Hemostasia en enfermedad hepática. Arlette Ruiz de Sáez Caracas 2015

Transcripción

1 Hemostasia en enfermedad hepática Arlette Ruiz de Sáez Caracas 2015

2 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: Defectos hereditarios de las plaquetas Nombre del Conferencista: Arlette Ruiz de Sáez Acciones ITEMS Sueldo / Honorarios profesionales Consultorías o asesorías Fondos para investigación Becas Testimonios Comité de Ética Invitación a eventos nacionales/internacionales NOMBRE DE CASA COMERCIAL NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 Importancia de la función hepática en hemostasia Síntesis de factores de la coagulación y de sus inhibidores Carboxilación de proteínas de la coagulación dependientes de Vit K Clearance y degradación de factores y de complejos factor-inhibidor

4 Hemostasia en enfermedad hepática FVIII, tpa, PAI 1, ON, Prostaciclina factores de coagulación y de inhibidores PG, inhibidores de fibrinolisis, TAFI, ADAMTS13 Disfibrinogenemia, Trombocitopenia y disfunción plaquetaria, CID Trombocitopenia y disfunción plaquetaria Lisman y Porte. Blood 2011

5 Alteraciones de la hemostasia Hallazgos frecuentes de laboratorio en enfermedades hepáticas Trombocitopenia Hemorragia?? TP y/o PTTa prolongados TP es un criterio para clasificación y pronóstico de enfermedad (Chlid-Pugh y MELD) Estas pruebas de laboratorio reflejan la situación real del paciente?

6 1. La coagulación de la sangre es un evento muy complejo. 2. Las pruebas basadas en tiempos de coagulación solo dan una visión parcial e insuficiente del estado funcional de la coagulación. 3. El tiempo de coagulación no puede ser mas corto que el normal, lo que hace dificil evaluar estados de hipercoagulabilidad Cortesía de Dr. Rafael Apitz

7 TP y PTTa no evalúan la acción de los inhibidores naturales AT y PCa Superficie de contacto Vía intrínseca XII-KAPM XI VIII- IX Tiempo de Tromboplastina parcial (PTTa) Sistema intrínseco FL-Ca ++ Vía común X V Fl Ca++ II I Fibrina Factor tisular Vía extrìnseca VII FL-Ca ++ Sistema extrínseco (PT) Tiempo de protrombina

8 Hemostasia X FT VIIa Xa Va Cél. Portadora del FT FT VIIa IX IXa IX XIa IXa II X IIa (Trombina) V VIIIa Plaqueta Activada Xa Va Plaqueta II Va VIII/vWF VIIIa XI XIa Trombina FXIII FXIIIa Fibrinógeno Fibrina Fibrina insoluble TAFI Hoffman M, et al. Thromb Haemost 2001;85(6):

9 FVIII / FvW X II IVFT FT VIIa VIIa CELULA FT Xa Va IIa VIIIa XI XIa + FvW Contacto (FXII, KAPM,PK) FT VIIa IX Plaqueta PCa XIa Plaqueta activada Plaqueta activada X IXa VIIIa Xa Xa II Va IIa XIII XIIIa AT FIBRINÓGENO FIBRINA Soluble FIBRINA Insoluble TAFI

10 Proteína C Dahlbäck, B. 2005

11 TIEMPO DE COAGULACIÓN vs GENERACIÓN DE TROMBINA Plasma coagula cuando < 2% de trombina se ha formado Plasma + Fosfolipidos XIa VIIa-TF IXa-VIIIa Xa-TFPI Ca ++ V Xa Va (Meizothrombin) Vi APC TROMBINA Formación del coagulo Platelet Trombina TM + Pr.S PTTa o TP en cualquiera de sus versiones solo miden los eventos de la fase de latencia Pr. C 0 Tiempo de coagulación TIEMPO [min] Cortesía de Dr. Rafael Apitz

12 Importancia del balance en hemostasia Coagulación Plaquetas FVW Fibrinolisis Pared Vascular Trombosis Hemorragia

13 Hemostasia primaria: Plaquetas en cirrosis Trombocitopenia leve o moderada (50 a 150/10 9 /L) Secuestro esplénico Disminución de producción de trombopoyetina Vida media mas corta Autoinmune CID crónica Deficiencia de folatos Defectos de la función plaquetaria Enf. Pool de almacenamiento Disminución de ácido araquidónico Aumento de fibrinolisis Aumento de ON y de prostaciclina Hematocrito bajo

14 Mecanismos compensatorios en hemostasia primaria Factor von Willebrand, P-selectina y de isoprostanos elevados. Nivel de FVW se correlaciona con función hepática, con gradiente de presión venosa hepática y el desenlace clínico Disminución de ADAMTS-13 en enfermedad hepática aguda y crónica La Mura et al. Gut 2011

15 ADAMTS13 en cirrosis Disminución de ADAMTS13 en cirrosis: Inflamación? Endotoxemia?? En este estudio se confirma el Aumento de FvW:Ag, en hepatitis crónica (2,5 veces) en cirrosis 3 a 5 veces el valor normal. Uemura et al Thromb Haemost 2008

16 FvW y ADAMTS13 en daño hepático agudo La disminución de ADAMTS13 asociado a peor pronóstico. Formación de microtrombos inducidos por activación plaquetaria?? Hugenholtz G et al Hepatology, 2013

17 Hemostasia secundaria En paciente con cirrosis: disminución de factores I, II, V, VII, IX, X, XI, XIII y de inhibidores AT, PC, PS. Disfibrinogenemia AUMENTO DEL F VIII Tripodi A

18 Hemostasia secundaria TP y PTTa son pruebas sensibles a disminución de factores pero no reflejan las variaciones en los inhibidores de la coagulación como antitrombina, proteína C, proteína S, Alfa 2 MG, Cof. Heparina II TP y PTT no permiten monitorizar el balance hemostático de pacientes con cirrosis Medir la Generación de trombina sería lo ideal

19 Generación de Trombina No hay diferencias entre pacientes cirróticos y controles sanos Pacientes cirróticos son resistentes a la Proteína C activada Tripodi et al Hepatology, 2005; 41(3):

20 Cirrosis: Coagulopatía compleja Aumento generación FVIIa, complejo FIXa- AT. Retardo formación y firmeza del coágulo por Kleinegris MC. JTH 2014ROTEM Fibrinolisis normal

21 Hemostasia secundaria Disminución de los niveles de proteínas procoagulantes y de los anti-coagulantes naturales Pacientes son resistentes a la acción de la trombomodulina Los cambios resultan en un sistema REBALANCEADO pero FUNCIONAL TP y PTT a prolongados no son útiles para definir el riesgo hemorrágico

22 Fibrinolisis No hay evidencia de aumento del potencial fibrinolítico en cirrosis La reducción de factores antifibrinolíticos es compensada por reducción de factores profibrinolíticos Aumento de Dímeros D: Un signo de CID??? En CID el FVIII, en Cirrosis Niveles de complejo Trombina-Antitrombina Posible causa: Disminución de Clearance en hígado

23 Generación de trombina intacta con hipofibrinolisis en daño hepático agudo Hipofibrinolisis por de PG y de PAI 1. Puede contribuir a hipercoagulabilidad y trombosis Lisman T et al 2012

24 PACIENTE CON CIRROSIS Hipertensiòn portal Insuficiencia renal Infección Activación endotelial Alteración del flujo SANGRADO TROMBOSI S PROCOAGULANTES ANTICOAGULANTES Lisman y Porte. Blood 2011

25 SANGRADO

26 Características del sangrado Gastrointestinal 80 a 90% de los episodios 30% letal Várices esofágicas o gástricas Mayor determinante: HIPERTENSIÓN PORTAL Intracerebral Rara 0,8% Biopsia hepática Sangrado no es frecuente 0,08-0,7% mortalidad 0,01-0,4% No se correlaciona con recuento plaquetario, ni TP, ni PTTa

27 Características del sangrado Patogènesis del sangrado es compleja y multifactorial Aumenta el riesgo con hipertensión portal, infecciones o insuficiencia renal Pruebas de hemostasia son de valor limitado PACIENTES NO ESTÁN AUTO ANTICOAGULADOS

28 Uso de derivados sanguíneos Poca utilidad de transfusión profiláctica para corregir alteraciones de laboratorio o PREVENIR sangrado durante procedimientos invasivos Generalmente no se logra la corrección completa de las pruebas Efectos adversos de transfusiones Sobrecarga circulatoria Costos

29 Trasplante hepático Tendencia a disminuir uso de componentes sanguíneos No se correlaciona el defecto de la coagulación con sangrado o requerimientos transfusionales No es útil ni necesario corregir el defecto con transfusión de plasma antes de trasplante Massicotte L. Transplantation 2008, 2012

30 Recomendaciones para procedimientos invasivos SBG Guìa para biopsia hepàtica Plaquetas : 60 /10 9 /L OK; <40 /10 9 /L NO Tiempo de protrombina: < 4 seg: OK; 4-6 seg: PFC; > 6seg: NO realizar AASLD 2009 (Rockey D et al Hepatology 2009) No existe valor definido de TP y plaquetas que se correlacione con sangrado Decisión basada en practica clínica y evaluación de riesgo beneficio Sin embargo, se menciona el uso de Plaquetas si es recuento es < 50 / 10 9 /L Si existe defecto específico corregir ej. Hemofilia, EVW, etc Uso profiláctico o terapéutico e PFC, plaquetas, rfviia,ccp, antifibrinolíticos:

31 Recomendaciones para procedimientos invasivos Realizar historia clínica cuidadosa: Considerar infecciones e insuficiencia renal, medicamentos Valores TP/PTTa no se correlacionan con riesgo de sangrado NO indicar trasfusiones profilácticas Riesgos de uso de derivados sanguíneos Conducta expectante En estudio uso de CCP: PROTON trial. No evidencias para uso de rfviia preventivo ni para Mannucci PM Blood Transf 2013 uso de antifibrinolìticos

32 TROMBOSIS

33 Características COAGULOPATÍA NO PROTEGE AL PACIENTE DE ETV NI ARTERIAL Riesgo de trombosis e 2 veces mayor en pacientes con cirrosis Trombosis de vena porta: a menudo asintomática, se asocia a hipertensión portal, ascitis, encefalopatía y a isquemia intestinal Trombosis de la arteria hepática: se observa después de cirugía, mas frecuente si existe origen metabólico, aumenta riesgo con infección CMV y en portadores de trombofilia Después de transplante: 21% de las muertes son por ETV Considerar otros factores de riesgo: Cancer, edad, cirugía, hospitalización Sogaard KK 2009

34 Tratamiento de trombosis Terapia antiplaquetaria: ASA: Contraindicada si hay várices esofágicas Antagonistas de Vit K: no se recomiendan HBPM: Estudios señalan que retarda la descompensación hepática y mejora la sobrevida. Estudios in vitro sugieren aumento de efecto anticoagulante dependiendo de severidad ACOD: por evaluar. Aumento de potencia de Dabigatran, disminución de potencia con Ribaroxaban

35 Hipercoagulabilidad y fibrosis Desbalance procoagulante puede generar microtrombos/embolos en venas portales y hepàticas isquemia fibrosis Efectos celulares mediados por PARs (receptores activados por proteasas). Mayor expresiòn de receptores mayor severidad de enfermedad hepàtica Mayor fibrosis si hay mas trombina: caso de trombofilias Activaciòn de cèlulas estrelladas hepàticas por

36 Role of platelets in chronic liver disease and acute liver injury Hepatology Research Volume 44, Issue 2, pages , 27 AUG 2013 DOI: /hepr

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38 COAGULOPATÍA COMPLEJA CARACTERIZADA POR BALANCE HEMOSTÁTICO FUNCIONAL PERO INESTABLE SANGRADO TROMBOSIS Concepto de enfermedad hepática como condición asociada a tendencia hemorrágica es CUESTIONABLE Riesgo trombótico en ocasiones es mayor al riesgo hemorrágico Por definir tratamiento óptimo de estado hipercoagulable

39 Conclusiones Pruebas de laboratorio de rutina No reflejan con precisión el estado de la hemostasia en el paciente con enfermedad hepática TP puede orientar para evaluar progresión o recuperación del daño hepático? SE NECESITAN OTRAS PRUEBAS PARA EVALUAR LA HEMOSTASIA. GENERACIÓN DE TROMBINA TROMBOELASTOGRAFIA

40 Bibliografía Tripodi A, Mannucci PM. NEJM 20111, 365: Bianchini M et al. Digestives Diseases 2014, 32: Lisman T y Porte R. Blood 2010;116: Mannucci PM y Tripodi A. BloodTransfusion 2013; 11:32-36 Roberts L et al B J Haematol Kar R et al. Blood Coag Fibrinol 2013; 24:175-80