Farmacogenética y su aplicación en el trasplante Virginia Bosó Servicio Farmacia HUP La Fe
Hospital Universitari i Politècnic La Fe o 1000 camas agudos o 4000 pacientes atendidos / día o 6300 trabajadores
Área clínica del Medicamento
Servicio de Farmacia Unidades de gestión funcional o Atención Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE) o Atención Farmacéutica a Pacientes Ingresados (UFPI) o Atención Farmacéutica a Pacientes Ambulantes (UFPA) y Elaboración de medicamentos. o Logística y Distribución Individualizada de medicamentos, sistemas de información y Gestión del Conocimiento (LOGICO). o Asistencia a la Farmacoterapia Individualizada e Investigación Clínica (AFIC).
Unidad de asistencia a la Farmacoterapia Individualizada e Investigación clínica Ensayos Clínicos Farmacocinética Farmacogenética
100 m 2 Estructura
Recursos humanos
Trasplante 2013
140 120 Centro trasplantador 100 80 60 40 20 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Hígado Riñón Corazón Pulmón Riñón infantil Páncreas T.T.C.
Centro trasplantador o Único hospital español acreditado para realizar cualquier tipo de Tx de órganos y tejidos. o 1º hospital español en trasplantes de hígado y corazón. 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 hígado riñon corazón corazon pulmon pulmón intestino páncreas
Áreas de investigación prioritarias 1.- Trasplante de órganos, tejidos artificiales e implantes 2.- Cáncer 3.- Genética, Genómica, Investigación Traslacional sobre los mecanismos de la enfermedad 4.- Investigación clínica-experimental en Neurología 5.- Investigación Clínica, Epidemiológica, Farmacológica y Tecnológica
Áreas de investigación prioritarias 1.- Trasplante de órganos, tejidos artificiales e implantes 2.- Cáncer 3.- Genética, Genómica, Investigación Traslacional sobre los mecanismos de la enfermedad 4.- Investigación clínica-experimental en Neurología 5.- Investigación Clínica, Epidemiológica, Farmacológica y Tecnológica
Unidad de 12000 Farmacocinética clínica 10000 8000 6000 4000 2000 Tacrolimus Ciclosporina Ácido micofenólico Sirolimus Everólimus 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Evidencias Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus Cyclosporine Sirolimus Everolimus SLCO1A ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCG2 /BCR CYP2B6 GSTA1 UGT1A9 TPMT MTHFR Metotrexate Azathioprine 6-MP Mycophenolic acid Busulfan Cyclosporine Barrera hematoencefálica ABCB1/ MDR SLCO1A ABCC2 /MRP
1º paso Contacto con los clínicos
No partíamos de cero - Estrecha relación - Curso de atención farmacéutica al paciente trasplantado
2º paso Metodología
Taqman HMR MassArray Sequenom Pirosecuenciación RFLP Biomark Fluidigm
Sequenom (Genotipado por espectrocopía de masas MALDI- TOF) Hasta 40 marcadores simultaneamente Analiza fragmentos cortos específicos conocidos Sensibilidad y especificidad Flexible (multiplex) Económico: < 2,000 /40polimorfismos/40pacientes 1,600 datos
paso Proyectos y personal
2013 Técnico superior apoyo investigación FIS Trasplante Concesión proyectos Conselleria sanidad
2013 Trasplante Técnico superior apoyo investigación FIS Concesión proyectos Conselleria sanidad Farmacéutica especialista IIS-La Fe. Grupo Cáncer Cáncer de mama Insuficiencia cardiaca
OTRII IIS La Fe Cartera de Servicios Plan de negocio o Valoración Técnica del Proyecto o Investigación de Mercado y Competencia o Plan de Marketing o Plan de Ventas o Escenarios
Cartera de Servicios
Grupo acreditado emergente Octubre 2012
Justificación Estrecho intervalo terapéutico Inmunosupresores Variabilidad farmacocinética Dosis inicial? Tiempo en alcanzar niveles deseados Farmacogenética Elección individualizada de fármaco y dosis inicial
Justificación Infecciones Neoplasias Efectos adversos Inmunosupresión optima Rechazo
Justificación Absorción intestinal Excreción renal ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP SLCO1A SLCO1B SLCO1B 1 ABCG2 ABCC2 ABCB1 Tac, CsA, Sir, Eve MFA MTX CsA Hígado CYP3A5 Sangre Tacrolimus Cyclosporine Sirolimus Everolimus SLCO1A ABCB1/ MDR ABCC2/ MRP ABCG2 /BCR CYP2B6 GSTA1 UGT1A9 TPMT MTHFR Metotrexate Azathioprine 6-MP Mycophenolic acid Busulfan Cyclosporine Barrera hematoencefálica ABCB1/ MDR SLCO1A ABCC2 /MRP
TAC Tacrolimus Tubo digestivo Pared intestinal CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Hígado CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 (PGP) Sangre Tacrolimus disponible Tacrolimus eliminado Anglicheau et al. J Am Soc Nephrol. 2003; Hesselink et al. Clin Pharmacol. Therapeutics. 2003; Haufroid V et al. Pharmacogenetics. 2004; Kim I-W et al. European journal of clinical pharmacology. 2012; Glowacki F et al. Nephrol Dial Transplant 2011
CYP3A5 CYP3A5*1 C 0 /D Requerimientos dosis No tan clara relación con rechazo agudo y nefrotoxicidad CYP3A4 CYP3A4-392A>G Implicaciones no claras Tacrolimus, Ciclosporina, Sirolimus, Everolimus
ABCB1 3435C>T (rs1045642) 1236C>T (rs1128503) 2677G>T/A (rs2032582) Formas wild-type menor absorción Relación con niveles? CC CT Activity 3435 C>T (rs1045642) Apical membrane Blood vessel Absorption Nefrotoxicidad? / Activity / Absorption TT Tacrolimus, Ciclosporina Activity Absorption
Glowacki F et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Control: 0,2 mg/kg/día Adapted: *1 carriers : 0,3 mg/kg/día *3/*3: 0,15 mg/kg/día Pacientes en intervalo día 10 post-tx: Control: 29.1% (IC95%: 22.8 35.3%). Adaptado: 43.2% (IC95%: 36.0 51.2%) (P = 0.03) Expresadores No expresadores Cmin de tacrólimus en el día 10 post-trasplante Thervet E et al. Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010;87(6):721 6.
Becquemont L et al. Practical recommendations for pharmacogenomicsbased prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2011;12(1):113 24.
Ácido micofenólico UGT
Ácido micofenólico Metabolismo UGT1A9 Transporte ABCC2-275 T>A -2152 C>T C-24T C3972T -275A y -2152T mayor expresión del gen menor exposición a MPA relacionado con rechazo agudo en pacientes con dosis fijas de MMF (+ tacro) (Van Schaik et al. Clin Pharmacol Therapeutics. 2009) Implicaciones no claramente definidas SLCO1B1 *5 Implicaciones no claramente definidas Diana IMPDH1 IMPDH2 rs2278293 3757 T>C Mayor riesgo de leucopenia Menor riesgo de rechazo agudo C: mayor actividad IMPDH, mayor incidencia de rechazo agudo. (Caessar stidy. Trasplant Int, 2008)
Frecuencia variantes en población HUP la Fe
Nuestro trabajo
Nuestro trabajo Renal Transplantation. 2011.
A) Omeprazol Tacrólimus B) CYP2C19 CYP2C19*1/*1 CYP2C19*1/*2 CYP3A5 CYP2C19 CYP2C19*2/*2 (metabolizador pobre) CYP3A5
Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs4244285. Drug Metab Dispos. 2013 Feb;41(2):480-7.
Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs4244285. Drug Metab Dispos. 2013 Feb;41(2):480-7.
Bosó V, Herrero MJ, Bea S, Galiana M, Marrero P, Marqués MR, Hernández J, Sánchez-Plumed J, Poveda JL, Aliño SF. Increased Hospital Stay and Allograft Disfunction in Renal Transplant Recipients with Cyp2c19 AA Variant in SNP rs4244285. Drug Metab Dispos. 2013 Feb;41(2):480-7.
Ahorro potencial 250 T.O.S. / año 4% pacientes CYP2C19 *2/*2 80.000 / año Solo en coste de estancia + gastos diálisis, pruebas complementarias, etc.
Por tanto: El análisis farmacogenético permite individualizar la farmacoterapia en las fases iniciales: - Selección dosis de inicio - Alcanzar rápidamente intervalo terapéutico Importancia de la monitorización farmacocinética No olvidar otras fuentes de variación - interacciones: medicación concomitante
Virginia Bosó Servicio Farmacia HUP La Fe boso_vir@gva.es