Instituto Canario de Investigación del Cáncer

Transcripción

1

2 ICIC Instituto Canario de Investigación del Cáncer

3 Carcinogénesis mamaria El cáncer es causado por alteraciones en los oncogenes, los genes supresores de tumores y los microrna reguladores de la transcripción génica. Estas alteraciones son usualmente eventos somáticos: mayoritariamente tienen lugar en células que proliferan rápidamente (epitelios, tejidos hematopoyéticos, ). Las mutaciones de la línea germinal que pueden predisponer a una persona con el cáncer hereditario o familiar se estima en un 4-5% No se hereda el cáncer, sólo la predisposición al mismo

4 Carcinogénesis mamaria La evidencia actual señala que el cáncer se produce mediante un proceso de múltiples pasos de alteraciones secuenciales en varios, a menudo muchos genes: oncogenes, genes supresores de tumores o genes de microarn en células cancerosas. Un solo cambio genético es raramente suficiente para el desarrollo de un tumor maligno. Situaciones extremas: Leucemia mieloide crónica, que es iniciada por una translocación cromosómica recíproca, que fusiona el proto-oncogén ABL al BCR, produciendo una tirosínkinasa intrínsecamente activa. 20% de los cánceres de colon y 17% de los cánceres de endometrio (pero no en mama) es causado por el fenotipo mutador de inestabilidad de microsatélites: más de alteraciones genéticas en el mismo tumor.

5 HIPÓTESIS DE KNUDSON (I) GENES DEL PADRE GENES DE LA HIJA: LÍNEA GERMINAL, 2 COPIAS DE CADA GEN GENES DE LA MADRE GENES DE LA HIJA: PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN ICIC

6 HIPÓTESIS DE KNUDSON (II) GENES DEL PADRE 1ª ALTERACIÓN GÉNICA EN LA LÍNEA GERMINAL, QUE GENES APARECERÁ DE LA HIJA: YA EN TODAS LÍNEA GERMINAL LAS CÉLULAS GENES DE LA MADRE SEGUNDA ALTERACIÓN EN LA OTRA COPIA GÉNICA: SERÁ LA CÉLULA QUE DE ORIGEN AL TUMOR ICIC

7 BRCA1 EN CÁNCER DE MAMA GENES DEL PADRE GENES DE LA HIJA, LÍNEA GERMINAL: UN ALELO MUTADO LÍNEA SOMÁTICA: PÉRDIDA DEL ALELO NORMAL GENES DE LA MADRE ICIC

8 LOS GENES DEL CÁNCER I. Tejido normal HOMEOSTASIS : Proliferación Apoptosis PROTO- ONCOGENES GENES SUPRESORES

9 LOS CARCINOGÉNESIS GENES DEL CÁNCER I. Tejido normal HOMEOSTASIS PROLIFERACIÓN : Proliferación APOPTOSIS Apoptosis PROTO- ONCOGENES GENES SUPRESORES

10 LOS CARCINOGÉNESIS GENES DEL CÁNCER I. Tejido normal HOMEOSTASIS PROLIFERACIÓN : Proliferación APOPTOSIS Apoptosis MUTACIÓN O SOBREEXPRESIÓN: PROTO- ONCOGENES ONCOGÉN ACTIVADO MUTACIÓN O SILENCIAMIENTO GENES SUPRESORES DE GENES SUPRESORES

11 Cambios moleculares de cáncer de mama

12

13 Origen de los subtipos moleculares de cáncer de mama Progenitora bipotencial Tipo basal (triple negativo): ER-, PR-, HER2- (Mutación p53; BRCA1,2) HER2+ Progenitora mioepitelial Progenitora lumimal Tipo luminal ( A y B) ER+, PR+,HER2-

14 CAUSAS DEL CÁNCER DE MAMA La mayoría de los cánceres de mama surgen en ausencia de factores de riesgo conocidos. El cáncer de mama surge de una compleja interacción entre genes, hormonas y factores ambientales

15 Sobreexpresión de Receptor Estrogénico en cáncer de mama

16 MECANISMO CLÁSICO DE ACCIÓN DE LOS ESTRÓGENOS RECEPTOR ESTRADIOL ARNm NÚCLEO S A N G R E PROTEÍNA ESPECÍFICA

17 REGULACIÓN ESTROGÉNICA DE LA CÉLULA PROTEÍNAS DEL CICLO CELULAR ESTRÓGENOS RE RE RE RE FACTORES TRANSCRIP. DIVISIÓN CELULAR

18 EL CÁNCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA Errores comunes de la replicación del ADN Mutaciones debidas agentes químicos, radiaciones,... Alteración/silenciamiento de genes supresores, oncogenes o de reparación del ADN Aberraciones cromosómicas ACUMULACIÓN CRÍTICA DE ALTERACIONES GENÓMICAS CÁNCER

19 EL ESTRÓGENOS CÁNCER COMO = MULTIPLICACIÓN ENFERMEDAD GENÉTICA CELULAR MULTIPLICACIÓN Errores comunes de DE la ERRORES replicación DE REPLICACIÓN del ADN DEL ADN Mutaciones debidas agentes químicos, radiaciones,... Alteración de genes supresores, oncogenes o de reparación del ADN Aberraciones cromosómicas MÚLTIPLE DESRREGULACIÓN ACUMULACIÓN CRÍTICA DE ALTERACIONES GENÓMICAS MOLECULAR CÁNCER

20 Cáncer de mama: Datos demográficos Pacientes (n=82,488) αer-positivos αer-negativos Proporción de pacientes (%) Edad media (años) Edad al diagnostico (%) <50 50 Tamaño tumoural (%) >2.0 cm 2.0 cm Desconocido ER = Estrogen Receptor Anderson WF et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: 27 36

21 Instituto Canario de Investigación del Cáncer LAS MAMAS EN LA MENOPAUSIA Menopausia: Los lóbulos involucionan, las mamas se aplanan y desaparece la actividad secretora Con el tiempo desaparecen las capas epiteliales secretoras Cambios en el tejido conectivo de los lóbulos, que se vuelve denso se convierte en estroma. Parte del estroma y del tejido glandular es reemplazado por grasa. 21

22 INTERCONVERSIONES HORMONALES OH OH O TESTOSTERONA HO ESTRADIOL SULFOTRANSFERASA ESTRADIOL-3-SULF. AROMATASA 17-βHSD ANDROSTENDIONA Suprarrenal ESTRONA ESTRONA-3-SULFATO SULFATASA

23 Instituto Canario de Investigación del Cáncer LAS MAMAS EN LA MENOPAUSIA La falta de estrógenos de origen ovárico puede ser suplida por la transformación en tejido adiposo de andrógenos en estrógenos Las células mamarias expresan también aromatasa, de modo que pueden autoabastecerse Las células que expresan más Receptores de Estrógenos tienden a sobrevivir en un medio pobre en estrógenos Todo ello hace que siempre haya células epiteliales en la mama 23

24 Instituto Canario de Investigación del Cáncer LAS MAMAS EN LA MENOPAUSIA LAS REACCIONES DE ADAPTACIÓN DE LAS CÉLULAS EPITELIALES A LA FALTA DE ESTRÓGENOS PRODUCCIÓN LOCAL DE ESTRÓGENOS SOBEEXPRESIÓN DE RECEPTORES ESTROGÉNICOS SON CIRCUNSTACIAS ESENCIALES PARA LA CARCINOGÉNESIS DEPENDIENTE DE HORMONAS. 24

25 RECEPTOR RECEPTOR DE HORMONA DE ESTRÓGENOS ESTEROIDEA: Activador de transcripción génica dependiente de ligando FIJACIÓN NUCLEAR DEDOS DE ZINC: UNIÓN ADN UNIÓN AL ESTRÓGENO NH 2 COOH ACTIV. TRANSCRIP. 1 ACTIV.TRANSCRIP. 2 DIMERIZACIÓN

26 RECEPTORES DE ESTRÓGENOS ALFA Y BETA hre-alfa NH 2 Zn Zn 595 aa 66 kda COOH hre-beta NH 2 Zn Zn COOH 530 aa 62 kda A / B C D E / F 15.5 % 97% 30% 59% HOMOLOGÍA

27 GEN DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS p q CROMOSOMA X ADN ARNm EXON: AA Nº RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

28 RECEPTOR DE ANDRÓGENOS: Los dedos de Zinc EXONES 2 y 3 NH 2 COOH CYS CYS CYS CYS Zn ++ Zn ++ CYS CYS CYS CYS

29 Los dedos de Zinc interaccionan con secuencias específicas del ADN: Elementos de Respuesta Hormonal (ERH) CYS CYS CYS CYS Zn ++ Zn ++ CYS CYS CYS CYS ADN

30 Los dedos de Zinc interaccionan con secuencias específicas del ADN: Elementos de Respuesta Hormonal (ERH) CYS CYS CYS CYS ADN CYS Zn ++ CYS CYS Zn ++ CYS

31 FUNCIONES DEL EXTREMO CARBOXITERMINAL DEL RECEPTOR NH 2 COOH UNIÓN DE ALTA AFINIDAD PARA ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS LUGAR DE UNIÓN PARA LAS HSP-90 FORMACIÓN DE DÍMEROS CON OTRO RECEPTOR SEGUNDO DOMINIO ACTIVADOR DE TRANSCRIPCIÓN TAF - II UNIÓN DE CO-ACTIVADORES Y CO-REPRESORES

32 LOS ANDRÓGENOS INTERACTÚAN CON AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DEL LUGAR DE UNIÓN A LA HORMONA NH 2 COOH 0H 0 TESTOSTERONA

33 LA INTERACCIÓN ANDRÓGENO-RECEPTOR ALTERA LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DEL RECEPTOR 8S HSP90, P59.. 4S MONÓMERO RE-E 4S DÍMERO ACTIVO

34 ACTIVACIÓN GÉNICA POR LOS DÍMEROS DE RECEPTOR DE ANDRÓGENOS ERH Complejo RNA-polimerasa pre-transcripcional 1 Escasa síntesis de ARN-mensajero Región promotora GEN REGULADO POR ANDRÓGENOS: PSA

35 COACTIVADORES DE TRANSCRIPCIÓN ARA70

36 Fuerte aumento de la síntesis de ARN-m para PSA

37 LOS ESTRÓGENOS ACTIVAN LA SÍNTESIS DE RECEPTORES DE PROGESTERONA RECEPTOR DE PROGESTERONA ERH VEGF: GEN DEPENDIENTE DE PROGESTERONA

38 LOS ESTRÓGENOS ACTIVAN LA SÍNTESIS DE FACTORES DE TRASCRIPCIÓN: c-fos, c-jun, c-myc jun fos PROTEÍNAS DEL CICLO CELULAR jun fos AP-1

39 EFECTO DE LOS ANTI-ESTROGÉNOS PROTEÍNAS DEL CICLO CELULAR ANTIESTRÓGENOS RE RE RE RE FACTORES TRANSCRIP. ANTIESTRÓGENOS: Efectivos en el 35% de cánceres de mama DIVISIÓN CELULAR (80% de los cánceres que son positivos para RE)

40 ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA HO P450scc PREGNENOLONA 17 - HIDROXI PREGNENOLONA DEHIDROEPI- ANDROSTERONA 3-bHSD P450c17 P450c17 PROGESTERONA 17 - HIDROXI PROGESTERONA ANDROSTENDIONA OH AROMATASA P450c19 17bHSD HO ESTRADIOL TESTOSTERONA

41 PRODUCCIÓN OVÁRICA Y PERIFÉRICA DE ESTRÓGENOS CEL. TECA C. GRANULOSA ANDRÓGENOS AROMATASA LH, FSH OVARIO ESTRÓGENOS HIPOTÁLAMO LH-RH HIPÓFISIS MAMA MAMA CRH ESTRÓGENOS ACTH AROMATASA CORTEZA SUPRARRENAL ANDRÓGENOS TEJIDO ADIPOSO, HÍGADO, MAMA

42 EFECTO SUPRESOR DE ESTRÓGENOS DE ANÁLOGOS LH-RH Análogos de LH-RH ANDRÓGENOS AROMATASA LH, FSH OVARIO ESTRÓGENOS HIPOTÁLAMO LH-RH HIPÓFISIS MAMA CRH ESTRÓGENOS ACTH AROMATASA CORTEZA SUPRARRENAL ANDRÓGENOS TEJIDO ADIPOSO, MAMA, HÍGADO,...

43 EFECTO SUPRESOR DE ESTRÓGENOS DE LOS AGENTES ANTIAROMATASA CEL. TECA C. GRANULOSA ANDRÓGENOS AROMATASA LH, FSH OVARIO ESTRÓGENOS HIPOTÁLAMO LH-RH CRH HIPÓFISIS ANTAGONISTAS DE AROMATASA MAMA MAMA ESTRÓGENOS ACTH AROMATASA CORTEZA SUPRARRENAL ANDRÓGENOS TEJIDO ADIPOSO, HÍGADO, MAMA

44 REGULACIÓN HORMONAL HORMONAS EN CÉLULAS Y MAMARIAS ESTROMA HORMONAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO FACTORES DE CRECIMIENTO AUTOCRINOS PARACRINOS RECEPTORES DE HORMONAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO ESTRÓGENOS, ANDRÓGENOS, XENOESTRÓG. RE RE RE RE PROTEÍNAS DEL CICLO CELULAR DIVISIÓN CELULAR

45 PROTEÍNAS DE LA FAMILIA HER RECEPTORES DE MEMBRANA TIPO 1: TIROSÍNKINASAS HER-1 EGFR p170 HER-2 c-erb-b2/neu p185 HER-3 p160 HER-4 p180

46 LIGANDOS CONOCIDOS DE LA FAMILIA HER EGF, TGFa, AR, b-cell, Epi, hb-egf HER-1 EGFR

47 P185 HER-2 UN RECEPTOR HUÉRFANO HER-2 neu

48 Ligandos de la familia HER LUGAR DE UNIÓN DE ALTA AFINIDAD HRGs TGFa EGF LUGAR DE UNIÓN DE BAJA AFINIDAD HETERODÍMEROS Formación de homodímeros HER-1 EGFR p170 HER-2 HER-1 EGFR neu p170 p185

49 Formación de heterodímeros con p185 HER2 EGF NRG1 NRG2 EGFR + HER-2 HER-3 + HER-2 HER-4 + HER-2

50 AMPLIFICACIÓN DE DE HER2-neu ANEUPLOIDÍA HER2 DUPLICACIONES

51 LA PROTEÍNA p185 HER-2 SE ENCUENTRA EN LOS TEJIDOS EPITELIALES SANOS, EN CANTIDADES VARIABLES. NO PRESENTA MUTACIONES ACTIVANTES EN LOS TUMORES HUMANOS. ESTÁ SOBREEXPRESADA EN ALGUNOS TUMORES: DE 2 A 20 VECES MÁS QUE EN EL TEJIDO NORMAL LA SOBREEXPRESIÓN ES CONSECUENCIA DE UNA AMPLIFICACIÓN DEL NÚMERO DE COPIAS DEL GEN

52 CÉLULA TUMORAL CON SOBREEXPRESIÓN DE HER-2 NRG1 EGF HER-2 EGFR HER-3 HER-2 EL HER-2 SOBREEXPRESADO POTENCIA LA CASCADA SEÑALIZADORA E INDUCE MITOSIS

53 Clasificación molecular del cáncer de mama y metástasis

54 Carcinogénesis mamaria Los genes de microarn, a diferencia de otros genes implicados en el cáncer, no codifican proteínas. Los productos de estos genes constan de una única cadena de ARN de alrededor de 21 a 23 nucleótidos, su función es la de regular la expresión génica. Una molécula de micro ARN puede inhibir a un ARN mensajero (ARNm) que contiene una secuencia de nucleótidos complementaria de la secuencia de los micro ARN. De este modo, la traducción de microarn bloques de proteínas o las causas de la degradación del mrna.

55 Micro RNA (mirna) * * * * *

56 Carcinogénesis mamaria Los genes de microrna: Ejemplos de la función que desempeña en la fisiopatología de microarn del cáncer implica a los mir- 15a y mir-16-1 en los casos más indolentes de la leucemia linfocítica crónica: No actúan, bien porque se hayan suprimido o bien porque ha disminuido su abundancia. Sugiere un evento temprano en la patogenia de esta enfermedad

57 Progression-free survival (%) Cáncer de mama y mirna 100 hsa-mir HR: 0.57( ); P = HR (95% CI) 1 st Quartile 1 2 nd Quartile 1.07 ( ) 3 rd Quartile 0.93 ( ) 4 th Quartile 0.57 ( ) 4 th Quartile 3 rd Quartile 2 nd Quartile 1 st Quartile Patients at risk: Logrank test for trend: P= months 1 st Quartile nd Quartile rd Quartile th Quartile

58 CÁNCER DE MAMA LUMINAL A,B Amplificación génica o funcional: EXCESO DE PROTEÍNA COPIA GÉNICA SANA: Proteína normal RECEPTOR ESTROGÉNICO RECEPTOR PROGESTERONA AROMATASA

59 CÁNCER DE MAMA HER2+ Amplificación génica o funcional: EXCESO DE PROTEÍNA HER2 COPIA GÉNICA SANA: Proteína normal

60 CÁNCER DE MAMA BASAL Mutación puntual: PÉRDIDA DE FUNCIÓN BRCA1,2 ; p53, COPIA GÉNICA SANA: Proteína normal Más AMPLIFICACIÓN GÉNICA: GANANCIA DE FUNCIÓN Sobeexpresión EGFR (HER1)

61 TODOS LOS TIPOS DE CÁNCER DE MAMA Silenciamiento génico: Metilación de promotor, Sobreexpresión de mirna COPIA GÉNICA SANA: Proteína normal AUSENCIA DE PROTEÍNA

62 CONCLUSIONES El cáncer de mama es muy heterogéneo, con al menos 5 tipos moleculares básicos: Luminal A (mejor pronostico) y B (pronóstico intermedio), Basal (triple negativo, peor pronóstico), HER2+ Tipo semejante al tejido mamario sano. Los genes protegonistas son muy variados, con ER, PgR, EGFR y HER2 como principales actores. Importantes porque se dispone de terapias específicas contra ellos Los mirna son una promesa de refinamiento en el diagnóstico en cáncer de mama YA SE VISLUMBRA UN FUTURO DE TERAPIA PERSONALIZADA, ADAPTADA A LAS CARACTERÍSTICAS MOLECULARES DEL TUMOR

63 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN