Inmunoterapia en cáncer renal José Luis Pérez Gracia Departamento de Oncología Clínica Universidad de Navarra Pamplona, 1 de marzo de 2014
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
Respuesta global 3.8 % Rosenberg, Nature Medicine 2004
MDX-011 Anti-PD-1 Activity in NSCLC:10/mg/kg Kras mutant Prior treatment: CBDCA/paclitaxel/bevacizumab, erlotinib, pemetrexed, HSP90 inhibitor Sznol, ASCO 2010
Wolchok, NEJM 2013
Palucka, Nature Reviews Cancer 2012
Melero, Clin Cancer Res 2013
Immune response Wolchok, Clin Cancer Res 2009
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
Vacunación Variolización: China, S. X Vacunación: Edward Jenner (1796) Jenner vaccinating Edward Phipps. Oil painting by Earnest Board, 1920s
Tipos de antígeno 1. Ag de tejidos diferenciados ( normales ): PSA, CEA, MART-1 2. Ag de proteínas producidas por genes mutados: B-RAF, K-RAS 3. Ag embrionarios silenciados: Cancer-testis Ag: NY-ESO-1, MAGEA3, SSX2, 4. Ag. del estroma y vasculares: FAP, VEGFR2, 5. Ag virales: EBV, HPV
Vacuna autóloga realizada a partir de purificación de Heat shock protein complex autólogo del tumor renal 728 pts cáncer renal ct1b T4 N0 M0 o N1-2 M0 Vitespen vs observación Wood, Lancet 2008
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
379 pacientes c. renal pt2-3bpn0-3 M0 6 dosis de suspensión celular de tumor autólogo (Ag) incubada con IFN acetato de tocoferol SLP Vacuna Observación Percentil 25 63.2 m 42.1 m Jocham, Lancet 2004 60 Meses 70 meses 77.4% 67.8% (p=0.02) 72% 59.3%
C. renal células claras, nefrectomizado, 1ª línea TroVax (MVA-5T4); Antígeno oncofetal: Trophoblast glycoprotein, (TPBG, 5T4 ) Vector: virus vaccinia Ankara modificado (MVA) Amato, Clin Cancer Res 2010
C. renal células claras, nefrectomizado, 1ª línea TroVax (MVA-5T4); Antígeno oncofetal: Trophoblast glycoprotein, (TPBG, 5T4 ) Vector: virus vaccinia Ankara modificado (MVA) Amato, Clin Cancer Res 2010
Prostvac Dia 1: Vaccinia Días 14, 28, 54, 84, 112 y 140: fowlpox Drake, Nat Rev Immunol 2010
Walter, Nature Medicine 2012
Walter, Nature Medicine 2012
Walter, Nature Medicine 2012
Estudio fase III Sunitinib +/- IMA901 SUNITINIB C. renal c. claras estadio IV Candidatos a sunitinib HLA-A*02-positivos +/- nefrectomía +/- enfermedad medible 330 pacientes RECLUTAMIENTO FINALIZADO DICIEMBRE 2012 SUNITINIB CTX (1 dosis) IMA901 + GM-CSF (4 meses) www.clinicaltrials.gov NCT01265901
Células dendríticas: adyuvante natural Células presentadoras de antígeno profesionales Adyuvantes naturales de vacunas Inmaduras: tolerancia Maduras: activan linfocitos T con especificidad de Ag Ralph Steinman, 1943-2011 Premio Nóbel de Medicina 2011 (póstumo)
Sipuleucel Drake, Nat Rev Immunol 2010
SLP:3.7 m vs 3.6 m, p=0.63 25.8 vs. 21.7 m, p=0.03
Alfaro, J Immunol 2011
Alfaro, J Immunol 2011
Alfaro, J Immunol 2011
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
174 pacientes con cáncer de ovario estadio III-IV
Restifo, Nat Rev Cancer 2012
93 pacientes con melanoma Linfodeplecion CTX 60 mg/kg/24 h durante 2 días Fludarabina 25 mg/m2/ 24 h durante 5 días Irradiación corporal total (2-12 Gy) TIL IL-2 altas dosis OR: 49-72% (3 cohortes) RC: 22% (20% duración >3 años) Rosenberg, Clin Cancer Res 2011
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes: Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
INTERFERON Tipo I: α, β, Tipo II: Activación respuesta inmune innata: NK, NKT, macrófagos Presentación Ag Maduración c. dendríticas Regulación proliferación celular, apoptosis,
Interleukina-2 proliferación de células T ex-vivo (Morgan, 1976) citolisis células T y NK perforinas, enz. granulares molec. adhesión Liberación citoquinas (IL-1,IL-6, TNF, )
RR: 21% Thompson, JCO 2008
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes: Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Conclusiones
Melero, Clin Cancer Res 2013
Melero, Clin Cancer Res 2013
Sznol, Clin Cancer Res 2013
Sznol, Clin Cancer Res 2013
Topalian, NEJM 2012
Topalian, NEJM 2012
26-4-2012 20-5-2013
Estudio fase III Nivolumab vs everolimus, 2ª-3ª línea NIVOLUMAB C. renal c. claras estadio IV 1-2 TKI previos 822 pacientes RECLUTAMIENTO CERRADO EVEROLIMUS www.clinicaltrials.gov NCT01668784
Conclusiones El sistema inmunológico desempeña un papel fundamental en la etiopatogenia del cáncer Algunas manipulaciones del sistema inmunológico tienen gran actividad en un grupo significativo de pacientes Todavía quedan muchos puntos por resolver para extender este beneficio a todos los pacientes Combinaciones Biomarcadores
Muchas gracias por vuestra atención jlgracia@unav.es
C. renal células claras, nefrectomizado, 1ª línea TroVax (MVA-5T4); Vector: virus vaccinia Ankara modificado (MVA) Antígeno oncofetal: Trophoblast glycoprotein, (TPBG, 5T4 ); Amato, Clin Cancer Res 2010
Walter, Nature Medicine 2012
Topalian, NEJM 2012
Melero, Clin Cancer Res 2013
Suntharalingam, NEJM 2006
Suntharalingam, NEJM 2006
Phase I study presented at ASCO
Postow, NEJM 2012
Postow, NEJM 2012
Chang, NEJM 1997
Inmunoterapia en cáncer renal Introducción Inmunoterapia activa Vacunas Adyuvantes: Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia adoptiva Inmunomodulación Citoquinas Anticuerpos inmunorreguladores Estrategias futuras
Melero, Clin Cancer Res 2013
Chemotherapy Vaccination -CD137 Radiotherapy -OX40 Adoptive T-cell immunotherapy -CD40 -PD1 -CTLA-4 Antiangiogenic therapy T-reg Depletion/ inactivation Clinical Standard Clinical Trials Preclinical Studies Adaptado de: Melero, Nature Reviews Cancer 2007