Clinical Chemistry 55:8 1580 1583 (2009) Q&A David B. Sacks 1 Control intensivo de la glucosa en el paciente crítico: debe utilizarse un glucómetro? La medición de las concentraciones de glucosa en sangre mediante el uso de glucómetros portátiles, manuales se usa ampliamente en pacientes con diabetes. Los valores clínicos incluyen la autovigilancia de la glucosa en sangre por parte de los pacientes, en el consultorio de los médicos, en instalaciones de cuidado crónico y en los hospitales. En tiempos más recientes, ha surgido evidencia que sugiere que el control glucémico intensivo de los pacientes no diabéticos en las unidades hospitalarias de cuidados intensivos (UCI) 2 mejora los resultados clínicos. Basados en este evidencia, reducir las concentraciones de glucosa en sangre a través de la insulina se ha convertido en un estándar de atención en muchas UCI y en otros espacios hospitalarios. En la gran mayoría de estos pacientes, las mediciones frecuentes de la glucosa en sangre se realizan mediante glucómetros portátiles, y esos valores se usan para determinar la dosis de insulina. En este artículo Q&A, cinco expertos en este campo comentan sobre el uso de los glucómetros en el control glucémico intensivo. La evidencia publicada apoya el uso del control glucémico en los pacientes hospitalizados que no son diabéticos? Greet Van den Berghe 3 : Eso depende de la definición de intensivo y de lo que significa hospitalizado. Aunque hay numerosos estudios en los que se exhibe una fuerte relación de la hiperglucemia y la hipoglucemia con la mortalidad de los pacientes hospitalizados (el nadir del riesgo se relaciona con el rango de la glucosa en sangre en ayuno normal para la edad ), la evidencia de los estudios más actuales controlados al azar procede de los pacientes atendidos en las UCI. Los tres estudios que nosotros realizamos en Leuven compararon un límite de glucosa en sangre [80 110 mg/dl (4.4 6.1 mmol/l) normal (en ayunas) para la edad en los adultos, 70 100 mg/dl (3.9 5.6 mmol/l) en los niños, y 50 80 mg/dl (2.8 4.4 mmol/l) en los lactantes] con un grupo control en el cual nosotros asumimos que la hiperglucemia es una adaptación potencialmente benéfica. En el grupo control, nosotros usamos en consecuencia un método de no tocar, a menos que la glucosa excediera el umbral renal de 215 mg/dl (11.9 mmol/l). La glucosa en sangre se midió sólo con un dispositivo, denominado analizador de gases en sangre ABL en los estudios de la UCI quirúrgica y la UCI pediátrica, y HemoCue en el estudio de la UCI médica. El uso de un glucómetro exacto es esencial para ajustar la dosis de insulina de manera correcta. Estos tres estudios controlados y aleatorizados mostraron beneficio en términos de morbilidad y mortalidad reducidas a partir de la graduación dirigida a un límite normal para la edad. El gran estudio reciente multicéntrico NICE-SUGAR (Normoglicemia en Evaluación de Cuidados Intensivos y Supervivencia usando Algoritmos de Regulación de Glucosa) comparó un rango para la glucosa en sangre de límite intermedio [140 180 mg/dl (7.8 10.0 mmol/l)] como grupo control, en el cual 70% de los pacientes fue tratado con insulina, con un rango límite normal para la edad en el grupo intervenido, en el cual la mayoría de los pacientes requirió insulina. Los investigadores del NICE-SUGAR usaron variables de los glucómetros que fueron diferentes a los usados en los estudios Leuven. El estudio NICE-SUGAR concluyó que una concentración de alrededor de 145 mg/dl (8.0 mmol/l) fue mejor que una de 118 mg/dl (6.6 mmol/l). De los pacientes que no se encontraban en la UCI, no se dispone de datos actuales procedentes de estudios controlados y aleatorizados. Basados en la evidencia disponible, en la actualidad no es posible recomendar una meta específica para el control de la glucosa en sangre en todos los pacientes hospitalizados que no son diabéticos. Acercarse tanto como sea posible a la normoglucemia, y al mismo tiempo evitar la hipoglucemia y las fluctuaciones inaceptables de la glucosa, parece representar un enfoque prudente, siempre que estén disponibles métodos exactos para la medición de la glucosa y para la infusión de insulina, y a condición de 1 David B. Sacks, Department of Pathology, Harvard Medical School, Brigham and Women s Hospital, Boston, MA. 2 Siglas no usuales: UCI, unidad de cuidado intensivo; NICE-SUGAR, Normoglicemia en Evaluación de Cuidado Intensivo y Supervivencia Usando Algoritmo de Regulación de Glucosa (Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation); IV, intravenosa; POC, punto de atención; POCT, pruebas en el punto de atención; ISO, Organización Internacional de Estándares (International Standards Organisation). 3 Greet Van den Berghe, Profesor de Medicina, Jefe del Departamento de Cuidados Intensivos; Director de la División de Ciencias Médicas Agudas, Catholic University of Leuven, Leuven, Bélgica. 1580
proporcionar un equipo de médicos y enfermeras experimentados con un protocolo personalizado. Sue Kirkman 4 : Hay una gran cantidad de evidencia observacional acerca de que los controles glucémicos deficientes se acompañan de resultados adversos (entre los que se incluye la mortalidad) en los pacientes hospitalizados, y la evidencia longitudinal sugiere que la reducciónde la glucosa en sangre con insulina intravenosa (IV) mejora los resultados. Se ve que aquéllos con hiperglucemia de estrés están en un riesgo alto, que incluso es mayor que el de aquéllos con diabetes diagnosticada. Como lo indica Van den Berghe, el primer ensayo controlado y aleatorizado en pacientes quirúrgicos en ventiladores mostró una reducción en la mortalidad en quienes fueron tratados con insulina IV con un límite exigente [80 110 mg/dl (4.4 6.1 mmol/l)] y un ensayo subsecuente en pacientes de una UCI médica en el mismo centro mostró mejoría en los resultados (pero no en la mortalidad). En fechas más recientes, un buen número de ensayos controlados y aleatorizados de pacientes de la UCI confirmó que no se produjo ningún beneficio en la mortalidad y el ensayo NICE-SUGAR de reciente publicación mostró mayor mortalidad con los objetivos intensivos de glucosa al compararlos con los objetivos de 140 180 mg/dl (7.8 10.0 mmol/l). Para pacientes que no están en la UCI, la evidencia es sobre todo observacional, y muestra que los controles glucémicos deficientes se relacionan con resultados adversos. Yo podría concluir que la evidencia con respecto a los límites más exigentes (normoglucemia) en los pacientes de la UCI no ha sido analizada con detalle, pero en los hechos se corre riesgo de daño. Sin embargo, pienso que hay evidencia sustancial para buscar un buen control de la glucosa [ 180 mg/dl (10.0 mmol/l)] en los pacientes hospitalizados y que ignorar la hiperglucemia no constituye una buena práctica. Gerald Kost 5 : Estoy de acuerdo con lo que se ha dicho. La evidencia reciente muestra que el control glucémico intensivo se relaciona con riesgo en el adulto que no es diabético que está en la UCI y en los pacientes neuroquirúrgicos. El paciente traumatizado, el quemado y otros grupos seleccionados de pacientes necesitan estudios adicionales, pero los investigadores deben usar dispositivos de punto de atención (POC, por su sigla en inglés) sumamente exactos cuando valoren las ventajas y desventajas de un control glucémico intensivo. Son adecuados los glucómetros portátiles para la medición de la glucosa en los protocolos de control glucémico intensivo? Ron Ng 6 : De acuerdo con la FDA, ninguno de los sistemas de vigilancia de la glucosa en sangre del mercado cuenta en la actualidad con autorización regulatoria para usarse en pacientes en estado crítico. Por lo tanto, los fabricantes no pueden recomendar ese uso. Sin embargo, la alternativa de un tiempo de entrega de los resultados de una hora por parte de un laboratorio central con respecto a la glucosa en sangre debería llevar a resultados del paciente más pobres con la terapia de insulina IV en los protocolos de control glucémico intensivo. Por ello, muchos programas de pruebas en el punto de atención (POCT, por su sigla en inglés) consideran que estos glucómetros son la mejor solución disponible en la actualidad. Yo sugiero mediciones de vigilancia frecuentes, la comprensión de las limitaciones de los dispositivos en uso, la interpretación cuidadosa de los resultados, y el uso de rangos límite más amplios de glucosa, además de garantizar la intervención contra la hipoglucemia temprana. Sue Kirkman: En la actualidad, el error de hasta 20% (en 95% de las mediciones) que se permite al estándar de los glucómetros no es aceptable. Esto representa un problema en el contexto del paciente hospitalizado, donde los médicos ajustan la insulina basados en estas mediciones, y también en el contexto del paciente externo, donde los pacientes toman decisiones acerca de cuánta insulina tomar antes de una comida basados en tales mediciones. Además de las conocidas consecuencias de corto plazo de hipoglucemia grave, ha surgido 4 M. Sue Kirkman, Vice Presidente de asuntos clínicos de la American Diabetes Association, Alexandria, VA. 5 Gerald Kost, Director y PI, University of California Davis and Lawrence- Livermore National Laboratory, Point-of-Care Technologies Center, National Institute of Biomedical Imaging and BioEngineering, NIH; Professor, Pathology and Laboratory Medicine, School of Medicine, University of California Davis, Davis, CA. 6 Ronald Ng, DABCC, FACB, Director, Clinical Research, Abbott Diabetes Care, Alameda, CA. Clinical Chemistry 55:8 (2009) 1581
más y más evidencia alrededor de los serios riesgos de hipoglucemia retardada. En numerosos estudios con pacientes hospitalizados y externos, la hipoglucemia grave se asoció con mortalidad. También se ha relacionado con demencia subsecuente. Lo anterior no es aceptable para la gente que toma decisiones sobre la dosis de insulina basada en mediciones inexactas. Greet Van den Berghe: La exactitud de la mayor parte de los glucómetros manuales se encuentra lejos de lo óptimo y en particular es deficiente para usar en los pacientes delicados de la UCI, ya que se ha mostrado que en esta población el error es más grande [límites del acuerdo de Bland Altman de 40 mg/dl (2.2 mmol/l) o mayores], lo que indica una comportamiento impredecible/inconsistente y hace imposible usarlos con un rango límite muy intensivo de la glucosa como 80 110 mg/dl (4.4/6.1 mmol/l). Sverre Sandberg 7 : En principio, los glucómetros portátiles deberían ser adecuados para este propósito si presentan un desempeño analítico aceptable y son amigables con el usuario. Aunque hemos encontrado que algunos glucómetros tienen un error total menor de 10% (www.skup.nu), en el presente, empero, yo pienso que la calidad general de los instrumentos no se ha mejorado. Gerald Kost: Nosotros creamos en nuestro medio las curvas de diferencia absoluta de la mediana suavizada para revelar el desempeño de los POCT de manera visual, rápida y clara. Aplicado empatando el glucómetro y los resultados del analizador de referencia, estas curvas muestran que es posible alcanzar una exactitud potencialmente adecuada para el control glucémico intensivo, lo que depende del sistema del glucómetro y de los umbrales de glucosa para los ajustes de la insulina. Las regiones limítrofes que quedan justo por fuera del intervalo de control glucémico intensivo representan dominios para tomas cruciales de decisión,más allá de los cuales casi ningún dispositivo manual puede producir un desempeño aceptable debido a los límites hipoglucémico e hiperglucémico críticos del método para determinar las concentraciones de la glucosa. Los pacientes de la UCI presentan problemas adicionales, como un hematocrito bajo o alto, que limita el uso de los glucómetros si no hay una corrección o compensación de estas variables de confusión. Cuán exactos necesitan ser los glucómetros para la autovigilancia de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes? Sue Kirkman: Debiera existir un movimiento a favor de una mayor exactitud. Un estándar de 95% de las mediciones con un error de 10% o menor (para los usuarios entrenados, con glucómetros calibrados y mantenidos de manera apropiada) suena razonable. Ron Ng: Ha sido establecido en el estándar internacional [Organización Internacional de Estándares (ISO, por su sigla en inglés) 15197] que la mínima exactitud aceptable para los resultados producidos por un sistema de vigilancia de la glucosa debe ser como sigue: 95% de los resultados de la glucosa individual deben caer dentro de 15 mg/dl (0.83 mmol/l) de los resultados del procedimiento de medición del fabricante con concentraciones de glucosa menores de 75 mg/dl ( 4.2 mmol/l) y dentro de 20% a concentraciones de la glucosa de 75 mg/dl (4.2 mmol/l). Los criterios de exactitud mínimos aceptables se basan en los requerimientos médicos para la vigilancia de la glucosa. El criterio de exactitud de dentro de 20% definido por la ISO 15197 es consistente con el análisis del error de la red de Clarke y con el análisis del error de la red por consenso, los cuales se basaron en la opinión de los médicos que atendieron a los pacientes diabéticos. Sverre Sandberg: Esto depende por completo de la manera como se usan tales glucómetros, es decir, del uso clínico de los glucómetros. Cuando se usan para la dosificación de la insulina, la calidad analítica debe ser mucho mejor que si se usan para la vigilancia de los pacientes con diabetes tipo 2 que no usan insulina, donde el propósito principal no es enfocarse en el control glucémico inmediato. En general, yo pienso que la ISO 15197, la cual establece que 95% de todos los resultados debe caer dentro de 20% del método de referencia, debe ser revisada para que cuando menos 95% de todos los resultados esté dentro de 15% del método de referencia. Gerald Kost: Los POCT no son una excusa para la inexactitud. Dado que los glucómetros se usan con frecuencia, aunque de manera inapropiada, en el diagnós- 7 Professor Sverre Sandberg, Director, Laboratory of Clinical Biochemistry and Norwegian Porphyria Centre, Haukeland University Hospital, Bergen, Noruega, and The Norwegian Quality Improvement of Primary Care Laboratories (NOKLUS), Bergen, Noruega. 1582 Clinical Chemistry 55:8 (2009)
tico de la diabetes en contextos de bajos recursos alrededor del mundo, nosotros recomendamos un desempeño excelente y uniforme. Los dispositivos para la autovigilancia de la glucosa en sangre deben optimarse para disminuir los efectos de las variables de confusión, asegurar la exactitud y producir un cuidado más efectivo para el costo. Cuán exactos necesitan ser los glucómetros para el control glucémico intensivo? Y dicha exactitud, puede alcanzarse? Ron Ng: En primer lugar, necesita establecerse la concentración óptima de la glucosa así como un protocolo de control glucémico seguro y efectivo para los pacientes en estado crítico. En segundo lugar, necesitan definirse los requerimientos de exactitud de las mediciones de la glucosa en sangre para tales protocolos de control glucémico basados en el consenso de opiniones de los expertos médicos, análogo al desarrollo del análisis de la red de error. En tercer lugar, debe realizarse una evaluación que determine si los sistemas de medición vigentes de la glucosa en sangre alcanzan tales requerimientos. Greet Van den Berghe: Esta pregunta es ciertamente compleja y nada fácil de responder en una oración, ya que depende del rango límite y del número de mediciones que estén disponibles. La respuesta también incluye tres niveles. La dirección del error (bajo o sobreestimado), el tamaño del error y el número de errores. La siguiente sugerencia relativamente arbitraria puede aplicarse a los pacientes adultos de la UCI, mi área de experiencia, un rango límite de 80 110 mg/dl (4.4 6.1 mmol/l) y usar mediciones intermitentes: (1) el error debe ser constante/predecible para todo el espectro de las concentraciones de glucosa en sangre que puedan presentarse en estos pacientes [aproximadamente 30 300 mg/dl (1.67 16.7 mmol/ L)], (2) es preferible que el tamaño del error sea menor de 10% para los valores entre 100 y 200 mg/dl (5.6 11.1 mmol/l), menor de 10 mg/dl (0.6 mmol/l) para valores inferiores a 100 mg/dl (5.6 mmol/l), y menores de 15% para valores más altos de 200 mg/dl (11.1 mmol/l), y (3) el número de violaciones contra los criterios descritos antes deben ser de preferencia menores de 5%. En la evaluación de los sensores casi continuos, otras condiciones pueden aplicarse como la dinámica temporal de la señal de la glucosa que puede tomarse en cuenta. Puede alcanzarse esta exactitud? Yo pienso que sí, pero las herramientas disponibles en la actualidad con frecuencia no alcanzan. Sue Kirkman: Esto se ve alcanzable. Los criterios actuales tienen dos décadas. Los fabricantes han sido capaces de mejorar todo tipo de características de los glucómetros durante este tiempo, de manera que es difícil suponer que la exactitud de las mediciones (la principal razón para usar el dispositivo) no podrá mejorarse. Deben desarrollarse glucómetros con un diseño específico para usar en los protocolos de control glucémico intensivo? Ron Ng: Si los sistemas de medición de la glucosa en sangre no alcanzan los requerimientos de exactitud que los expertos médicos establecieron de manera apropiada, debe considerarse el desarrollo de una nueva generación de sistemas con mejor exactitud. Greet Van den Berghe: Sí, yo pienso que eso es cierto. Para la graduación de la infusión de insulina para cualquier rango meta de la glucosa en sangre en el caso de los pacientes de la UCI [si es muy estricto, a 80 110 mg/dl (4.4 6.1 mmol/l) como en nuestros estudios, o intermedio, de 140 180 mg/dl (7.8 10.0 mmol/l), como lo recomienda el reciente ensayo de NICE- SUGAR], es importante que lo que se mide sea en efecto la concentración exacta de la glucosa en sangre (condiciones especificadas en mi respuesta previa) y es preferible que las lecturas de la glucosa en sangre se muestren en un monitor de una forma casi continua. Esto permitiría un análisis de tendencia y una anticipación de los ajustes a la dosis de insulina por parte de las enfermeras así como de los médicos encargados de la atención. En última instancia, un sensor cercano casi continuo permitiría el desarrollo de algoritmos computarizados de asa cerrada que podrían dirigir perfectamente la glucosa dentro del rango límite sin fluctuaciones fuera del mismo. Pero la condición inicial y más importante es que el resultado de un glucómetro refleje de manera exacta la concentración real de la glucosa en sangre. En la actualidad, los únicos glucómetros que muestran ser lo suficientemente exactos para las mediciones intermitentes de los controles glucémicos intensivos en el contexto de la UCI son el analizador de gases en sangre ABL, seguido por el HemoCue. Una herramienta que vigile de manera concomitante las concentraciones de potasio en la sangre es de mucha ayuda porque la terapia con insulina induce un desplazamiento del potasio hacia dentro de la célula, lo que reduce el potasio circulante e incrementa la necesidad de suplementos de potasio externos en 55% de nuestros estudios. Cuando se lo deja sin tratar, esto puede causar una arritmia inducida por hipopotasemia. Cuando ésta no se detecta y se trata con celeridad, puede producir daño con los protocolos de graduación de la insulina. Clinical Chemistry 55:8 (2009) 1583
Tendrán las determinaciones continuas de la glucosa un papel en los protocolos de control glucémico intensivo? Sue Kirkman: El reciente ensayo multicéntrico que usó la determinación continua de la glucosa en pacientes externos con diabetes tipo 1 representa una gran promesa para la mejoría del control glucémico sin incrementar las tasas de hipoglucemia en los adultos con diabetes tipo 1 (los resultados en adolescentes y niños fueron menos categóricos). Se han hecho pequeños estudios en pacientes hospitalizados, pero hay problemas técnicos relacionados con los pacientes más enfermos con la baja perfusión, etc. Los dispositivos de vigilancia continua de la glucosa también producen un error bastante amplio, y esto también necesita mejorarse para contar con un mayor potencial para asuntos como las bombas de asas cerradas. Greet Van den Berghe: En efecto, la vigilancia continua de la glucosa sería preferible siempre que se cuantifique la glucosa en sangre (la concentración de la glucosa en el líquido intersticial no refleja de manera exacta la concentración en la sangre en pacientes en estado crítico) y provea un resultado exacto, como se especificó antes. Esto incluso puede ser más importante en los pacientes de la UCI que en los pacientes con diabetes estable en el hogar, ya que los pacientes de la UCI están inconscientes con frecuencia y no pueden identificar los síntomas prodrómicos de la hipoglucemia. En la actualidad, los sistemas disponibles por la mayoría de las mediciones subcutáneas de la glucosa casi continuas son insatisfactorios para usarse en la UCI. Contribuciones de los autores: todos los autores confirmaron que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y alcanzaron los siguientes requerimientos: a) contribuciones significativas en la concepción y diseño, adquisición oelanálisis e interpretación de datos; b) elaboración y revisión del contenido intelectual del artículo y c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de potenciales conflictos de interés de los autores: al presentar el manuscrito, todos los autores llenaron la forma de Declaración de potenciales conflictos de interés de los autores: Empleo o liderazgo: R. Ng, Abbott Diabetes Care. Función de consultor o asesor: D.B. Sacks, BioRad. Propiedad del archivo: R. Ng, Abbott Diabetes Care. Honorarios: D.B. Sacks, BioRad. Fondo de investigación:ninguno declarado. Testimonio de los expertos: ninguno declarado. Función del patrocinador: las organizaciones que aportaron los fondos no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, elección de los pacientes enrolados, revisión e interpretación de los datos, o en la preparación o aprobación del manuscrito. Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2009.131318 1584 Clinical Chemistry 55:8 (2009)