMENINO CARIOTIPO XY TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON AMENORREA UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO
Testiculo feminizante Sindrome de Resistencia androgénica
Isoformas de los receptores para estrogenos Isoformas alfa y beta del ER α y β, diferentes genes, similitud en los diferentes dominios. Diferente distribución: ER-α: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano. ER-β: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Cancer de mama Tumores diferenciados Tumores indiferenciados RE positivos RE negativos
CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA Respuesta a ER positivo ER negativo Antiestrógenos 56 % 11 % Ovariectomia 55 % 8 % ER ER ER ER TAMOXIFENO
Receptor estrogenico negativo Receptor estrogenico positivo
DISTRIBUCION DE LOS RECEPTORES PARA ESTROGENOS ALFA BETA
aging
Regulación negativa de los GC (-) hipocampo I (-) CRF, AVP hipotálamo (-) hipófisis III (-) ACTH corteza suprarrenal II corticoides
Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Síndrome de Resistencia familiar a los GC. Hipertensión arterial. Pacientes con ACTH y cortisol. Mutación en el dom del GR que une a la hormona. GR de menor afinidad. Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na.
Sindrome de resistencia familiar a los GC Cortisol MR MR X GRα X GRα MR MR HRE transcription Retencion de Na Hipertensión HRE