Mecanismos de producción del coágulo

Transcripción

1 Mecanismos de producción del coágulo Prof. Germán Detarsio Bioquímico Especialista en Hematología Cátedra y Servicio de Hematología Fac. de Cs. Bioq. y Farm. U.N.R. Argentina

2 Mecanismo de producción de fibrina PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX K X X X I XI Zn ++ IX VI XIa VI XI Ca ++ Ca ++ V fibrinógeno XI fibrina plasmina Plg

3 FIBRINOFORMACIÓN Proteólisis de fibrinógeno Fp A (Aα 1-16) Fp B (Bβ 1-14) Polimerización Estabilización XI XI XI + Ca

4 Inhibidores de la producción de fibrina PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX AT K X X X I XI XI Zn ++ Ca ++ IX VI V XIa VI Ca ++ fibrinógeno XI fibrina plasmina Plg

5 Inhibidores de la producción de fibrina PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX K X X X I XI XI Zn ++ Ca ++ IX VI V XIa VI Ca ++ TM EPCR PC/PS fibrinógeno XI fibrina plasmina Plg

6 Inhibidores de la producción de fibrina PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX TFPI K X X X I XI XI Zn ++ Ca ++ IX VI XIa VI Ca ++ V fibrinógeno XI fibrina plasmina Plg

7 Inhibidores de la producción de fibrina PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX IPZ/PZ K X X X I XI XI Zn ++ Ca ++ IX VI XIa VI Ca ++ V fibrinógeno XI fibrina plasmina Plg

8 Inhibidores de la fibrinólisis PK X QAPM XI Zn ++ Injuria vascular FT V X V FT FT V IX K X X X I XI XI Zn ++ Ca ++ IX XIa VI VI Ca ++ fibrinógeno XI fibrina V plasmina TAFI Plg α 2 -AP tpa PAI-1

9 Blood flow Platelet Endothelial cell Endothelial cell TF TF TF TF TF TF DM Monroe, WHF2002, Sevilla, España

10 Blood flow Platelet Endothelial cell TF TF TF TF DM Monroe, WHF2002, Sevilla, España

11 Blood flow Platelet Endothelial cell TF V TF TF TF X DM Monroe, WHF2002, Sevilla, España

12 Blood flow Platelet X I XIa VI Endothelial cell TF V X TF TF TF DM Monroe, WHF2002, Sevilla, España

13 Modelo celular de la Hemostasia Monroe-Hoffman-Roberts USA

14 Modelo Celular de la Coagulación La coagulación ocurre en 3 fases: iniciación, amplificación y propagación. En la iniciación, el factor V unido a TF activa al factor X y al factor IX. El factor luego activa al factor sobre la célula que expone TF, a través de un complejo formado con el factor. Producen una cantidad pequeña de (no suficiente para transformar el fibrinogeno en fibrina). INICIACIÓN

15 Modelo Celular de la Coagulación En la fase de amplificación, la producida activa plaquetas, las cuales liberan el contenido de sus gránulos incluyendo factor V. Activa al factor V, activa al factor XI, y al factor VI separándolo de su transportador plasmático, el factor von Willebrand (FvW). Los cofactores activados se unen a las enzimas correspondientes para formar los complejos de activación Tenasa y Protrombinasa. Con la aparición de las primeras moléculas de F, el complejo V/TF es inhibido por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). AMPLIFICACIÓN

16 Modelo Celular de la Coagulación En la fase de propagación, el factor I generado por el complejo V/TF se une a las plaquetas activadas y activa factor X. Este factor I es ayudado por el factor I generado sobre la superficie plaquetaria por el factor XIa. El factor luego se mueve hacia el factor para formar el Complejo Protrombinasa, que producirá grandes cantidades de trombina. PROPAGACIÓN

17 Modelo Celular de la Coagulación Cuando el coágulo crece, llega a contactar con el epitelio sano y allí se ponen en funcionamiento los sistemas de Inhibición n del Endotelio, frenando la producción n de Trombina.

18 Trombina David Lane UK

19 Activación de la Protrombina La Protrombina es inicialmente activada por el complejo protrombinasa pasando a meizotrombina cuando es cortada en la posición R320. El dominio Gla y los kringles (K1 and K2) son cortados en la posición R271 haciendo que la trombina se libere de la superficie celular y difunda al plasma. La Trombina tiene tres regiones que están encriptadas en la protrombina y que se exponen luego de la activación: el sitio activo, y los exositios I y. PT Thrombin F1+2

20 La se une directamente al FI y al FV Mediante el Exositio I, la se une al I quedando en posición para cortar los FpA y FpB (Figura A) La Trombina también se une al factor V (FV). (Figura B) Corta al FV en las posiciones R709, R1545 y R1018 mediante la interacción de sus dos exositios con la superficie del FV.

21 La Fibrina actúa como cofactor de la en la activación de FXI Una vez que la Trombina libera el FpA, se forma un monómero de Fibrina, al cuál queda unida por su Exositio I en la zona N terminal del Dominio E (A). El FXI también se encuentra unido a la fibrina, pero en la zona C terminal del Dominio D (B). Los monómeros formados polimerizan espontáneamente y de esta manera la Trombina queda en posición para activar al FXI (C). Without fibrin Kcat/Km 1.4x10 5 M -1 s -1 With fibrin Kcat/Km 1.2x10 7 M -1 s -1

22 Cómo actúa la in vivo?

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25 Cómo actúa la? Lane et al, Blood 2005 Cuando se activa la, comienza a relacionarse con su entorno mediante los Exositios y de esta manera puede cumplir diferentes funciones dependiendo quién sea su cofactor.

26 Muchas Gracias