Tolerancia Inmunológica Central y Periférica. Dra. Claudia Lützelschwab Depto SAMP

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Ricardo Parra Muñoz
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1 Tolerancia Inmunológica Central y Periférica Dra. Claudia Lützelschwab Depto SAMP

2 Sistema inmunitario adaptativo: linfocitos B y T Los diferentes linfocitos tienen diferentes receptores específicos para el antígeno (generación de diversidad al azar) El repertorio de células B y T inmaduras pueden reconocer antígenos propios y no propios Repertorio: múltiples especificidades de los receptores para Ag presentes en los linfocitos

3 Antígeno: cualquier molécula capaz de ser reconocida específicamente por los componentes de la inmunidad adaptativa. Inmunógeno: cualquier molécula que sea capaz de inducir una respuesta inmunitaria humoral, celular o ambas. Todos los inmunógenos son antígenos No todos los antígenos son inmunógenos

4 Inmunogenicidad Aminoácidos Menor Haptenos Lípidos Esteroides Carbohidratos Mayor Proteínas

Sistema inmunitario adaptativo: linfocitos B y T Los diferentes linfocitos tienen diferentes receptores específicos para el antígeno (generación de diversidad al azar) El repertorio de células B y T

5 Sistema inmunitario adaptativo: linfocitos B y T Los diferentes linfocitos tienen diferentes receptores específicos para el antígeno (generación de diversidad al azar) El repertorio de células B y T inmaduras pueden reconocer componentes propios y no propios Por qué no atacan tejidos propios? Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que resulten específicas para componentes propios

6 Consecuencias del reconocimiento de antígenos Ag no propio: Respuesta No Respuesta Inmunidad Tolerancia Ag propio: Respuesta No respuesta Autoinmunidad Autotolerancia

7 Tolerancia Inmunológica Es la ausencia de respuesta immunitaria. En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios. La tolerancia es específica y de larga duración En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de un individuo normal tolera sus componentes propios a lo largo de toda su vida

Tolerancia Central: Selección de LB inmaduros Proliferación Pre-B Expresión parcial del BCR Proliferación Expresión del BCR definitivo Selección positiva y negativa Reconocimiento de Ag propios en

8 Tolerancia Central: Selección de LB inmaduros Proliferación Pre-B Expresión parcial del BCR Proliferación Expresión del BCR definitivo Selección positiva y negativa Reconocimiento de Ag propios en Médula ósea : Pro LB Edición del BCR Sin Reconocimiento de Ag propios LT/LB maduros Sobreviven y emigran a la periferia Pre LB Reconocimiento de Ag propios Falla en la expresión del receptor de Ag: Apoptosis Deleción clonal Anergia clonal

9 Lóbulo tímico Pro LT Selección de LT Timocito CD4+ CD8+ Prueba de TCR y definición de función (CD4+ o CD8+) Selección + Corteza Reconocimiento de antígenos propios Selección - Médula LT maduros LT inmunocompetentes, no autoreactivos

10 Resultados de la Selección Tímica 1- SELECCIÓN POSITIVA 2- SELECCIÓN NEGATIVA Supervivencia de clones de LT cuyos TCR reconocen moléculas MHC propias con moderada afinidad. Definición de funciones (colaborador o citotóxico) Repertorio de TCR está sujeto a la restricción por MHC Eliminación de clones de LT que reaccionan con MHC + péptidos propios (autoantígenos). Repertorio de clones de LT inmunocompetentes, restringidos por MHC propio y autotolerantes

11 Tolerancia Inmunológica periférica TIMO Maduración de clones no autoreactivos LT maduros Auto Ag en tejidos periféricos Órganos Linfoides secundarios Ag extraño Respuesta inmunitaria TOLERANCIA PERIFÉRICA: deleción clonal o anergia de LT autoreactivos

12 Mecanismos de tolerancia periférica: Inactivación funcional o anergia Inactivación funcional de los Linfocitos T o B que los hace incapaces de suscitar una respuesta inmune a un antígeno. Muerte celular inducida por la activación Inducción de apoptosis por agregación celular e interacción con FAS/FASL entre las células activadas. Supresión por LT reguladores/supresores Subpoblación especializada de linfocitos T que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario.

Inactivación funcional o anergia Reconocimiento Respuesta Respuesta normal Coestimulación Reconocimiento de Ag con co-estimulación LT virgen Efectores

13 Inactivación funcional o anergia Reconocimiento Respuesta Respuesta normal Coestimulación Reconocimiento de Ag con co-estimulación LT virgen Efectores Proliferación y diferenciación LT Sin Coestimulación Anergia clonal Reconocimiento de Ag sin coestimulación Restimulación Anergia LT Reconocimiento con interacción B7-CTLA-4

14 Muerte celular inducida por la activación (apoptosis) Reconocimiento Respuesta Receptores de muerte LT activado Expresión de FasL/Fas Apoptosis

15 Células T reguladoras o supresoras Reconocimiento Respuesta Respuesta normal CPA LT virgen Proliferación y diferenciación de LT LT efector Inhibición de activación Inhibición de funciones efectoras Supresión LT supresor Timo

16 Tolerancia Oral Es la falta de respuesta inmune fisiológica contra antígenos provenientes del alimento y de la flora normal. Antígenos solubles administrados oralmente inducen tolerancia específica a nivel sistémico

17 Tolerancia Oral Antígeno Proteico Procesamiento y presentación CPA LN mesentérico Tolerancia mediante LT reguladores Coestimulación SIN Coestimulación LTh Deleción Anergia C. dendrítica Respuesta inmunitaria Tolerancia mediante deleción clonal y anergia clonal

18 Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad Inmunogenicidad Tolerogenicidad Dosis Óptima (variable) muy alta o muy baja Persistencia Corta Prolongada (repetida) Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica ausente en órganos linf. primarios intravenosa, oral Presente en órganos linf. primarios Presencia de Ag + adyuv >> estimula Th Ag solo >> no responde Adyuvantes CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol. coestimulatorias coestimulatorias

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