UNIVERSIDAD VERACRUZANA

UNIVERSIDAD VERACRUZANA Universidad Veracruzana FACULTAD DE BIOANALISIS XALAPA CATEDRATICO: DR. JORGE AQUINO CARBALLO EXPERIENCE RECEPCIONAL TESINA DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER INSTITUTO ESTATAL DE ONCOLOGIA DR MIGUEL DORANTES MESA. PERIODO ENERO-ABRIL 2014 NOMBRE DEL ALUM NO: MARCO ANTONIO GONZALEZ MOTA DIRECTOR DEL TRABAJO: M. EN H. Q.F.B. ENRIQUE DE JESUS GONZALEZ CRUZ XALAPA ENRIQUEZ VER. JUNIO 2014

Introduction...l Antecedentes...2 Justification... 4 Objetivos...5 Objetivo especifico... 5 Objetivo general...5 Capitulo 1 Hemostasia... 6 Fisiologia hemostasia primaria... 7 Fisiologia de la hemostasia secundaria... 10 Factores de coagulation... l l Cascada de la coagulation...13 Modelo celular de la coagulation... 14 Sistema fibrinolitico... 17 Capitulo 2 Cancer...20 Etiologia y factores de riesgo... 20 Diagnostico... 22 Tratamiento... 23 Capitulo 3 Alteraciones de la hemostasia en pacientes oncologicos...24 Sindrome de hiperviscosidad...24 Trombocitopenia... 24 Hemorragia...25 Cancer y trombosis...26 Capitulo 4 Leucemia...30 Clasificacion...30 Cuadro clinico... 32 Diagnostico...33 Tratamiento... 34 Capitulo 5 Cancer cervicouterino...36 Factores de riesgo... 36 Cuadro clinico...37

Diagnostico...,... 38 Tratamiento... 39 Capitulo 6 Cancer de m am a...,...4 0 Etiologia y factores de riesgo... 40 Cuadro clinico......41 Diagnostico... 42 Tratamiento...43 M aterials y Metodos...... 45 Tipo de Estudio o Diseno... 45 Definicion de la poblacion del objetivo... 45 Criterios de inclusion... 45 Criterios de exclusion... 45 Criterios de elim ination...45 Analisis estadistico... 45 Unidad de estudio...,... 46 Definicion operacional y escalas de medicion... 46 Tamafio de muestra... 46 Metodo de diagnostico del equipo ACL ELITE P R O...46 Resultados... 51 Conclusiones... 59 Referencias bibliograficas...60

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER I 2014,,... 1 Introduction El cancer es una de las principales causas de mortalidad a nivei mundial por lo cual es considerado un grave problema de salud publica. Los tumores malignos representan aproximadamente 13% de las defunciones mundiales, 7.9 millones de muertes por ano, de las cuales mas del 72% se registran en paises de ingresos bajos y medios67. La Organization Mundial de la Salud (OMS) preve que entre 2007 y 2030, aumentara 45% la mortalidad por cancer a nivei mundial, pues estima que pasara de 7.9 a 11.5 millones de defunciones por ano, resultado del crecimiento demografico y el envejecimiento de la poblacion; ademas, estima que durante el mismo periodo, el numero de casos nuevos de cancer aumentara de 11.3 a 15.5 millones. Estudios realizados por la OMS dicen que en las mujeres el cancer mas frecuente es el de mama, seguido por el cancer cervicouterino, en pacientes pediatricos las leucemias son el comun denominador, siendo la leucemia linfocitica aguda las mas frecuente en este tipo de pacientes. En la actualidad se sabe que un paciente oncologico esta predispuesto a sufrir varias alteraciones en los diferentes sistemas del cuerpo humano, ya sea por la misma enfermedad o por los diferentes tratamientos que se aplican a estos pacientes. Una de las diferentes alteraciones que se pueden llegar a presentar es: alteraciones hematologicas, en esta puede afectar a todas las celulas que estan presente en la sangre, eritrocitos, globulos blancos y plaquetas. Con respecto a lo que confiere a este trabajo son los principales efectos que pueden tener en el sistema hemostatico; hemorragias, trombocitopenias, trombosis venosas etc. Por eso es importante dia a dia una correcta evaluation de las diferentes pruebas de coagulation, que nos proporciona una valiosa information para una mejor atencion al paciente con cancer.

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Antecedentes Cuando nos damos a la tarea de buscar en la literatura las primeras referencias que se tiene de problemas hemostaticos relacionado con pacientes que cursan con una enfermedad maligna, lo primero que encontramos son enfermedades vasculares como procesos tromboticos, estos padecimientos han sido investigados con el paso del tiempo. Por esta razon como una breve historia, dare a conocer los primeros trastornos de la Hemostasia que se tiene conocimiento en personas con enfermedades oncologicas. La primera description de incidencias tromboticas en pacientes con cancer fue hecha por Bouillarda en 1823. En 1865 Trousseau reporto un aumento en la incidencia de trombosis venosa en pacientes con neoplasias malignas. Posteriormente, otras manifestaciones tromboticas tanto arteriales como venosas se han descrito asociadas al cancer y se han incluido en lo que se conoce como sindrome de Trousseau, A partir de 1938 otros investigadores confirman estas observaciones, y en 1961, Lieberman en un estudio de 1 400 neoplasias destaca la mayor incidencia de flebotrombosis en el cancer del pulmon, siguiendole en frecuencia los de pancreas y tracto genital en la mujer. McKay reporta afecciones vasculares en un cancer de colon caracterizadas por el deposito homogeneo o granular de una sustancia fibrinoide en la pared vascular sin alteraciones del endotelio. Fischer senala lesiones semejantes en arteriolas de piel, miocardio, rinon y bazo en un cancer del pulmon y tromboendocarditis marantica. Diversos investigadores presentan casos iguales en lo referente a las caracteristicas de las lesiones microvasculares en pacientes con neoplasias y coagulopatias de consumo, iguales clinicamente a una purpura trombocitopenica trombotica.

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER (2 0 1 4 Domz Nielsen y Hawley describen la asociacion de arteriolopatias vasoespasticas con isquemia digital y gangrenas distales en diferentes neoplasias. Estos enfermos presentan un sindrome de Raynaud atipico, con ausencia de lesiones arteriales tronculares. Friedman senala dos casos de cancer ginecologico (mama y utero) acompanados de lesiones troficoisquemicas severas en ambas extremidades superiores e inferiores originadas en arterias de caracter trombosante y en uno de los casos acompanadas de necrosis fibrinoide e infiltration parietal arterial de celulas redondas. Ambos pacientes presentaron gangrenas de rapida evolution, estacionandose el cuadro vascular con la exeresis tumoral. Valdes observo en dos enfermos con carcinoma diseminado (prostata y estomago), flebotrombosis migratoria y recurrente, la presencia de lesiones microvasculares cutaneas no existentes en las visceras; existia en estos pacientes una perturbation de flujo capilar nutritivo cutaneo, evidenciado por las pruebas de depuration con xenon radioactivo.41-50 Sorense y colaboradores encontraron en los casos en que el cancer fue diagnosticado, al mismo tiempo tambien manifestaban un episodio trombotico, solo el 12 % habia sobrevivido al ano, mientras que aun mantenia vivo el 32% de los enfermos que no presentaron manifestaciones tromboticas. El TEV (trombosis venosa o tromboembolismo venoso) se considera como primera manifestacion de una enfermedad maligna oculta, se ha observado entre el 4 y 10% en pacientes de mas de 40 anos de edad. Los estudios de seguimiento de pacientes con enfermedades tromboembolicas han mostrado del 10 al 30% de increment en el riesgo de cancer despues de los primeros anos de seguimiento, con una mayor incidencia en los casos con TEV idiopatico En la actualidad se considera al cancer como parte de las llamadas trombofilias o sindromes de hipercoagulabilidad adquiridos. La tendencia trombotica es particularmente frecuente en pacientes con cancer que son sometidos a intervenciones quirurgicas, quimioterapia, radioterapia o encamamiento prolongado.52' 57 3

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 Justification Dada la relativa frecuencia de trastornos de la hemostasia en personas que cursan neoplasias malignas, el diagnostic en este tipo de enfermedades recae dia a dia en la labor de los Quimicos, Hematologos, Oncologos etc., una correcta evaluation de las pruebas de rutina como tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina partial activada (TTPa), fibrinogeno, plaquetas y una evaluation juiciosa de del historial clinico de cada paciente, es crucial para dar un seguimiento en los diferentes trastornos de la coagulation que pueden llegar a presentar los pacientes oncologicos. El estudio de la coagulation en los pacientes con cancer es fundamental para dar un seguimiento a los diferentes tipos de enfermedades que se relacionan a este sistema, asi como tambien podra evaluar que tratamiento podemos llegar aplicar y su respectivo funcionamiento.

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Objetivos Objetivo especifico Dar a conocer los djefectos hemostaticos en personas que cursan cancer de: mama, cervicouterino y leucemias, asi como evaluar las pruebas de rutina (TTPa, TP, fibrinogeno y plaquetas), como apoyo para el diagnostico de enfermedades relacionadas con la Hemostasia. Objetivo general Dar a conocer los defectos primarios y secundarios de la hemostasia en personas que cursan patologlas neoplasicas a Qulmicos, Medicos, Hematologos, Oncologos y a profesionales de la salud afines a esta rama, como apoyo para un mejor diagnostico.

' DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA V TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2 0 1 4 Capitulo 1 Hemostasia La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiologicos que mantiene la fluidez de la sangre y la integridad vascular63, representa el cese fisiologico de la hemorragia por un balance entre mecanismos procoagulantes y anticoagulantes, con una normal preponderancia de los ultimos. Ante un evento nocivo, se desencadena la coagulacion, lo que previene la extravasation sanguinea y salvaguarda la supervivencia.18 En condiciones normales la sangre circula en fase liquida en todo el organismo. Despues de una lesion vascular la sangre se coagula en el sitio de la lesion para sellar unicamente el area danada. La transformation de sangre liquida en coagulo solido esta regulada por el sistema hemostatico y depende de una interaccion compleja entre la sangre (que contiene las celulas y los factores que intervienen en la coagulacion) y pared vascular (el endotelio vascular tiene un papel fundamental dentro de la coagulacion y la fibrinolisis, y en condiciones fisiologicas tiene propiedades anticoagulantes, pero puede presentar propiedades procoagulantes cuando se rompe el equilibrio). El equilibrio que establece el sistema fisiologico de la hemostasia, es mantener la sangre fluida dentro de los vasos sanguineos, manifestandose como un estado de normocoagulabilidad3 El sistema de la hemostasia a su vez se divide en dos sistemas biologicos que funciona dinamicamente en paralelo para lograr la obturation de las lesiones; la hemostasia primaria donde se lleva a cabo la interaccion de las plaquetas con el vaso sanguineo y la hemostasia secundaria, donde participan principalmente los factores de la coagulacion y elementos celulares. La hemostasia tiene diversos mecanismo antitromboticos que interaccionan dinamicamente y regulan la formation del coagulo manteniendo un equilibrio. Estos mecanismos reguladores funcionan a traves de ciertas proteinas que tienen como funcion la de inhibir los mecanismos procoagulantes, tanto la hemostasia primaria como secundaria tiene sus propios mecanismos inhibidores.9-62 Por otro lado, esta el sistema fibrinolitico que actua como regulador del sistema de la coagulacion. Despues de que la herida se ha reparado, componentes adicionales del sistema hemostatico desdoblan y retiran el coagulo en la etapa de fibrinolisis.

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 Fisiologi'a hemostasia primaria La hemostasia primaria constituye un sistema fisiologico que detiene la salida de la sangre, al seiiar provisionalmente el sitio del dano vascular esto atraves de la interaccion entre las plaquetas y el vaso sanguineo. En este proceso la interaccion entre plaquetas y celulas endoteliales es fundamental para el adecuado funcionamiento de la hemostasia. Normalmente las plaquetas no se adhieren al vaso sanguineo; esto solo ocurre cuando existe una lesion en el vaso sanguineo y se expone la colagena del subendotelio, permitiendo asi la activacion plaquetaria. Las plaquetas estan implicadas en varios aspectos de la hemostasis. Su papel en la hemostasia primaria es fundamental al participar activamente con el endotelio y factores plasmaticos que permiten un equilibrio constante entre procoagulantes y factores inhibidores que mantienen la sangre fluida dentro de los vasos. Ademas las plaquetas para llevar acabo su funcion requieren una serie de receptores sobre su superficie lo que provoca la serialization al interior de las plaquetas. Cuando se produce lesion o rotura endotelial, las plaquetas reaccionan para formar el agregado conocido como tapon de plaquetas hemostatico primario y posteriormente sera estabilizado por el polimero de fibrina durante el proceso de la coagulation. En la hemostasia primaria existen una serie de mecanismos que se desencadenan durante una lesion vascular y; que permiten la formation del tapon hemostatico plaquetario; dichos mecanismos se ordenan en las siguientes fases: 1. Adhesion plaquetaria al subendotelio expuesto por el dano vascular. 2. Agregacion plaquetaria primaria al activarse el complejo glucorecpetor llb-lla y permitir la union entre las plaquetas 3. Activacion plaquetaria y 4. Liberation de compuestos intraplaquetarios que provocan: A) Agregacion plaquetaria secundaria de nuevas plaquetas al tapon hemostatico; 7

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 B) Consolidation y retraction del coagulo, C) Formation del tapon hemostatico definitivo con la formation del pollmero de la fibrina y la detention de la hemorragia 5. Actividad procoagulante.62' 8 Cuando ocurre una lesion de un vaso sangulneo se ponen en juego una serie de mecanismos que funcionan equilibradamente con la finalidad de hacer cesar una hemorragia, en primer lugar existe una vasoconstriction. Este proceso es causado por la liberation de aminas vasoactivas por parte de los tejidos lesionados que actuan sobre los pericitos (celulas que se encuentran intercaladas en el capilar), son los que producen la vasoconstriction. Esta reduction en el calibre frena inicialmente la salida de la sangre y lentifica la circulation, favoreciendo el contacto de las plaquetas con el subendotelio. Esta vasoconstriction dura unos cuantos segundos y debera de reforzarse con liberation de adrenalina y noradrenalina provenientes de las plaquetas, seguido por la exposition del subendotelio que esta constituido por colagena y elastina, exponiendo cargas positivas que incrementan la atraccion plaquetaria. Cuando el subendotelio es expuesto, las plaquetas inmediatamente se pegan a este componente, de los cuales el elemento mas importante son las fibras de colageno. Las superficies subendoteliales son componentes a los cuales la plaqueta normalmente no se expone. La adhesion de las plaquetas a la colagena solo se produce con ayuda del factor de von Willebrand (vwf) y de la glucoproteina lb (Gplb) de la membrana plaquetaria. El factor de vwf se sintetiza por las celulas endoteliales, este factor se convierte en puente de enlazamiento: su funcion consiste en unirse a las fibras de colagenas expuestas tras la rotura del vaso sanguineo y al complejo proteico GpIb-IX-V, favoreciendo la adhesion plaquetaria. Ademas durante este proceso participan otras proteinas adhesivas como la fibronectina, vitronectina, osteonectina, laminina etc. Posteriormente participan la Gp llb-lla que desempeha un papel fundamental en la agregacion plaquetaria primaria, al unirse al fibrinogeno y permitiendo la union con otras plaquetas, esto gracias al efecto producido por el ADP (adenosin difosfato) al activar este glucoreceptor.27

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER J 2014 Despues del proceso de adhesion y agregacion primaria plaquetaria, se desencadena una serie de cambios morfologicos en la plaqueta conocidos como activacion. La primera manifestacion de activacion plaquetaria es el cambio de forma de discocito a esferocito se acompana de un incremento de superficie. Disminuye la longitud del subesqueleto submembranoso cuya invaginacion aporta membranas para este proceso. Ademas, los organelos intraplaquetarios comienzan a centralizarse gracias a la contraction de microtubulos y microfilamentos. Posteriormente los granulos fusionan sus membranas con sistema canicular abierto (SCA) y libera su contenido hacia el exterior, potencializando los fenomenos de adhesion, agregacion y secrecion plaquetaria al activar otras plaquetas. Las plaquetas al perder sus organelos se degeneran en forma de metamorfosis viscosa.36 Secrecion: despues de la adhesion, cambio de forma y agregacion primaria comienza a descargarse en el area circulante los contenidos de granulos. La secrecion depende de energia y requiere de ATP (adenosin trifosfato). Se realiza gradualmente durante cierto periodo y antes o concurrente con la agregacion secundaria. Existen 3 tipos diferentes de granulos: densos, alfa y lisosomales. Cada uno cumple diferentes tipos de funciones. Los cuerpos densos contienen ADP, ATP, serotonina y calcio cada uno con sus diferentes funciones. Los granulos alfa son las mas abundantes. Contienen dos grupos de proteinas, las primeras consiste en proteinas similares a las proteinas hemostaticas que se encuentran en el plasma, por ejemplo: vwf factor V, fibrinogeno etc. El segundo grupo incluye proteinas con diversas funciones, algunas se encuentran exclusivamente en las plaquetas, por ejemplo, factor IV de la plaqueta que se combina con la heparina y la neutraliza y la (3- tromboglobulina y algunas proteinas que son factores de crecimiento que afectan el crecimiento y la expresion genetica de las celulas de la pared del vaso sanguineo. Por ultimo tenemos los granulos lisosomales que contiene varias enzimas hidroliticas y son similares a los lisosomas de otras celulas.14 La agregacion secundaria tarda mas tiempo y empieza cuando las plaquetas comienzan a liberar su propio ADP y otros contenidos granulares y a sintetizarse tromboxano fa. Presuntamente las sustancias liberadas se vuelven agonistas que continuan el proceso de

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 estimulacion. Se necesita fibrinogeno y calcio extracelular para que se produzca la agregacion. Ambos son elementos constituidos del plasma, tambien ambo son liberados por las plaquetas de los granulos internos para proporcionar altas concentraciones en el area lesionada. No se conoce la funcion del calcio en la agregacion secundaria, pero el fibrinogeno sirve como puente que une a dos plaquetas adyacentes. Despues de la formacion de fibrina el paso final en el proceso de coagulacion es la retraccion del coagulo. Se estima que este proceso se produce por la vinculacion de los seudopodos de las plaquetas adyacentes entre si y con las tiras de fibrina. La actina y otras proteinas contractiles dentro de los seudopodos hacen que las plaquetas se contraigan. Este proceso ayuda a evitar la perdida de sangre, asi como tambien permite que el flujo sanguineo sea mas normal en el vaso lesionado y esta masa de fibrina y plaquetas permanecera alii hasta la reparation de la herida por parte de los fibroblastos.2' 10' 16 La actividad procoagulante de las plaquetas resuita de la exposition de sitios de enlace para las proteinas.de la coagulacion, implicadas en la production de fibrina sobre su superficie. Se desconoce los mecanismos bioquimicos implicados en este proceso, pero se cree que se debe a los lipidos cargados negativamente que suelen encontrarse en la hoja del interior de la capa doble, se cambia a la hoja exterior y se convierte en sitios de enlace. Esta capacidad de las plaquetas para estimular el proceso de coagulacion y proporcionar la superficie adecuado para la union de los factores de coagulacion es conocida como actividad procoagulante de las plaquetas o factor III de las plaquetas. Fisiologia de la hemostasia secundaria La hemostasia secundaria representa el cese fisiologico de la hemorragia, por medio de un mecanismo que involucra un cambio complejo de estado fisico, de liquido a solido con la formacion de fibrina, y el enlace del coagulo en una malla insoluble. Las propiedades de la coagulacion sanguinea requieren que los componentes de las reacciones sean de una manera localizada, amplificada y modulada. En la actualidad las superficies celulares 10

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 (plaquetas, celulas endoteliales) juegan un papel fundamental por interaction y acoplamiento molecular que da lugar a la coagulacion sangulnea, y entre otros sistemas se encuentran las proteinas de coagulacion que producen la formacion de un trombo o fibrina. La formacion del coagulo de fibrina se da atreves de una serie de reacciones bioquimicas que involucran proteinas plasmaticas solubles llamadas factores de coagulacion. Factores de coagulacion Los factores de coagulacion son todas aquellas proteinas originales de la sangre que participan y forman parte del coagulo sanguineo, estan constituidos por proteinas (excepto el factor IV que es el calcio) con actividad enzimatica (proteasas), y otras carecen de esta actividad y actuan como cofactores no enzimaticos. Los factores de coagulacion se han designado con numeros romanos del I al XIII de acuerdo con el orden de descubrimiento y no con la secuencia de la cascada de reaction; el factor VI no ha sido asignado. Otros factores que no se asignan en la nomenclatura internacional con numeros romanos son las precalicreina y su forma activa calicreina, y el cininogeno de alto peso molecular (CAPM). Los fosfolipidos plaquetarios tampoco estan incluidos en esta clasificacion. Los factores de coagulacion son sintetizados en el higado; tambien el plasminogeno del sistema fibrinolitico y los inhibidores de proteasas a exception del Fill es sintetizado por el endotelio. La mayor parte de ellos se encuentran en el plasma de forma inactiva en forma de proenzimas. Los factores II, VII, IX y X son proenzimas o zimogenos convertidos en enzimas por ruptura de una o dos uniones peptidicas. El sufijo a despues del numero romano indica la forma activa del factor, ejemplo. Xa. Los factores VIII y V son procofactores y convertidos a cofactores activos Villa y Va por ruptura de una union peptidica Los factores de coagulacion (II, VII, IX y X) necesitan de la vitamina K para su activation atraves de un proceso de gamma carboxilacion, lo que les posibilita unirse a superficies celulares por medio de puentes de calcio y ejercer su actividad en el sistema de coagulacion.

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 La ausencia de vitamina K provoca que estos factores de coagulacion no se activen y por lo / tanto son disfuncionales.743 NOMENCLATURAINTERNACIONAL DE LOS FACTORES DE lla COAGULACION SANGUINEA Factor Sinonimo Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VI Factor VII Factor VIII Factor IX Calcio No asignado Factor antihemofilico A, globulina antimofilica Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Precalicreina Cininogeno de alto peso molecular X Factor Stuart-Prower, trombocinasa, autoprotombina III Factor Hageman *Factorfestabilizadorde;lafibrina*protransglutamidasa;dibrinasa 'fibnnoligasa?t p Factor de Fletcher 12

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Cascada de la coagulacion La cascada de la coagulacion, un modelo propuesto en los anos 60, trato de explicar el mecanismo hemostatico, un proceso biologico de amplification enzimatica, en el cual una protelna actuaba sobre otra, un proceso semejante a una cascada, en dos vlas: la via intrlnseca" y la via extrlnseca, iniciada por un lado por el factor XII y por el FT /FVIIa, respectivamente. Las dos vlas convergen en una via comun en el complejo protrombinasa integrado por el FXa/FVa, por lo tanto este complejo protrombinasa se forma por las dos vlas extrlnseca e intrlnseca. Este esquema sigue siendo util para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina para la via extrlnseca y tiempo de tromboplastina parcial activado para la intrlnseca. embargo, pronto se comprobo que ambas vlas no operan de forma independiente y que el deficit de factores de la via intrlnseca que prolongan el TTPa no conlleva el mismo riesgo hemorragico. Por ejemplo, las deficiencias de factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan a hemorragias graves. Otra observation clave fue el hecho de que el complejo FT/Vlla no solo activa el factor X, sino tambien el factor IX, llegandose a la conclusion de que la via extrlnseca serla la de mayor relevancia fisiopatologica in vivo. 38 Un avance importante es relacionado con un cambio conceptual en la disposition y papel de las secuencias mencionadas, las cuales ya no se consideran dos vlas redundantes de activation de la via comun, si no parte I7M E l vin utttliisecn Yin nxtnii&ecft Trauma DC- D ISO U3 Via Comirn ProthromWn CIO (E > ftbrtnogtn Figura 1. Cascada de la coagulacion IS ThramWn OW ] de un mismo proceso lineal escalonado. La secuencia extrlnseca es ahora tomada en cuenta M I s Sin

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 como la via fisiologica de iniciacion, que produce pequenas cantidades de trombina y activation plaquetaria, que atreves de multiples ciclos repetidos de retroalimentacion positiva, sobre la via intrinseca y la comun, culmina en la generation de grandes cantidades de trombina, fase a la que se ha llamado amplificacion. Luego sobreviene una fase de fibrinogenesis y agregacion plaquetaria, llamada en conjunto propagation.26 Modelo celular de la coagulacion El modelo celular de la coagulacion reemplaza al modelo tradicional de la cascada de la coagulacion. El modelo celular propone que la coagulacion se lleva a cabo en diferentes superficies celulares en tres fases: iniciacion, amplificacion y propagation.39 En el modelo celular de la coagulacion el iniciador mas importante es el factor tisular (FT). Esta proteina se encuentra en la superficie de varios tipos de celulas, por ejemplo en los monocitos circulantes, los fibroblastos y en las celulas endoteliales en respuesta a una inflamacion. Ademas, muchas celulas expresan proteinas procoagulantes, anticoagulantes y receptores para algunos de los componentes de la hemostasia. El modelo clasico no tenia en cuenta la importancia de estas superficies celulares.64 El factor tisular es un receptor celular y cofactor del factor VII. El FT tiene una estructura unica y es la unica proteina procoagulante integral de la membrana con homologia al receptor de la citosina tipo-2, muy similar al interferon-gamma. Es de origen extravascular, se expresa en la adventicia de los vasos sanguineos y normalmente no esta presente en la circulation. El FT es expuesto cuando existe un dano vascular e induce su expresion sobre los monocitos de la sangre y sobre las celulas del endotelio vascular; otros agentes estimulantes son los lipopolisacaridos, las bacterias, citoquinas inflamatorias y la p-selectina. La expresion intravascular puede contribuir al estado procoagulante asociado con inflamacion o infection. El objetivo fundamental del FT es unirse con el FVII, formar el complejo FT/FVIIa e iniciar la coagulacion. 14

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Iniciacion La coagulacion sanguinea ocurre en el sitio del dano vascular, momento en el que es expresado el FT. La coagulacion se inicia sobre las celulas que expresan el FT, algunas celulas expresan el FT, como fibroblastos, celulas mononucleares, macrofagos y celulas endoteliales, pero el FT usualmente no esta en contacto con la sangre hasta que ocurre el dano vascular.38 42 Durante el proceso hemostatico que tiene lugar tras la lesion vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio, lo que favorece la union del FT con el factor VII circulante y su posterior activacion. El complejo FT/Vlla activa los factores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular con el factor Va para producir pequenas cantidades de trombina, que jugaran un papel importante en la activacion de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase Figura 2. Iniciacion 15 L

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Amplification En esta fase la celula fundamental es la plaqueta. Estas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto el FT. Las pequenas cantidades de trombina generadas en la fase anterior junto con el calcio sanguineo y los fosfolipidos plaquetarios, amplifican la serial procoagulante inicial activando a los factores V, VIII y XI que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover posteriores reacciones en la siguiente fase. Esta fase se acaba cuando el factor Va y el Villa se unen a la membrana celular de una plaqueta activada para poder formar dos complejos que iniciaran la fase siguiente Figura 3. Amplification Propagation Durante esta fase, el complejo tenasa (Villa, IXa, Ca++ y fospolipidos) cataliza la conversion de factor Xa, mientras que el complejo protrombinasa (Xa, Va, Ca++ y fosfolipidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetaria, la conversion de protrombina en 1 5 L

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 grandes cantidades de trombina ("explosion de trombina ), necesarias para la formacion de un coagulo estable de fibrina. La protrombinasa es 300.000 veces mas activa que el factor Xa en catalizar la activacion de protrombina. La trombina generada activaria, asimismo, al factor XIII o factor estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolitico (TAFI) necesarios para la formacion de un coagulo de fibrina resistente a la lisis. Por consiguiente, segun el modelo celular actual de la hemostasia, la coagulacion fisiologica depende de la exposition de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de la lesion con el factor Vila y del ensamblaje de las reacciones de coagulacion a nivel de superficies celulares como las plaquetas, lo que favorecen la formacion de trombina a nivel local y la generation de un coagulo estable de fibrina. Este modelo contempla una via unica y la localization del proceso en las superficies celulares.25'40 74 Figura 4. Propagation Sistema fibrinolitico Es la secuencia de eventos enzimaticos que conducen a disolver un coagulo, son el resultado de un equilibrio dinamico entre grupos diferentes de proteinas. Algunas actuan

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 como generadores de la plasmina (plasminogeno, activadores, fibrina) otras como inhibidores de la fibrinolisis; alfa 2 antiplasmina, PAM (inhibidor del plasminogeno)76 La degradation del deposito de fibrina depende gran parte de la enzima plasmina cuyo precursor es el plasminogeno. Este se encuentra en el plasma y se convierte en plasmina por activadores intrinsecos y extrinsecos. Los primeros actuan si la sangre contacta superficies extranas (son fisiologicamente cuestionables ya que son activadores debiles). Los extrinsecos estan fuera de la sangre en casi todos los tejidos y en el endotelio. La fibrina es un polimero insoluble que constituye el soporte fisico del coagulo y funciona como un cofactor suicida durante el proceso de la fibrinolisis, al formarse un coagulo en la espacio intravascular el plasminogeno y el t.pa (activador tisular de plasminogeno) se unen a la superficie de la fibrina. El plasminogeno se fija a traves de los modulos de Kringle 1 y 4 y el t-pa a traves del modulo finger. Los sitios de union de estas moleculas en la fibrina no estan disponibles en el fibrinogeno, el precursor soluble de la fibrina. El fibrinogeno es una molecula compuesta por tres pares de cadenas polipeptidicas, unidas por puentes disulfuro y organizadas en una estructura trinodular. Las regiones amino-terminales forman el nodulo central E a los extremos del cual, se encuentra las regiones nodulares D (D-E-D). La region E contienen los fibrinopeptidos A (cadena a) y B (cadena P); la trombina los hidroliza, permite la formation del polimero de fibrina y expone los sitios de union para el t- PA y el plasminogeno. El sitio de union con el t-pa se localiza en la region D-dimero, en una secuencia que interactua con un modulo finger de t-pa. Estos sitios aparecen como resultado de cambio de conformation de la region D-D inducidos por la interaction con la region E. la union del plasminogeno a la fibrina pone en juego las interacciones entre los LBS de los kringles 1 y 4 y los residuos lisina intracatenarios o expuestos en position carboxiloterminal por la plasmina. Se constituye asi un complejo tri-molecular en el seno del cual la actividad catalitica del t-pa se estimula opticamente; de este modo se forma plasmina directamente en la superficie de la fibrina. Es precisamente esta reaction de superficie que define la eficacia y la especificidad del sistema.9 18

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014 El sistema fibrinolitico esta regulado por inhibidores especificos que limitan la generation y action de la plasmina. Los mas importantes son el PAI-1 y la a2- antiplasmina. El primero se produce en el endotelio, se secreta al plasma e inactiva rapidamente al t-pa y, por lo tanto, regula la activacion del plasminogeno. La a2-antiplasmina inhibe instantaneamente a las plasmina que pasa del coagulo a la circulation y bloquea la union del plasminogeno a la fibrina limitando la cantidad de plasminogeno disponible en el coagulo de fibrina. Si la concentration de plasmina excede la del inhibidor, se produce fibrinogenolisis, fibrinolisis o lisis de otras proteinas. Las plaquetas intervienen en la fibrinolisis ya que el PAL-1 que almacena, se libera en el sitio de formation del coagulo. El FXII entrecruza a la a2- antiplasmina con la fibrina en el coagulo haciendo a esta ultima mas resistente a la plasmina. Normalmente, el sistema fibrinolitico esta en reposo. El como se activa y regula para disolver la fibrina innecesaria sin lisar prematuramente al coagulo verdadero, depende de las production endotelial.de t-pa y PAL-1. De la depuration hepatica del t-pa, de la activacion del plasminogeno y de la inactivation de la plasmina. Asi, la actividad fibrinolitica depende del balance t-pa/ PAL-1. La union del plasminogeno y del t-pa a la fibrina localiza la fibrinolisis, aumenta la activacion del plasminogeno y permite que ambos queden protegidos de sus inhibidores.13

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER f 2014 : S Capitulo 2 Cancer El cancer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por una alteration del equilibrio entre la proliferacion y los mecanismos normales de muerte celular, lo que conduce a la expansion de una clona capaz de invadir los tejidos adyacentes y diseminarse hacia sitios distantes. Por lo regular, este trastorno conduce a la muerte debido al deterioro de organos vitales68 Mundialmente, el cancer es una de las principales causas de mortalidad. Este flagelo es resultado de la interaction de factores geneticos y externos (fisicos, quimicos y biologicos) que produce la degeneration de las celulas, con lo que se originan lesiones precancerosas y finalmente tumores malignos. Dichos tumores suelen estar localizados, pero eventualmente pueden diseminarse a otros organos (metastasis).68 La incidencia del cancer se relaciona directamente con la edad, ya que estas personas estan mas tiempo expuestas a factores causales relacionados con esta enfermedad. Los tumores malignos representan aproximadamente 13% de las defunciones mundiales, 7.9 millones de muertes por ano, de las cuales mas del 72% se registran en paises de ingresos bajos y medios67. La Organization Mundial de la Salud preve que entre 2007 y 2030, aumentara 45% la mortalidad por cancer a nivel mundial, pues estima que pasara de 7.9 a 11.5 millones de defunciones por ano, resultado del crecimiento demografico y el envejecimiento de la poblacion; ademas, estima que durante el mismo periodo, el numero de casos nuevos de cancer aumentara de 11.3 a 15.5 millones67 Etiologla y factores de riesgo Existen los factores de riesgo que no son exactamente los que provocan la enfermedad si no que la propician y los agentes etiologicos que son provocadores de la enfermedad. Segun la teoria monoclonal, generalmente aceptada, el cancer es un problema genetico que se origina a partir de una celula unica, tras la suma de multiples mutaciones en ciertos genes que controlan el comportamiento celular. Esta cadena de mutaciones induce a una celula y

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014.. I ^ sus descendientes a un comportamiento anomalo, de invasion de otros tejidos y multiplication sin control, dando lugar a un cion de celulas malignas, que es el tumor. Una unica mutation en el material genetico celular no es capaz de transformar una celula sana en cancerosa; por el contrario, se requieren multiples mutaciones, las cuales pueden producirse por la accion de agentes cancerigenos externos como la radiactividad, o ser debidas a errores internos en la replication y correction del ADN. Estas mutaciones deben provocar alguna alteration en la secuencia de protooncogenes y genes supresores de tumores, los cuales son los encargados de regular el ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis). Una pequena subpoblacion de las celulas que componen el tumor esta formada por las celulas madre del cancer, las cuales juegan un papel crucial en la initiation, persistencia y diseminacion de la enfermedad, asi como en la resistencia a la accion de los farmacos que se emplean como tratamiento. Las celulas madres del cancer son clave para entender la genesis de un tumor maligno.7' 55 El Codigo Europeo Contra el Cancer (CECC) recoge la evidencia sobre los factores de riesgo mas prevalentes o de mayor interes para la prevencion de tumores malignos. Aprobado en 1988, el CECC fue revisado en 1994 y en junio de 2003 se realizo la tercera revision, vigente en la actualidad. En el se contemplan las principales medidas de prevencion primaria, que se sintetizan en el mensaje siguiente: muchos aspectos de la salud pueden ser mejorados y muchas muertes provocados por el cancer prevenidas, si se adoptan estilos de vida saludable.61 Se conocen muchos factores de riesgo que predisponen a la aparicion de cancer. El principal es la edad o el envejecimiento, ya que dos terceras partes de todos los casos ocurren a partir de los 65 anos, aunque existen algunas formas de la enfermedad que se presentan tipicamente en ninos y jovenes. Otros factores de riesgo son el tabaquismo, ladieta, exposicion ocupacional y ambiental, el sedentarismo fisico y la exposicion a agentes cancerigenos, tanto sustancias quimicas, como radiaciones ionizantes. No se debe pensar en el cancer como una enfermedad de causa unica, sino mas bien como el resultado final de 21

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 I una interaction de multiples factores, entre los cuales se incluyen el medio ambiente, los habitos alimenticios, la herencia genetica, etc.66 Diagnostico El diagnostico debe ser realizado por el medico, primeramente debe realizar una historia clinica. Esta incluye los antecedentes familiares y personales del paciente y sus habitos de vida. La historia clinica, junto con la exploration fisica, permite obtener una serie de datos que pueden hacer sospechar la existencia de un cancer o de cualquier otro problema de salud. El segundo paso es realizar un serie de pruebas, si el medico asi lo requiera, esto seria para asegurar su diagnostico. Existen una serie de pruebas para diagnosticar el cancer, dentro de las utilizadas son: Pruebas de laboratorio: son pruebas sencillas que puede aportar valiosa information, se realizan examenes tales como: marcadores tumorales que son sustancias que generalmente se determinan en sangre y cuya elevation por encima de lo normal se ha relacionado con la presencia de algunos tumores malignos. Pruebas de imagen: Las pruebas de imagen le permiten a su medico examinar sus huesos y organos internos de una manera que no es invasiva. Las pruebas de imagen utilizadas para diagnosticar el cancer pueden incluir: La radiografia (RX) Resonancia Magnetica Nuclear (RMN) Gammagrafia La tomografia SPECT y la tomografia PET Ecografia Endoscopia Ultrasonido Biopsias: el medico recolecta una muestra de tejido dafiado y se Neva al laboratorio para su estudio y asi poder determinar anormalidades celulares.3' 25 59 66

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSTS EN PACIENTES CON CANCER 2014 Tratamiento El objetivo primario de la terapia oncologica es la completa eradication de la anormalidad, aunque la curacion solo demuestra despues de cierto tiempo. Para indicar el tratamiento del paciente individual es necesario precisar su objetivo y considerar ciertos factores inherentes al enfermo, como edad, sexo ocupacion, lugar de residencia, condiciones patologicas, estado funcional, y otros. Los factores propios del tumor que deben tomarse en cuenta incluyen el tipo histologico, grado de diferenciacion, tamano tumoral o expresiones de ciertos receptores. Los factores de tratamiento a considerar son un impacto en la calidad de vida, el indice terapeutico de cierto esquema quimioterapico y el riesgo anestesico o quirurgico. Hay muchas opciones de tratamiento para el cancer. El tratamiento del cancer se fundamenta en tres pilares: cirugia, quimioterapia y radioterapia. Otras posibilidades de tratamiento incluyen la hormonoterapia, inmunoterapia, nuevas dianas terapeuticas no citotoxicas y el trasplante de medula. El tratamiento puede ser multidisciplinar, por exigir la cooperacion entre distintos profesionales: medico de familia, cirujano, oncologo, dermatologo, neumologo, ginecologo etc.7' 1219 20

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER (2014 Capitulo 3 Alteraciones de la hemostasia en pacientes oncoloqicos Los pacientes oncologicos, por su enfermedad de base y por los efectos producidos por los multiples tratamientos a los cuales son sometidos, estan expuestos a una serie de complicaciones, algunas de ellas graves y con riesgo para la vida.73 A continuation presentamos los principals problemas hemostaticos que podemos llegar encontrar en los diferentes tipos de pacientes que cursan una patologia oncologica. Sindrome de hiperviscosidad Se caracteriza por perfusion disminuida de la microvasculatura; consiste en estasis vascular por aumento de las paraproteinas o celulas poco deformables. Se presenta con mayor frecuencia en vasos retinados, cerebrales, cardiacos o perifericos. Puede observarse en policitemia vera, macrobulinemia de Waldestrom, mieloma multiple, leucemia aguda o cronica con cuentas leucocitarias elevadas, disproteinemias y muy raramente en tumores soliaos. El trastorno se caracteriza por hemorragias, trastornos visuales y alteraciones neurologicas. La diatesis hemorragica puede caracterizarse con epistaxis, equimosis y sangrados por mucosas. La hemorragia es de origen multifactorial y puede ocurrir en paraproteinemia IgM e IgA, que se manifiesta por tiempo de sangrado prolongado, retraction anormales del coagulo y estudios anormales de agregacion plaquetaria por absorcion de la paraproteina en la membrana e inhibicion de la agregacion y liberation del factor III plaquetario. Las paraproteinas tambien inhiben los factores de la coagulation V, VII, y VIII y el complejo protrombina.6 33 77 Trombocitopenia La trombocitopenia en pacientes con cancer suele deberse a la quimioterapia y la radioterapia, generalmente a dosis altas o despues de tratamiento citotoxicos prolongados. La causa mas frecuente de trombocitopenia en los pacientes con cancer es, por tanto, el deterioro de la production de plaquetas por disminucion o ausencia de megacariocitos. Sin

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER g 2014.... 1 embargo, tambien puede aparecer una trombocitopenia por secuestro esplenico en pacientes en lo que existe esplenomegalia por un proceso neoplasico primario. En este caso existe un evidente aumento del numero de megacariocitos, excepto cuando hay un grado de infiltracion medular. La trombocitopenia auto inmunitaria puede estar relacionada con anticuerpos antiantigenicos linfocitos humanos (HLA) o anti plaquetarios especificos. Por ultimo, puede existir trombocitopenia por coagulacion intravascular diseminada, en pacientes con leucemia mielocitica aguda, linfoma o carcinoma de pulmon, mama, aparato digestivo o aparato urogenital.1 Hemorragia En general la etiologia mas comun es la trombocitopenia, presente en casi 50% de los casos, secundaria a quimioterapia, infiltracion medular, osea, coagulopatias por consumo e infecciones. El dano hepatico por tumor puede resultar en sintesis disminuida de los factores de la coagulacion II, VII, IX, X, XI, XII, XIII, plasminogeno, cininogeno, antitrombina III, proteina S y proteina C en estas circunstancias debe intentarse la correction con vitamina K o la infusion de factores apropiados. La fibrinolisis primaria puede observar en tumores solidos y neoplasias hematologicas. Se caracteriza por activation local o sistemica del sistema fibrinolitico (que resulta en degradation de la fibrina por plasmina), del fibrinogeno, factor V y factor VIII. Los tumores mas relacionados con estas alteraciones son los sarcomas y los tumores de mama, colon y estomago. Son muchos los medicamentos que en los pacientes con cancer contribuyen al sangrado por defectos de la formation de fibrina, disfuncion plaquetaria, perdida de factores dependientes de vitamina K e inhibidores de los factores de coagulacion. Los pacientes con leucemias agudas pueden sufrir complicaciones, como coagulacion intravascular diseminada (CID), ya que los mieloblastos, promielocitos, monocitos y linfoblastos puede contener material procoagulante. Los tumores solidos y la sepsis causan dano tisular y al endotelio vascular, lo que inicia una CID por exposition de factores tisulares. Las mayores manifestaciones clinicas varian; incluyendo sangrado y 25

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER j 2014 trombosis de superficies mucosas o piel con equimosis espontaneas, sangrado gingival y sangrado de sitios de venopuncion. En casos extremos puede haber sangrado fulminate en multiples sitios, al igual que manifestaciones tromboticas venosas o tromboembolismo. pulmonar. En esas circunstancias, pueden presentarse trombocitopenia, hipofibrinogemia y tiempos de coagulacion prolongados. Otras alteraciones incluyen tiempos de tromboplastina parcial y trombina prolongados, cifras bajas de antitrombina III, aumento de productos de degradacion de la fibrina y presencia de celulas fragmentadas en celulas plasmaticas.6 Cancer y trombosis Los problemas del sistema hemostatico son comunes en personar que cursan enfermedades malignas. Los pacientes con cancer tienen un alto riesgo de complicaciones tromboembolicas, la interaction que se da entre las celulas tumorales y el sistema hemostatico desencadena un papel importante en la patogenesis de la diatesis trombotica, esta relation es conocida desde hace casi dos siglos cuando el medico trances Armand Trousseau, describio' una alta incidencia de trombosis venosa en personas con cancer gastrico; sin embargo, desde entonces se ha reconocido que la primera description de este tipo de incidencias tromboticas en pacientes con cancer fue hecha por Bouillarda en 1823.4-23, 37 En la actualidad se considera al cancer como parte de las llamadas trombofilias o sindromes de hipercoagulabilidad adquiridos. El cancer activo incrementa el riesgo tromboembolico de 5 a 6 veces, aproximadamente el 15% de los pacientes con cancer activo desarrolla un episodio de TEV en el curso de su enfermedad. La tendencia trombotica es particularmente frecuente en pacientes con cancer que reunen varios factores de riesgos como son las inmovilizacion, cirugia, uso de cateter venoso central, quimioterapia, uso de farmacos antiangiogenicos etc.53' 57 Por otro lado, la trombosis venosa puede aparecer como la primera manifestation de un proceso neoplasico, y se ha descrito que hasta el 34% de pacientes con diagnostico inicial de trombosis venosa idiopatica, desarrollan algun tipo de cancer entre 4 y 38 meses despues del establecimiento del diagnostico.8

DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN PACIENTES CON CANCER 2014.,, i Fisiopatologia Las celulas tumorales interaction con todos los componentes esenciales del sistema hemostatico: la pared vascular, el mecanismo de la coagulacion, las plaquetas y el sistema fibrinolitico; cada uno de los cuales puede verse afectado en el transcurso de la neoplasia. La generation de trombina y la formacion de fibrina estan constantemente presente en pacientes con enfermedades maligna. Las celulas tumorales expresan actividad procoagulante que promueven la formacion de fibrina en el sitio del microambiente del tumor.21 Asi que las celulas tumorales pueden interactuar con el sistema hemostatico a traves de multiples vias donde las dos principales vias de interaccion son: a) Capacidad de producir y liberar factores procoagulantes, fibrinoliticos asi como citosinas inflamatorias. b) Interaccion directa con otras celulas sanguineas como por ejemplo celulas endoteliales, plaquetas y monocitos. Las celulas tumorales pueden activar la cascada de la coagulacion por mecanismos directos o indirectos. El mecanismo directo es debido a la action de dos sustancias: factor tisular y el procoagulante del cancer. Las propiedades procoagulantes son: promover la formacion de depositos de fibrina en sitios de extravasation y en el microambiente tumoral a nivel extracelular, Los pacientes con cancer tienen claramente alto riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso, particularmente durante la quimioterapia y la cirugia. Esta situacion se agrava con el uso de cateteres venosos y por factores de crecimiento.29 Factor tisular El factor tisular es una glicoproteina unidad a la membrana 47 kda que esta presente en las celulas endoteliales. En el concepto clasico de la coagulacion, la alteration de las celulas endoteliales conduce a la exposition del FT a la circulation sanguinea. Una vez expuesto el J 27