EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA. Dra Ana Arance Servicio de Oncología Médica Hospital Clínic Barcelona

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Consuelo Giménez Soto
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1 EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA Dra Ana Arance Servicio de Oncología Médica Hospital Clínic Barcelona

2 Tumor and microenviroment Tumor microenviroment: a complex network composed by tumor cells but also by stromal, endothelial, and immune cells Joyce et al. Nat Rev Cancer 2009

3 Hallmarks of cancer Hanahan and Weinberg, Cell 2011

4 The human immune system: Basics Innate: dendritic cells, macrophages, NK/NKT cells Sentinel cells Inherent ability to rapidly respond to tissue injury No memory or antigen specificity Ribas et al. JCO 2003

5 The human immune system: Basics Adaptive: CD4 Th1, Th2, Th17, Treg, CD8 T cells / B cells -Humoral response mediated by antibodies / Cellular response mediated by T lymphocytes (TCR) -Response depend on recognition involving polymorphic binding proteins -Ag presentation by APC through the MHC to CD4 and CD8 TL -Long lived memory cells Ribas et al. JCO 2003

(TCR) -Response depend on recognition involving polymorphic binding proteins -Ag

6 Innate immune system Células presentadoras de antígeno (APCs) y células dendríticas (DC) - Estimulan inmunidad innata activando células NK y NKT - DCs principales APCs para estimular linfos T naive, punto de partida inmunidad adquirida - DCs alta densidad de moléculas MHC de superficie y moléculas coestimuladoras - DCs alta movilidad y producción de citokinas inmunoestimuladoras - DCs procesan Ags exógenos vía MHC I para estimular LT CD8 ( cross presentation ) y MHC II para activar LT CD4 - Proceso de presentación antigénica DCs linfos altamente regulado (sinapsis inmune) * Células Natural Killer (NK) - No Rc polimórficos (Acs/TCR) - Destrucción células no sensibilizadas con alteraciones MHC I - NKT, presentan TCR pero menos variable que el TCR de linfos T * Macrófagos: - Classically activated tipo M1 - Alternatively activated tipo M2, asimilados a tumor-associated macrophages (TAMs) * Myeloid-derived suppressor cells (MDSC): - Inhiben respuesta innata/adquirida Ribas et al. JCO 2003

Ags exógenos vía MHC I para estimular LT CD8 ( cross presentation ) y MHC II para activar LT CD4 - Proceso de presentación antigénica DCs linfos altamente regulado (sinapsis inmune) * Células Natural

7 Adaptive immune system CHM-péptido II CD4 T H 1 citotoxicity --- CTL T H 2 humoral response --- L B T H 17 inflammation T Reg immune suppression Ag CHM-péptido I CD8 Célula dendrítica CTL Palucka et al. Nat Rev Cancer 2012

17 inflammation T Reg immune suppression Ag CHM-péptido

8 Generation and regulation of antitumor immunity CAPTURE & PRESENTATION Presentation (MHC class II) Cross-presentation (MHC class I) +/- Maturation Stimulus T cell co-stimulatory molecules RESPONSE PROTECTIVE T CELL CD28 (OX40) CD80/86 (OX40L) Increase effector T cells RESPONSE TOLERANCE CTLA4 CD80/86 PD1 PDL1/PDL2 Increase of Regulatory T cells IMMUNOSUPPRESSION BARRIER PDL1/PDL2 VEGF PGE2 Arginase IDO Mellman et al. Nature 2011; Palucka et al. Nat Rev 2012

CD28 (OX40) CD80/86 (OX40L) Increase effector T cells RESPONSE TOLERANCE CTLA4 CD80/86 PD1 PDL1/PDL2 Increase of

9 Cancer immunosurveillance Regresiones tumorales espontáneas Síndromes paraneoplásicos Desarrollo de vitíligo Detección de Ac y linfocitos T activados en pacientes con cáncer Schreiber et al. Science 2011; Ribas et al. JCO 2003

vitíligo Detección de Ac y linfocitos T activados en

10 Cancer immunosurveillance The immune status of mice is a critical determinant of their susceptibility to tumors induced by chemical carcinogens. Schreiber et al. Science 2011

11 Cancer Immunoediting Tumors in immunocompetent mice are qualitatively different from tumors in immunodeficient mice. Schreiber et al. Science 2011

12 Immunity & Cancer: Immunoediting - Reconocimiento células tumorales por células respuesta innata - Maduración y migración de DCs y presentación cruzada a linfocitos T - Generación de linfocitos T específicos de tumor - Homing de linfocitos específicos a tumor primario y erradicación Dunn, Nature Immunology, 2002

cruzada a linfocitos T - Generación de linfocitos T específicos de tumor -

13 Immunity & Cancer: Immunoediting Dunn, Nature Immunology, 2002

14 Immunity & Cancer: Immunoediting Dunn, Nature Immunology, Secreción de citokinas: TGFβ e IL-10 - Inducción de CTLA-4, PD-1 - Inducción de Tregs, Th2 y MDSC - Pérdida de expresión antigénica via CHM en superficie tumoral

15 Inmunoediting: TILs *Incremento de TILs generalmente asociado buen pronóstico en tumores sólidos: ovario, melanoma, colon, mama, pulmón.. *Subpoblaciones específicas de TILs y pronóstico Zhang et al. NEJM 2003; Erdag et al. Cancer Res 2012; Fridman et al Nature 2012

16 Inmunoediting: TILs Pages et al. NEJM 2005; Curiel et al. Nat Med 2004

17 The immune contexture in human tumours Fridman et al. Nature 2012, 12:298

18 Immune Score Pages et al. JCO 2009;Mlecknik et al. JCO 2011; Erdag et al. Cancer Res 2012

19 Chemokine mediated migration into target tumor sites T cell rich - CD8+ T cells in tumor microenviroment 1/3 - T lineage specific markers - chemokines: CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10 -Inflammatory signature T cell poor - indicators of inflammation 2/3 - chemokines for T cell recruitment - angiogenesis associated factors Harlin et al. Cancer Res 2009; Ji et al. Cancer immunol Immunother 2011; Ulloa-Montoya et al. J Clin Oncol 2013;

poor - indicators of inflammation 2/3 - chemokines for T cell recruitment - angiogenesis associated factors

20 Chemokine mediated migration into target tumor sites II Various chemokines are associated with generating an anticancer immune context in many human tumors Mlecnik et al. Gastroenterology 2010

generating an anticancer immune context in many

21 Why CD8+ infiltrated tumors can not be rejected? Negative regulatory mechanisms: -PD-L1 (interacts with PD-1) -IDO (indoleamide-2,3-dioxygenasa) -arginase 1 -CD4+CD25+FoxP3+ Tregs -Costimulatory ligands (B7-1 and B7-2) Gajewski et al. Cancer J 2010

22 Immune Suppression in the Tumor Microenvironment Tumor-derived mediatos VEGF PDL1 TGF IL-10 M-CSF IL-6 EGFR-Ras Hipoxia, lactic acid VEGF, FGF, ET1 Endothelial cells expression of adhesion molecules Immune cells T regs (TGF, IL10, IL35) MDSC (TGF, IL10, ROS Dendritic cell IDO PGE2 chemokine expression Motz et al. Immunity 2013

23 CONCLUSIONS T cells remain potent mediators of antitumor immunity, and tumor infiltration by T cells is a good prosnostic marker in a number of tumor types The interactions between cancer cells and host immune cells in the tumor microenviroment create an immunosuppressive network that promotes tumor growth and protects the tumor from immune attack Cancer immunology is gaining a significance importance in the recent years. Implementation and development of new therapeutic strategies. Ac antictla4 (Ipilimumab) Ac antipd1/antipdl1 Sipuleucel -T Vacunas MAGE Terapia celular adaptada

24 MUCHAS GRACIAS

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