ACTUALIZACIÓN TERAPEUTICA EN INSULINAS Gustavo Mora Navarro, Sonia López Cuenca, Francisco Fernández Navarro, Rafael Llanes de Torres. Miembros del Grupo De Trabajo de Diabetes SMMFYC La aparición de los análogos de insulina, la aparición y desaparición de algunos sistemas de administración y el cambio en la denominación de algunas de las presentaciones de insulina, han creado cierta confusión entre algunos profesionales. El objetivo de esta actualización es revisar aspectos básicos sobre la insulina y sintetizar los distintos tipos y sistemas de administración disponibles a día de hoy. Para una mejor comprensión, clasificaremos las insulinas primero según su estructura molecular, para después comprender más fácilmente su clasificación según su perfil farmacocinético que es la forma más práctica para el profesional, al cual le interesa conocer su perfil de acción: cuándo se inicia y cuanto dura su efecto y cuándo alcanza su pico máximo. CLASIFICACIÓN DE LAS INSULINAS SEGÚN SU ESTRUCTURA MOLECULAR, 1.Insulinas humanas biosintéticas 1.1 Insulina rápida, regular o soluble (short-acting insulin) Es la molécula de insulina humana no modificada: su cadena de aminoácidos es igual que la de la insulina producida por el páncreas. No lleva añadido ningún tipo de retardante, de manera que se mantiene en solución y por tanto es transparente. Se puede administrar por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal. Su comienzo de acción se produce de 30 a 60 minutos tras su administración, por lo que se debe administrar de 20 a 30 minutos antes de la ingesta, aunque este intervalo se puede modificar según la glucemia preprandial (antes de comer) para optimizar su control: cuanto mayor sea la glucemia preprandial mayor debería ser el intervalo entre la administración de la insulina y la ingesta, para que la mayor glucemia postprandial coincida con el pico máximo de su acción. 1.2 Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedron) o isofana. Se obtiene al añadir a la insulina soluble un retardante proteico (protamina), lo cual implica: - Se presenta en suspensión y su aspecto es turbio como el de todas las insulinas que llevan un retardante, excepto la insulina glargina, que es de acción prolongada pero es transparente. - Su acción se enlentece: es de acción intermedia. 1
1.3 Insulina-cinc. Su efecto se retarda añadiendo cinc, lo que modifica el tamaño de la insulina. Su aspecto es turbio, sólo existe la presentación en vial y se utilizan poco actualmente. Pueden ser: - Insulina cristalizada al 100% con cinc, cuya acción es prolongada o lenta. - Amorfa: se le añade cinc pero sin que llegue a cristalizar. No existe comercializada como tal. - Mezcla con 30% de insulina amorfa + 70% de cristalizada. Es de acción intermedia con una duración de acción algo más prolongada que la de la NPH. 2 Análogos de insulina de acción rápida o insulina ultrarrápida (rapid-acting insulin) Se obtienen modificando la cadena de aminoácidos de la insulina, con lo que la partícula (hexámero) se degrada más rápidamente a monómeros y por ello su inicio de acción es más rápido (10-15 minutos), su pico máximo más precoz (1 hora), más elevado y de menor duración (5 horas) que el de la insulina rápida. Este perfil farmacocinético les confiere unos potenciales beneficios: - mejor control de los picos hiperglucémicos postprandiales - reducción de posibles hipoglucemias entre comidas. - mayor comodidad: no precisan intervalo de tiempo entre su administración y la ingesta. Estas dos últimas ventajas parecen ser sus principales indicaciones en la Diabetes tipo 1, pero no están claramente definidas sus indicaciones en la Diabetes tipo 2, ya que no existen evidencias suficientes sobre una mayor reducción de la hemoglobina glucosilada, ni sobre una menor incidencia de hipoglucemias globales que con insulina rápida. Además, no se dispone de datos suficientes sobre su seguridad a largo plazo, ni sobre su uso en determinados grupos de población (pacientes con complicaciones microvasculares, menores de 6 años, ancianos, embarazadas) Se mantienen en solución (aspecto claro) y se pueden administrar por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal. 3 Análogos de insulina de acción prolongada, lenta o basal 3.1 Insulina Glargina. Se presenta en solución (es transparente) ácida a ph 4 aproximadamente, mientras que el resto de insulinas presentan a ph neutro, por ello no puede mezclarse con otras insulinas ni diluirse. Tras su administración (únicamente subcutánea), su ph se neutraliza en el tejido subcutáneo, formando un microprecipitado a partir del cual se libera insulina lentamente. Esto le da un perfil de acción de 24 horas, uniforme, sin picos significativos, parecido a la secreción basal pancreática. Insulina glargina consigue un control glucémico similar a insulina NPH y una menor incidencia de hipoglucemias nocturnas que pautas de una sola dosis de NPH. Por tanto, en 2
pacientes diabéticos tipo 2 sus principales indicaciones serían: - Pacientes que precisan ayuda para administrase la insulina y necesitan 2 o más dosis. - Pacientes con episodios recurrentes de hipoglucemia sintomáticos. - Tratamiento con hipoglucemiantes orales y además dos dosis de insulina. Al igual que con los análogos rápidos no existen datos sobre sus posibles efectos a largo plazo, ni sobre su uso en determinados grupos de población. 3.2 Insulina Detemir. Se presenta en una solución transparente a ph neutro y se administra una o dos veces al día. La mayoría de los estudios realizados con esta insulina se han llevado a cabo en pacientes diabéticos tipo 1, no evidenciándose diferencias en cuanto al grado de control glucémico obtenido, ni en cuanto a la incidencia de hipoglucemias globales, aunque si en cuanto a hipoglucemias nocturnas que parecen ser menores con Insulina Detemir. Tampoco sus efectos a largo plazo han sido claramente definidos. 4 Fórmulas premezcladas Son mezclas fijas más cómodas y precisas para los pacientes. En general se asocia una insulina de acción intermedia con una insulina rápida o ultrarrápida: - 20, 30, ó 50% de insulina rápida/regular + 80, 70, y 50% de insulina NPH respectivamente. - 25% y 50% de Lispro + 75% y 50% de NPL (lispro retardada con protamina) respectivamente. - 30% de insulina aspart y un 70% de insulina aspart retardada con protamina. CLASIFICACIÓN DE LAS INSULINAS SEGÚN SU PERFIL FARMACOCINÉTICO En las tablas adjuntas se especifican todas las insulinas disponibles en España desde este punto de vista, incluyéndose todos los sistemas de administración para cada una de ellas. CONCENTRACIÓN, SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN Y PAUTAS Todas las insulinas comercializadas en España se presentan en una concentración de 100 unidades internacionales por mililitro (100 UI/ml). En otros países, existen otras concentraciones (40 UI/ml, 500 UI/ml). Actualmente los sistemas de administración habituales son las jeringas precargadas desechables ( bolígrafos ) y los viales. La elección de una u otra pauta de insulina dependerá principalmente del objetivo de control glucémico que establezcamos para cada paciente 3
Pautas convencionales: dos o menos dosis de insulina al día. Son pautas que simulan la secreción basal de insulina. Pueden ser: - Dos dosis de insulina intermedia. - Una sola dosis de insulina intermedia o de insulina prolongada. - Indicadas en pacientes con reserva funcional pancreática residual o en los que el objetivo de control glucémico es modesto. Pautas intensivas: 3 ó más dosis de insulina. Indicadas en pacientes en los que es prioritario un estricto control glucémico. Suelen ser una dosis de insulina prolongada (basal) ó Dos dosis de insulina de acción intermedia + Una dosis de insulina rápida o ultrarrápida antes de cada comida. Desayuno Comida Cena Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Regular/Lispro/Aspart Glargina NPL: lispro retardad con protamina. Aspart-P: aspart retardada con protamina BIBLIOGRAFÍA 1. DeWitt DE, Hirsch B. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003; 289: 2254-64 2. DeWitt D, Dugdale D. Using new insulin strategies in the outpatient treatment of diabetes. JAMA 2003; 289: 2265-9. 3. González MY, Muñiz A. Las nuevas insulinas. FMC 2003; 10: 59-68. 4. Aragón A, Oliván B, Manzano P, Lucas Y. las nuevas insulinas: revisión. Inf Ter Sist Nac Salud 2003; 28: 41-49. 5. Boll GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Análogos de la insulina y su utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus. Diabetología 1999; 42: 1151-67. 6. Cabezas-Cerrato J, Cabezas Agrícola JM. Tratamiento no farmacológico y farmacológico de la diabetes mellitus. Medicine 2004; 9: 1000-07. 4
TIPO DE INSULINA SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN PERFIL FARMACOCINÉTICO ASPECTO Viales Jeringas precargadas Inicio Pico máximo Duración ULTRARRÁPIDAS Aspart NovoRapid Flexpen 10-15 m 30-90 m 5 h Claro (análogos rápidos) Lispro Humalog Humalog-Humaject Humalog Pen 10-15 m 30-90 m 5 h Claro RÁPIDAS Actrapid Humulina Regular Actrapid Innolet Humaplus Regular 30-60 m 2-4 h 5-8 h Claro Insulatard Novolet Insulatard Insulatard FlexPen INTERMEDIAS NPH Humulina NPH Insulatard Innolet Humulina NPH Pen 2-4 h 4-8 h Humaplus NPH Cinc Monotard 2-4 h 7-15 h 12-18 h Turbio Cinc Ultratard 6-10 h 10-16 h 18-24 h Turbio PROLONGADAS Análogos Glargina Lantus Lantus Optiset 1-2 h Sin pico 20-24 h Claro Detemir Levemir Flexpen 1-3 h 3-14 h 24 h Claro En sombreado, presentaciones cuya comercialización va a ser próximamente suspendida (31.12.2005) 5
(Continuación) TIPO DE INSULINA SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN PERFIL FARMACOCINÉTICO Viales Jeringas precargadas Inicio Acción Pico Máximo Duración ASPECTO Mixtard 10 Novolet 30-60 m Humulina 20/80 Mixtard 20 Novolet 30-60 m Mixtard 30 Mixtard 30 Novolet Mixtard 30 Innolet MEZCLAS CON INSULINA 30-60 m RÁPIDA Humulina 30/70 Humulina 30/70 Pen Humaplus 30/70 Mixtard 40 Novolet 30-60 m Humulina 50/50 Mixtard 50 Novolet 30-60 m Aspart NovoMix 30 Flexpen 10-15 m MEZCLAS CON Lispro Humalog Mix 25 Pen ANÁLOGOS RÁPIDOS 10-15 m Humalog Mix 50 Pen En sombreado, presentaciones cuya comercialización va a ser próximamente suspendida (31.12.2005) 6