Tolerancia Respuesta inmunitaria celular

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Francisca Rivas Agüero
hace 5 años
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1 Tolerancia Respuesta inmunitaria celular Dra Silvina Gutiérrez Departamento Salud Animal y Medicina Preventiva

2 Objetivos: Conocer cómo se genera la gran diversidad de receptores BCR y TCR Conocer los mecanismos de la tolerancia del SI hacia sus propios tejidos Conocer cómo se organiza la respuesta inmune contra distintos tipos de microorganismos (bacterias extra o intracelulares, virus, hongos, parásitos, etc) Conocer las estrategias que tiene la Inmunidad Adaptativa para eliminar microbios de parasitismo intracelular y células anormales (tumores)

3 Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas Especificidad Diversidad Memoria Expansión clonal Especialización Falta de reactividad contra lo propio

Cómo se genera una gran (> 10 16 ) diversidad de receptores distintos en un

4 Cómo se genera una gran (> ) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado (aproximadamente genes)? Dónde ocurren estos procesos?

Cómo se genera una diversidad > 10 16 en un genoma acotado?

5 Cómo se genera una diversidad > en un genoma acotado? Configuración de la línea germinal Recombinación D-J Recombinación V-DJ Transcipción y splicing Recombinación V(D)J Traducción Ensamblado

6 Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras) En las cadenas ligeras: sólo genes V y J

7 Cómo se genera esa diversidad? Receptor LB Cadena pesada región variable región constante V D J m d Algunas combinaciones posibles

8 Cómo se genera esa especificidad? Receptor LT Cadena b La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig. Cadena a La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.

9 Mecanismos que generan diversidad Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J Combinación de cadenas H y L (ó a y b) Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases) Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)

10 En qué momento de la maduración del linfocito ocurren estos re-arreglos?

Células de la Inmunidad Adaptativa: Linfocitos B y T Los distintos linfocitos tienen receptores (BCR y TCR) específicos para distintos EPITOPES de los antígenos Estos receptores se generan

11 Células de la Inmunidad Adaptativa: Linfocitos B y T Los distintos linfocitos tienen receptores (BCR y TCR) específicos para distintos EPITOPES de los antígenos Estos receptores se generan básicamente por RECOMBINACIÓN de segmentos génicos al AZAR Puede alguno de esos linfocitos reconocer epitopes propios? Por qué normalmente no atacan a los componentes propios? Existen mecanismos que eliminan los linfocitos que generaron receptores capaces de unirse a componentes propios El sistema inmune adaptativo normalmente tolera sus propios componentes y tejidos

12 Tolerancia central La inducción de tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios: Timo (LT) Médula ósea, placas de Peyer ileocecales y Bursa de Fabricio (LB)

13 Maduración de LT en el TIMO SELECCIÓN POSITIVA: TCR+ CD4+ CD8+ DEFINICIÓN DE CO- RECEPTOR SELECCIÓN NEGATIVA LT gd LT inmunocompetentes autotolerantes LT CD4+ regulador

14 SELECCIÓN POSITIVA Prueba de TCR: los R deben ser capaces de unirse con moderada afinidad a las mmhc Definición de función: CD4 ó CD8 Los linfocitos que sobreviven están restringidos por el MHC SELECCIÓN NEGATIVA Los timocitos con elevada afinidad por mmhc + Ag propios (autoreactivos) son eliminados Los timocitos que sobreviven son tolerantes a los tejidos propios

15 Selección de LB

16 Sitio de infección Circulación de los linfocitos Activación de linfocitos vírgenes: expansión clonal y diferenciación en linfocitos efectores y de memoria Migración dirigida por: selectinas integrinas quimioquinas R de quimioquinas

17 Linfonódulo sin antígeno Sitio periférico de infección/ inflamación Linfonódulo con antígeno

18 Inducción Efectora Etapas de la RI adaptativa Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación

19 Activación de LT vírgenes señal 1: TCR señal 2: co-estimulación Ag + mmhc Activación del gen IL-2 Expresión de IL-2R proliferación

20 Reconoc del Ag Activación del linfocito Expansión clonal Diferenciación Funciones efectoras Activación de macrófagos, LB, otras células Muerte de células infectadas, activación del macrófago

21 Distintos tipos funcionales de LT LT con co-receptor CD8 LT con co-receptor CD4 actividad citotóxica actividad colaboradora LTh1 LTh2 LTh17 LThf LTreg Distinta respuesta inmune condicionada por el patógeno

22 Distintos tipo de microorganismos inducen distintas respuestas

24 Plasticidad de la respuesta del LT CD4+ Mosmann y Coffman, 1986 : LTh1 y Lth2 Producción de citoquinas: DCs Macrófagos NK mastocitos Treg Tfh Th17

25 Subpoblaciones de LT colaboradores Defensa contra IL-12 IFN-g IL-4 Microbios intracelulares Parásitos helmintos IL-6 IL-1 TGF-b IL-21 IL--23 Bacterias extracelulares Hongos

26 Funciones efectoras de LTh1

27 Funciones mediadas por LTh2 LTfh

28 Funciones mediadas por LTh17

29 Activación de LT citotóxicos El LT CD8+ es activado sin colaboración de LTh EL LTh produce citoquinas que favorecen la diferenciación Los LTh aumentan la capacidad coestimulatoria de las CPA

30 Mecanismos de eliminación de células infectadas por LT citotóxicos Mecanismo secretorio Mecanismo no secretorio

Tolerancia periférica Reconocimiento del Ag Respuesta del LT CPA inmadura (deficiente coestimulación Activación de CPA por microbios, respuesta inmune innata CPA activada: expresión

31 Tolerancia periférica Reconocimiento del Ag Respuesta del LT CPA inmadura (deficiente coestimulación Activación de CPA por microbios, respuesta inmune innata CPA activada: expresión incrementada de co-estimuladores (B7), secreción de citoquinas Célula T virgen Anergia Supervivencia, proliferación y diferenciación del LT Sin co-estimulación (B7) no hay activación del LT

32 Tolerancia periférica Anergia Falta de respuesta funcional Supresión Bloqueo de la activación Eliminación Apoptosis Se produce cuando linfocitos maduros reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos en condiciones particulares

33 Declinación de las respuestas de LT

34 Bibliografía recomendada: Abbas, Litchtman y Pillai. Inmunología celular y molecular. 7ma Edición. Elsevier Fainboim, L., Geffner, J. Editores Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Ed. Editorial Médica Panamericana. Tizard I.R Introducción a la Inmunología Veterinaria: 8 va Ed. Elsevier España

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