EL USO DE ADYUVANTES EN LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA

Transcripción

1 EL USO DE ADYUVANTES EN LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA Dr. José Manuel Zubeldia Murcia, 25 de abril de 2013

2 Situación actual de las enfermedades alérgicas Aumento de la prevalencia del asma y otras enfermedades alérgicas Disponibilidad de tratamientos sintomáticos eficaces Limitaciones en la ITE

3 Adyuvante inmunológico Cualquier sustancia que estimule, active, potencie o favorezca la respuesta inmunitaria, celular y/o humoral, frente a antígenos, sin ser un antígeno. El término procede del latín adiuvans que significa el que ayuda. En el campo de la ITE su función es potenciar, mediante diferentes mecanismos, el efecto terapéutico del alérgeno con el que es coadministrado. Marciani DJ. Vaccine adjuvants: role and mechanisms of action in vaccine immunogenicity. Drug Discov Today Oct 15;8(20):

4 Características del adyuvante ideal para ITE (I) Seguridad Exento de toxicidad No inducir autoinmunidad No ser mutagénico, carcinogénico ni teratogénico No ser pirógeno Estable dentro de la formulación de la vacuna Estímulo de la respuesta inmune innata

5 Respuesta inmune Th1/Th2

6 Respuesta inmune Th1/Th2/Threg

7 Homeostasis del sistema inmune

8 Homeostasis del sistema inmune

9 Características del adyuvante ideal para ITE (II) Reorientar la respuesta específica de las células T desde un perfil Th 2 hacia un perfil Th 1 Suprimir la producción de IgE, favoreciendo la síntesis de IgG 2, IgG 4 e IgA Activación de células Tr (CD4+CD25+) Producción de IL 10 Inducción de tolerancia al alérgeno Carecer de efectos secundarios Mostrar eficacia clínica a corto plazo y mantenerla a largo plazo Facilidad y comodidad de administración

10 Tipos de adyuvantes empleados en ITE Modificadores del alérgeno Modificación física Adsorción a sales minerales inorgánicas Adsorción a tirosina Modificación química Formaldehído Glutaraldehído Modificaciones combinadas Glutaraldehído + tirosina Formaldehído + hidróxido de aluminio Formación de partículas Emulsiones Micropartículas y nanopartículas Moduladores directos de la respuesta inmune Bacterias Micobacterias Probióticos Derivados bacterianos sintéticos ISS ODN (CpG) MPL

11 Receptores Toll Like (TLRs)

12 ADN bacteriano Dímeros de CpG sin metilar Estimulación de céls. NK, macrófagos, céls.dendríticas y linfocitos T Estimulación de la respuesta imune innata (Th 1 vía IL 12 ) Respuesta inmune antígeno específica Proliferación policlonal de linfocitos B (independente de linfocitos T)

13 Secuencias inmunoestimuladoras (ISS) ISS-ODN: 5 -TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3 M-ODN: 5 -TGACTGTGAACCTTAGAGATGA-3

14 ISS adyuvante activador de TLR9

15 Receptores Toll Like (TLRs)

16 Monofosforil lípido A (MPL ) Lipopolisacárido destoxificado de Salmonella minnesota R595 que retiene propiedades inmunoestimulantes Es un agonista TLR4 que estimula la respuesta inmune TH 1 Utilizado como adyuvante en investigación de vacunas desde 1979 Estudios de vacunación: más de pacientes, más de dosis O H O H O P O H A O N H B O H O H O O O N H C O H

17 Monofosforil lípido A (MPL ) la expresión CD80/CD86 CD28, CD40 CD40L. Estimula la síntesis de IgG 2 MPL es reconocido por TLRs presentes en células centinelas Activación del sistema TLR4/CD14: Activación de CPAs. Expresión de HLA tipo II en CPAs. Liberación de IL 2, IFN γ, IL 12, IL 10 y TNF α Efecto final de MPL Respuesta predominante de tipo Th 1

18 Estudio comparativo de la capacidad de modulación de una respuesta alérgica establecida con diferentes adyuvantes

19 Por qué nos planteamos este trabajo? Existencia de diferentes adyuvantes en el mercado actual de ITE subcutánea. Los estudios comparativos entre ambos no parecen ser de interés para las diferentes compañías. Los ensayos clínicos comparativos no son factibles dado el marco legal actual. Posibilidad de utilizar modelos animales. Cuál es la contribución de los adyuvantes a la respuesta inmune específica en la ITE sc?

20 Material y Métodos (I) Ratones BALB/c Extracto crudo de polen de Olea europaea Adyuvantes: Hidróxido de aluminio Fosfato cálcico ISS ODN MPL

21 Material y Métodos (II) Salino Modelo animal (Conejero et. al. Clin Exp Allergy, 2007) Olea + Al(OH) 3 Olea + Al(OH) 3 Olea + Ca 3 (PO 4 ) 2 Olea + ISS Olea + MPL Olea Sensibilización (s.c.) Inmunización (i.d.) Provocación (i.n.) -d2 -d semanas Pletismografía corporal total

22 Pletismografía corporal total Pehn

23 Modelo experimental de enfermedad pulmonar alérgica

24 Papel de los adyuvantes en el modelo de inflamación alérgica de la vía aérea Th 2 Th 1 IL-10 HRB Alum CaPh MPL ISS

25 Ensayos clínicos con ISS

26 Ensayos clínicos con MPL

27 Conclusiones La naturaleza del tipo de adyuvante empleado en ITE juega un papel importante en la respuesta inmune desarrollada frente al alérgeno. En la actualidad, los adyuvantes de origen bacteriano parecen ser los mejores candidatos para la ITE con alérgenos.