Varenicline : Un nuevo avance en el tratamiento del tabaquismo

Varenicline : Un nuevo avance en el tratamiento del tabaquismo Josep Mª Ramon Unidad de deshabituació tabaquica Hospital Universitari de Bellvitge El tabaco: Un problema de salud? Muertes atribuibles al tabaco Muertes (en millones) 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0.3 Paises desarrollados Paises no desarrollados 1.3 0.2 2.4 2.4 1 1 2 1950 1975 2000 Nº de muertes. España Nº muertes/mujeres Nº muertes/hombres 5500 61000 5000 51000 4500 4000 41000 3500 31000 3000 2500 21000 2000 11000 1500 1000 1000 1978 1984 1989 1992 1995 1998 2001 1. Mackay J, Eriksen M. The Tobacco Atlas. World Health Organization; 2002. 2. Mackay J, Eriksen M. The Tobacco Atlas. World Health Organization; 2006. Fuente : Banegas et al. Med Clin 2001;117:692-94 1

Porqué se fuma? Fases Experimentación Factores Sociales y de personalidad Consumo regular No dejar de fumar Fallo en los intentos Sociales y de respuesta a la nicotina Baja auto-confianza Baja preocupación por la salud Adicción Las bases de la adicción Adicción Dependencia fisiologica y psicologica habitual a una sustancia que escapa al control voluntario. Conducta que no se considera de elección. función de : La droga Refuerzo positivo y negativo El sujeto Impusivilidad; búsqueda de sensaciones La situación Oportunidad; falta de alternativas;presión social 2

Nicotina: sus acciones Refuerzo positivo : Estímulo placentero que conduce a su búsqueda continuada. Procesos neuroquímicos inducidos por la nicotina Placer Calada al cigarrillo Más consumo Fuente: West,R 2000 Nicotina: sus acciones Refuerzo negativo : Conducta dirigida a evitar estímulos aversivos Síndrome de abstinencia Mejoría Calada Repetición Fuente: West,R 2000 3

Mecanismo de acción de la nicotina sobre el SNC β2 β2 α4 β2 α4 α4β2 Nicotinic Receptor La nicotina se une a los receptores nicotínicos acetilcolinergicos (nach) fundamentalmente en los receptores nicotínicos α4β2 del area ventral. Una vez producida esta unión, se libera dopamina en el nucleo acumbens generando la sensación de placer. El ciclo de la adicción a la nicotina La Nicotina incrementa la secrecion de Dopamina. La Dopamina produce sensación de placer. La caída en los niveles de Dopamina entre cigarrillos provoca los síntomas de abstiencia. El fumador busca más Nicotina para evitarlos. La unión competitiva de la Nicotina a los receptores nicotinicos acetilcolinergicos causa una activiación prolongada y desensibilización de los mismos. Al disminuir los niveles de Nicotina, los receptores pasan a un estado abierto provocando una hiperexcitabilidad y conduciendo a los cravings. Nicotina Dopamina Fuente :Jarvis MJ. BMJ. 2004 4

Fármacos en el tratamiento del tabaquismo TSN Sistemas de liberación agudos Chicles de nicotina Comprimidos para chupar Spray nasal * Inhalador * Sistemas de liberación sostenida Parches de nicotina Antidepresivos Bupropion Nortriptilina Varenicline * No comercializados en España Eficacia del TSN Producto N ECR N Sujetos Pooled OR (95% CI) Chicle 52 17,783 1.66 (1.52 1.81) Parche 37 16,691 1.81 (1.63 2.02) Spray Nasal 4 887 2.35 (1.63 3.38) Inhalador 4 976 2.14 (1.44 3.18) Tabletas/Comprimidos 4 2739 2.05 (1.62 2.59) Combination 7 3202 1.42 (1.14 1.76) Todos vs control 103 39,503 1.77 (1.66 1.88) Fuente: Silagy C et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146. 5

Eficacia bupropion 50 40 Placebo (n = 160) Nicotine Parche (n = 244) Bupropion SR (n = 244) Bupropion + Parche (n = 245) Abstinencia Tasa (%) 30 20 10 5.6 9.8 18.4* 22.5* 0 1 Año Abstiencia continua (Semanas 2-52) *P 0.001 vs placebo and parche solo. Fuentes : Jorenby DE, et al. N Engl J Med. 1999;340:685 691. Talwar A et al. Med Clin North Am. 2004;88:1517 1534. Varenicline : Historia Origen : Alcaloide de una planta, citisina, usada en algunos países durante años para dejar de fumar. Varenicline es un fármaco desarrollado específicamente para el tratamiento de la dependencia por el tabaco El tartrato Varenicline actúa selectivamente sobre receptores nicotínicos específicos.(α4β2) NH N N 6

Varenicline: Mecanismo de acción La eficacia en el tratamiento del tabaquismo se basa en su actividad como agonista parcial sobre los receptores nicotínicos α4β2. Agonista estimula el receptor y disminuye el craving y el síndrome de abstinencia. Antagonista bloquea el receptor y disminuye la recompensa asociada al consumo. Varenicline como agonista parcial 100% Máximo efecto Agonista Efecto 50% Bloqueo del refuerzo Agonista Parcial 0% Agonista total (nicotina) Antagonista (mecamylamina) Agonista total + antagonista Agonista parcial Craving; Mejora abstinencia 1. EMEA Package Insert. Annex I Summary of Product Characteristics. Pfizer Inc, New York, NY. 2006. 7

Efectos del varenicline sobre los receptores nicotínicos Consumo de cigarrillos Entre cigarrillos Varenicline Fuente : Foulds J, Int J Clin Pract 2006;60,571 Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponiblidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. 8

Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. 9

Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. 10

Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. 11

Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. Varenicline : Farmacocinética Vida media ~24 horas Cmax se consigue entre las 3 y las 4 horas de su administración. Biodisponibilidad no afectada por la ingesta 92% del fármaco es excretado de forma inalterada No inhibe los enzimas del cytochromo P450 Sin interacciones significativas con otros fármacos. No es necesaria la modificación de dosis en pacientes con afectación hepática. Ajuste de dosis en IR severa No es necesario ajustar las dosis en pacientes ancianos. 12

Varenicline :ERC Resumen de los Ensayos Clínicos realizados Referencia Diseño N Tratamiento Jorenby,2006 (Estudio I) Gonzales,2006 (Estudio II) Doble-ciego Comparativo Seguimiento,52 semanas Doble-ciego Comparativo Seguimiento,52 semanas 1027 1025 VAR 2mg/día BUP 300 mg/día Placebo VAR 2mg/día BUP 300 mg/día Placebo Tonstad,2006 (Estudio III) Abierto 12 semanas adicionales Seguimiento,52 semanas 1927 VAR 2mg/día Placebo Diseño de los estudios I & II Fase de tratamiento Seguimiento Varenicline 1mg bid Bupropion 150 mg bid Placebo Wk 1 9 12 52 Visita de screening Basal Aleatorización Fecha objetivo para dejar de fumar Características de los sujetos : Fumadores bupropion naïve Fumadores 10 cigarrillos/día durante el último año 18-75 años de edad Motivados para dejar de fumar Varenicline : - 0,5 mg 1 dosis diaria durante 3 días - 0,5 mg 2 dosis diarias durante 4 días - 1 mg 2 dosis diarias durante 11 semanas 13

Estudios I & II: Abstinencia continua semana 12. Tasa de respuesta (%) 100 60 40 20 0 * p <0.0001 OR=3.91 * (95% CI 2.74, 5.59) OR=1.96 * (95% CI 1.42, 2.72) 44.4 44.0 29.5 17.7 OR=3.85 * (95% CI 2.69, 5.50) OR=1.89 * (95% CI 1.37, 2.61) 30.0 17.7 N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Estudio I Estudio II Varenicline Bupropion Placebo Fuentes : Jorenby JAMA 2006;296:56;Gonzales JAMA 2006;296;47 Estudios I & II: Abstinencia continua semanas 9 52. 100 Tasa de respuesta (%) 40 20 0 OR=3.13 (95% CI 1.97, 4.97) p<0.0001 OR=1.45 (95% CI 0.98, 2.14) p=0.064 22.1 23.0 16.4 Estudio I 8.4 OR=2.66 (95% CI 1.72, 4.11) p<0.0001 OR=1.72 (95% CI 1.16, 2.55) p<0.0062 15.0 Estudio II 10.3 N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Varenicline Bupropion Placebo Fuentes : Jorenby JAMA 2006;296:56;Gonzales JAMA 2006;296;47 14

Tasas de abstinencia continua: Datos agrupados Abstinencia continua (%) 40 30 20 10 Semanas 9 24 29.8% 20.5% Odds Ratio (95% CI) V vs P 3.16 (2.38. 4.19; p<0.0001) V vs B 1.65 (1.28, 2.11; p<0.0001) B vs P 1.92 (1.42, 2.58; p<0.0001) 11.8% 0 Abstinencia continua (%) 40 30 20 10 Semanas 9 52 22.5% 15.5% Odds Ratio (95% CI) V vs P 2.82 (2.06, 3.86; p<0.0001) V vs B 1.56 (1.19, 2.06; p<0.0013) B vs P 1.80 (1.29, 2.51; p<0.0004) 9.4% 0 Varenicline 1 mg bid (n=692) Bupropion 150 mg bid (n=669) Placebo (n=684) Fuentes : Jorenby JAMA 2006;296:56;Gonzales JAMA 2006;296;47 Incremento de la abstinencia durante el tratamiento Las evidencias de los estudios muestran que en el grupo de VR durante el tratamiento hay un incremento de la abstinencia entre los previamente fumadores. Estudio I Fuentes : Jorenby JAMA 2006;296:56;Gonzales JAMA 2006;296;47 Estudio II 15

Estudio de mantenimiento. Diseño. 1,206 sujetos abstinentes tras las 1as. 12 semanas de tratamiento con varenicline fueron randomizados a un tratamiento adicional de 12 semanas. FASE ABIERTA DOBLE CIEGO SEGUIMIENTO Varenicline 1mg bid 12 semanas Varenicline 1mg bid Aleatorización respondedores Placebo Semana 12 24 52 Fín de tratamiento Estudio III. Resultados Sem 13 24 Sem 13 52 100 OR (95% CI) VAR vs PBO 2.47 (1.95, 3.15) P<0.0001 80 OR (95% CI) VAR vs PBO 1.35 (1.07, 1.70) P=0.0126 AC Tasa (%) 60 40 20 70.6 49.8 44.0 37.1 0 N=602 VAR 24 sem N=604 VAR 12 sem + PBO N=602 VAR 24 sem N=604 VAR 12 sem + PBO Fuentee : Tonstad JAMA 2006;296:64 16

Metaanálisis (I) Cahill K, Stead LF, Lancaster T Nicotine receptor partial agonist for smoking cessation Cochrane Library 2007, Issue 1 Metaanálisis (II) Cahill K, Stead LF, Lancaster T Nicotine receptor partial agonist for smoking cessation Cochrane Library 2007, Issue 1 17

Varenicline: Seguridad En los ECR 4.000 fumadores han tomado Varenicline. En los EC realizados los EA han representado la discontinuación del tratamiento : 11,4 % en el grupo de VR 10,0 % en el grupo placebo Los EA más frecuentes han sido : Nauseas 29 % de los fumadores (< 3% abandono del tratamiento). Insomnio Sueños anormales Cefalea Indicaciones y dosis VR está indicado en los fumadores que desean dejar de fumar. No presenta interacciones con otros fármacos y se puede utilizar conjuntamente. Su seguridad no está probada durante el embarazo. Contraindicación : lactancia. 18

Indicaciones y dosis Dias 1 3: Dias 4 7: Dia 8 Fin de tratamiento: 0.5 mg por la mañana 0.5 mg mañana y noche 1 mg mañana y noche 1 2 3 4 5 6 7 8 12s 24s Incio de VR 0,5 0,5 c/12h 1 mg c/12h 1 mg c/12h Dejar de fumar Ingerir la medicación con agua Despues de las comidas. Disminuye la nausea Si hay intolerancia : reducir a 0,5 mg. dos veces al día En IR 0,5 mg./dia Periodo adicional si es necesario Presentaciones Kit de mantenimiento comp de 1mg Kit de inicio comp de 0,5 y 1mg 19

Conclusiones Los estudios realizados demuestran que es una medicación de 1ª línea en el tramiento del tabaquismo segura y eficaz. Los EA referidos son mínimos. Las nauseas son los más frecuentes fundamentalmente al inicio del tratamiento. No existen prácticamente contraindicaciones ni interacciones con otros fármacos. Dado su mecanismo de acción, si existen consumos en la primeras semanas de tto, evita recaídas completas. liferewards.es 20

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