RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
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- Carmen Santos Rubio
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1 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE Ana Illescas Vacas Hospital Universitario Virgen Macarena
2 RADIACIÓN IONIZANTE Cáncer Inmunosupresor: - Trasplantes alogénicos - Segundos tumores Muerte celular Antígenos tumorales Señales inflamatorias: ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE
3 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
4 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
5 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
6 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
7 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
8 EFECTOS INMUNES LOCALES DE LA RT Activación del sistema inmune Patrones moleculares asociados a patógenos (Janeway CA Jr; 1989) Fagocitos, basófilos, eosinófilos Células NK Células T γδ Inmunidad innata Linfocitos T y B Inmunidad adaptativ a Activación mediante receptores: -Toll (TLRs) -NOD (NLRs) -RIG-I (RLRs) -Lecitina (CLRs)
9 EFECTOS INMUNES LOCALES DE LA RT Activación del sistema inmune Patrones moleculares asociados a patógenos (Janeway CA Jr; 1989) Fagocitos, basófilos, eosinófilos Células NK Células T γδ Inmunidad innata Linfocitos T y B Inmunidad adaptativ a Activación mediante receptores: -Toll (TLRs) -NOD (NLRs) -RIG-I (RLRs) -Lecitina (CLRs) Señales de peligro provocadas por tejidos lesionados (Matzinger; 1994, 2002)
10 EFECTOS INMUNES LOCALES DE LA RT Activación del sistema inmune Patrones moleculares asociados a patógenos (Janeway CA Jr; 1989) Fagocitos, basófilos, eosinófilos Células NK Células T γδ Inmunidad innata Linfocitos T y B Inmunidad adaptativ a Activación mediante receptores: -Toll (TLRs) -NOD (NLRs) -RIG-I (RLRs) -Lecitina (CLRs) Señales de peligro provocadas por tejidos lesionados (Matzinger; 1994, 2002) RADIOTERAPIA
11 Tumor cells Radiotherapy Irradiated tumor cell de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
12 Tumor cells Radiotherapy Irradiated tumor cell de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
13 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
14 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell CTL activation de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
15 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell Proinflammatory cytokines CTL activation NKG2D receptor cells -NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory cytokines de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
16 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell Proinflammatory cytokines TAAS CTL activation NKG2D receptor cells -NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory cytokines Tumor cell death de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
17 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell Proinflammatory cytokines TAAS HGMB 1 CTL activation CTL activation NKG2D receptor cells -NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory cytokines Tumor cell death de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol Mar 14;5:10.2
18 ZONA IRRADIADA GANGLIO LINFÁTICO
19 ZONA IRRADIADA GANGLIO LINFÁTICO
20 ZONA IRRADIADA GANGLIO LINFÁTICO Gradiente de quimiocinas - CXCL 9, CXCL 10, CXCL 16 reclutan Linfocitos T citotóxicos a la zona irradiada (Matsumura S et al. Radiat Res. 2010). - CXCL 16 favorece el sinergismo entre RT y anti-ctla4 (Matsumura S et al. J Immunol. 2008; Demaria et al. Clin Cancer Res. 2005). Aumento VCAM-I en el endotelio tumoral (Lugade AA et al. J Immunol. 2008)
21 EFECTOS INMUNES LOCALES DE LA RT Inhibición del sistema inmune TGF-β (Jobling MS et al. Radiat Res. 2006): activado por especies reactivas de oxígeno tras RT. Linfocitos Treg (Coates PJ. Cancer Res. 2008; Anh GO. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; Denardo. Cancer Discovery. 2011): radioresistencia controvertida. Macrófagos M2 (Tsai CS. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007): actividad antiinflamatoria mediante activación de arginasa I y secreción de citoquinas antiinflamatorias.
22 EFECTOS INMUNES LOCALES DE LA RT Inhibición vs estimulación del sistema inmune Silvia C et al. J Natl Cancer Inst. 2013
23 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
24 Tumor cells Radiotherapy Dendritic Cell Irradiated tumor cell Proinflammatory cytokines TAAS HGMB 1 CTL activation CTL activation NKG2D receptor cells -NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory cytokines Tumor cell death
25 Dendritic Cell TAAS HGMB 1 EFECTO ABSCOPAL CTL activation cell death
26 Dendritic Cell EFECTO ABSCOPAL ESCASA FRECUENCIA: MOTIVOS INFRADIAGNOSTICADO cell death TAAS INDUCCIÓN DE UNA RESPUESTA DE LINFOCITOS PARA LA DESTRUCCIÓN HGMB 1 TUMORAL INSUFICIENTE CON RT EXCLUSIVA Pasos para que los linfocitos eliminen el tumor: CTL activation 1. Paso del vaso sanguíneo al microambiente tumoral 2. Mantenimiento de las funciones efectoras 3. Formar sinapsis inmunológicas estables con sus dianas Boissonnas A et al. J Exp Med Breart B et al. J Clin Invest
27 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
28 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
29 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
30 Modelo murino ca. pulmón Brazos: - Flt3L 500 μg/kg/d i.p. 10 días - RT (60 Gy sesión única) al tumor primario - RT (60 Gy sesión única) al tumor primario + Flt3L 500 μg/kg/d i.p. 10 dias, tras RT. - Control Resultado (inmunocompetentes): -Efecto abscopal en M1 pulmonares con RT+Flt3L -Mediana de supervivencia (días): 136 RT + Flt3L vs 49 RT vs 59 Flt3L (p= ) Inmunocompetentes Inmunodeficientes
31 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
32 Modelo murino fibrosarcoma Efecto abscopal Se provocó fibrosarcoma en flanco derecho e izquierdo (el lado izquierdo se inoculó con diferente número de células tumorales)
33 Modelo murino fibrosarcoma Efecto abscopal Se provocó fibrosarcoma en flanco derecho e izquierdo (el lado izquierdo se inoculó con diferente número de células tumorales) RT flancho derecho RT flanco derecho + CD it
34 Modelo murino fibrosarcoma Efecto abscopal Se provocó fibrosarcoma en flanco derecho e izquierdo (el lado izquierdo se inoculó con diferente número de células tumorales) RT flancho derecho RT flanco derecho + CD it No respuesta flanco izquierdo
35 Modelo murino fibrosarcoma Efecto abscopal Se provocó fibrosarcoma en flanco derecho e izquierdo (el lado izquierdo se inoculó con diferente número de células tumorales) RT flancho derecho No respuesta flanco izquierdo RT flanco derecho + CD it Células empleadas para la formación del tx (x 10 4 ) RC 2,5 100% 5 80%
36 Modelo murino de sarcoma (MCA205) y melanoma (D5) Brazos: CD it x 4 dosis (2x10 6 D5 o 3x10 6 MCA 205, días 0, 6, 11, 14) RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + PBS RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + CD it x 4 dosis Control (PBS)
37 Modelo murino de sarcoma (MCA205) y melanoma (D5) Brazos: CD it x 4 dosis (2x10 6 D5 o 3x10 6 MCA 205, días 0, 6, 11, 14) RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + PBS RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + CD it x 4 dosis Control (PBS) Resultados melanoma: - Inhibición del crecimiento tumoral a los 21 días: RT + CD 65,9% vs RT 38,8% y CD 27,9% (p<0,005) EFECTO ADITIVO
38 Modelo murino de sarcoma (MCA205) y melanoma (D5) Brazos: CD it x 4 dosis (2x10 6 D5 o 3x10 6 MCA 205, días 0, 6, 11, 14) RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + PBS RT 8.5 Gy x 5 en 5 días + CD it x 4 dosis Control (PBS) Resultados sarcoma: : - Inhibición del crecimiento tumoral a los 21 días: CD no inhiben el tumor RT inhibición moderada RT + CD inhibición intensa (p<0,003 vs otros grupos) EFECTO SINÉRGICO
39 VALORACIÓN DE RESPUESTA INMUNE SISTÉMICA CD RT RT + CD CONTROL (PBS) NAIVE INCUBACIÓN Esplenocitos de ratones tratados/no tratados Células o Sarcoma o Linfoma no tumorales
40 VALORACIÓN DE RESPUESTA INMUNE SISTÉMICA
41 VALORACIÓN DE RESPUESTA INMUNE SISTÉMICA p< 0,0001
42 VALORACIÓN DE RESPUESTA INMUNE SISTÉMICA p< 0,0001
43 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
44 Modelo murino de sarcoma Brazos: 1.Control 2.CpG dosis única (Ø 6 mm) 3.CpG 3 dosis (Ø 6 mm, Ø 8 mm y a los 7 días) 4.RT 20 Gy (Ø 8 mm) + CpG dosis única (Ø 6 mm) 5.RT 20 Gy (Ø 8 mm) + CpG 3 dosis (Ø 6 mm, Ø 8 mm y a los 7 días) RC (ratones) 0 0 1/8 1/8 3/7 RT + CpG x 1 RT + CpG x 3 A. No tratamiento B. RT C y D. RT + CpG
45 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
46 Estudio efecto abscopal No irradiados Irradiados Células de adenoca. colon en flanco derecho e izquierdo o Células de ca. pulmón en un lado y linfoma en el contralateral Ο RT 6 Gy ECI301 RT 6 Gy + ECI301 x 3 No tratamiento RT EN UN LADO EXCLUSIVAMENTE
47 Estudio efecto abscopal No irradiados Irradiados Células de adenoca. colon en flanco derecho e izquierdo o Células de ca. pulmón en un lado y linfoma en el contralateral Ο RT 6 Gy ECI301 RT 6 Gy + ECI301 x 3 No tratamiento RT EN UN LADO EXCLUSIVAMENTE
48 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
49 IPILIMUMAB: MECANISMO DE ACCIÓN T-cell activation T-cell inhibition T-cell potentiation T cell CTLA4 T cell T cell APC TCR MHC CD28 B7 APC TCR MHC CD28 CTLA4 B7 APC TCR MHC B7 CTLA4 IPILIMUMAB blocks CTLA-4
50 Modelo murino de carcinoma de mama y colon metastásico Brazos: - Anti-CTLA4 - Anti-CTLA4 + RT 20 Gy sesión única - Anti-CTLA4 + RT 6 Gy x 5 sesiones - Anti-CTLA4 + RT 24 Gy x 3 sesiones
51 Modelo murino de carcinoma de mama y colon metastásico Brazos: - Anti-CTLA4 - Anti-CTLA4 + RT 20 Gy sesión única - Anti-CTLA4 + RT 6 Gy x 5 sesiones - Anti-CTLA4 + RT 24 Gy x 3 sesiones
52 COMBINACIÓN INMUNO-RT Flt3L CD exógenos CpG ECI301 Anti-CTLA4 GM-CSF
53 Modelo murino de gliomas Brazos (n=9 por grupo): - GM-CSF - WBRT (4 Gy 2) - WBRT (4 Gy 2) + GM-CSF - Control Resultados: - Supervivencia a 75 días: WBRT + GM-CSF 80% vs control 0% vs WBRT 40% o GM-CSF 20% (p < 0.002) 80% (p < 0,002) - RT aumentó MHC clase I, linfocitos CD4 y CD8 en el microambiente tumoral
54 Formenti S et al. JNCI. 2013
55 Formenti S et al. JNCI. 2013
56 Formenti S et al. JNCI. 2013
57 Formenti S et al. JNCI. 2013
58 Formenti S et al. JNCI. 2013
59 Formenti S et al. JNCI. 2013
60 Formenti S et al. JNCI. 2013
61 Formenti S et al. JNCI. 2013
62 Formenti S et al. JNCI. 2013
63 Formenti S et al. JNCI. 2013
64 COMBINACIÓN INMUNO-RT CD CpG Anti-CTLA4 GM-CSF rv-psa
65 COMBINACIÓN INMUNO-RT CD CpG Anti-CTLA4 GM-CSF rv-psa
66 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it. 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it -
67 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it. 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it -
68 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it. 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it -
69 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it. 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it -
70 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it. 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h - CD autólogas it -
71 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas h - CD autólogas it. 21 días 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas h - CD autólogas it -
72 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h 48 - CD autólogas it. 21 días 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h 48 - CD autólogas it - Respuesta inmune específica-afp Mediana IFN-γ pre y post RT-CD: 2,006.2 vs 3,997.1 (p < 0,05) *p < 0,05
73 n=14 Hepatocarcinoma metastásico o avanzado inoperable - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h 48 - CD autólogas it. 21 días 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h 48 - CD autólogas it - Respuesta inmune específica-afp Mediana IFN-γ pre y post RT-CD: 2,006.2 vs 3,997.1 (p < 0,05) *p < 0,05
74 Hepatocarcinoma - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h n= CD autólogas it. metastásico o avanzado inoperable 21 días 21 días - RT3DC (8 Gy sesión única) lesiones hepáticas 48 h 48 - CD autólogas it El estudio sugiere que la combinación de RT3DC y CDs it en el hepatocarcinoma avanzado y metastásico es segura e induce la inmunidad innata y adquirida - Respuesta inmune específica-afp Mediana IFN-γ pre y post RT-CD: 2,006.2 vs 3,997.1 (p < 0,05) *p < 0,05
75 COMBINACIÓN INMUNO-RT CD CpG Anti-CTLA4 GM-CSF rv-psa
76 n=15 Linfoma células B de bajo grado - 3 lesiones (mínimo) - Recaída tras 1ª línea de tratamiento CpG RT 2 Gy x 2 (2 días) + CpG (6 mg it): -Tras 1ª dosis RT -Tras 2ª dosis RT -Semanalmente x 8 semanas
77 TOXICIDAD
78 RESPUESTA EN LESIONES NO IRRADIADAS 27% (1 RC; 3 RP)
79 RESPUESTA EN LESIONES NO IRRADIADAS 27% (1 RC; 3 RP)
80 RESPUESTA EN LESIONES NO IRRADIADAS 27% (1 RC; 3 RP)
81 EFECTO ABSCOPAL LOCALIZACIÓN Tx IRRADIADO Lesión occipital Lesión cutánea supraesternal
82 EFECTO ABSCOPAL LOCALIZACIÓN Tx IRRADIADO Lesión supraclavicular derecha Lesión inguinal izquierda 21 cm 2 6 cm 2
83 Tratamiento Linf CD8 reactivos al tumor Supervivencia según concentración de Treg
84 Tratamiento Linf CD8 reactivos al tumor Supervivencia según concentración de Treg La combinación de CpG y RT en linfoma es un tratamiento que actualmente está siendo evaluado El análisis inmunológico, centrado en la cuantificación de los Treg puede ser predictor de la respuesta al tratamiento
85 COMBINACIÓN INMUNO-RT CD CpG Anti-CTLA4 GM-CSF GM-CSF rv-psa
86 IPILIMUMAB: MELANOMA
87 RT (9,5Gy x 3fx) metástasis paraespinal regresión metástasis esplénica e hiliar.
88 RT (8Gy x 3fx) tumor primario 36 meses regresión metástasis en tránsito. Metástasis ganglionares y cerebral: SRS + ipilimumab RC
89 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO
90 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO
91 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO
92 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO n=75 CPRCm en progresión a QT
93 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO n=75 CPRCm en progresión a QT
94 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO n=75 CPRCm en progresión a QT 8 Gy M1 ósea
95 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO
96 IPILIMUMAB: CARCINOMA PROSTÁTICO
97 COMBINACIÓN INMUNO-RT CD CpG Anti-CTLA4 GM-CSF rv-psa
98 n=16 Tumores sólidos metastásicos (pulmón, tímico, mama, vejiga, ecrino) 3 lesiones medibles (mínimo) Tratamiento con QT con EP o EE TRATAMIENTO - RT a una de las lesiones (3,5 Gy x 10 en 2 sem) - GM-CSF (125 mcg/m 2 /d sc) durante 14 días. Inicio en el día 7. - Se mantiene QT
99 EFECTO ABSCOPAL Monitorización: PET-CT Resultado RP: 30% (4 pacientes) Efecto flare: 20% (3 pacientes) 2 meses
100 COMBINACIÓN INMUNO-RT GM-CSF CD CpG Anti-CTLA4 rv-psa
101 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado
102 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado 70 Gy
103 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado GM-CSF IL-2 rv-psa rf x 7 70 Gy
104 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado Linfocitos T frente PSA Grupo A: 13/17 Grupo B: 0/8 p < 0,0005 Cascada antigénica
105 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado
106 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado
107 Estudio fase II aleatorizado n=30, CP localizado
108 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL
109 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL Fraccionamiento
110 Modelo murino de carcinoma de mama y colon 8 Gy x 3 sesiones 6 Gy x 5 sesiones 20 Gy sesión única
111 Modelo murino de melanoma
112 Modelo murino de melanoma
113 Modelo murino de melanoma
114 Modelo murino de melanoma
115 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL Fraccionamiento
116 RADIOPOTENCIACIÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS BASADAS EN LA MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE COMBINACIÓN INMUNO-RT (Preclínica y Clínica) SISTÉMICO LOCAL Fraccionamiento Irradiación ganglionar
117 Aumento del tráfico de Linf T activados en los ganglios linfáticos tras la irradiación tumoral Linf T 0 Gy 3 Gy 15 Gy Lugade AA. J Immunol. 2005
118 HIPÓTESIS Los pacientes con melanoma y metástasis cerebrales, ipilimumab añade un beneficio clínicamente relevante a la radioterapia País y número de centros: España, 12 centros
119 CASO CLÍNICO Mujer de 44 años Melanoma con metástasis ganglionares axilares, hilio pulmonar derecho y hepáticas TRATAMIENTO Febrero 2014: Dabrafenib 150 mg/12h + Trametinib 2 mg/24 h Abril 2014: - Mala tolerancia suspensión tratamiento - Ipilimumab 3 mg/kg iv cada 3 semanas + RT3DC adenopatía axilar
120 CASO CLÍNICO RT3DC 8 Gy x 3 IPILIMUMAB 2 ciclos 2 ciclos 12 sem 24 sem 36 sem 48 sem
121 CASO CLÍNICO RT3DC 8 Gy x 3 IPILIMUMAB 2 ciclos 2 ciclos 12 sem 24 sem 36 sem 48 sem DETERMINACIONES DE CITOKINAS E INMUNOFENOTIPO - Citokinas proinflamatorias: IL6, TNFalfa. - Análisis de inmunofenotipo sérico: linfocitos CD3 (LT), CD19 (LB), CD3- CD16+CD56+ (NK), CD3CD4, CD3CD8, CD3CD4CD8 (inmaduros), CD3CD8CD16+CD56+ (CD8 activados), CD4+/CD25+ CD3CD8CD16+CD56-, CD3-CD16+CD56+CD8+, CD3-CD16+CD56+CD8-, CD161.
122 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
123 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
124 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
125 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
126 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
127 CONCLUSIONES Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad antitumoral inmune mediada por RT La combinación inmuno-rt tiene un efecto sinérgico y puede provocar la eliminación de tumores no irradiados (Efecto abscopal) La combinación inmuno-rt puede ser útil para la eliminación de enfermedad metastásica clínica y oculta Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento La validación de biomarcadores inmulógicos facilitarán la identificación del esquema de radioterapia y de las combinaciones más eficaces
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