Inmunología y oncología: Campos científicos convergentes El papel emergente de la vía PD-1 en oncología

Transcripción

1 Inmunología y oncología: Campos científicos convergentes El papel emergente de la vía PD-1 en oncología 1

2 Objetivos de aprendizaje Explorar la relación entre el sistema inmunológico y el cáncer Revisar los componentes de la respuesta inmunológica involucrada en la detección y destrucción del tumor Examinar cómo algunos tumores pueden aprovechar las vías de regulación de los linfocitos T y evadir al sistema inmunológico 2

3 Puede el sistema inmune ser un importante aliado en la lucha contra el cáncer? La presencia de células inmunológicas (como los linfocitos T) dentro de un tumor, ha sido correlacionada con mejor resultado clínico en algunos tipos de tumor 1-3 Etapa menos avanzada Ausencia de signos de metástasis Aumento de sobrevida Reducción del riesgo de recaída Tumor Células T Cuando el sistema inmunológico queda suprimido, aumenta el riesgo de desarrollar ciertos cánceres Pacientes con VIH 4 Pacientes con algún trasplante, tratados con inmunosupresores 5 VIH = virus de inmunodeficiencia humana. 1. Hwang WT et al. Gynecol Oncol. 2012;124: Pages F y cols. N Engl J Med. 2005;353: Loi S y cols. J Clin Oncol. 2013;31: Engels EA y cols. Int J Cancer. 2008;123: Grulich AE y cols. Lancet. 2007;370:

4 Qué hemos aprendido sobre el papel del sistema inmunológico en oncología? Coley reportó casos de regresión tumoral después de la inoculación con infección de Erisipela. 1 Burnet y Thomas: La teoría del inmunovigilancia 2 : El sistema inmunológico patrulla el cuerpo para detectar y destruir células tumorales nacientes. Informes de regresión tumoral en pacientes que recibían células asesinas activadas por linfocinas (AAL) con IL-2 4 Los reguladores de la actividad de linfocitos T, estimularon la investigación del papel de los puntos de control inmunológico en cáncer. 6 La respuesta inmunológica sigue siendo un foco activo en la investigación del cáncer s 1909 Finales de 1980s s s Presente los 50 Paul Ehrlich propuso un papel del sistema inmunológico contra el cáncer. 2 A principios de la década de los 80, los pacientes inmunosuprimidos con VIH mostraron estar en mayor riesgo de padecer ciertos cánceres. 3 Se encuentran tumores que expresan antígenos que pueden provocar una respuesta inmune mediada por los linfocitos-t. 5 Aumento de tumorigénesis en ratones inmunodeficientes, carentes de células T, B y NKT. 7,8 VIH = virus de inmunodeficiencia humana; AAL = células asesinas activadas por linfocinas; IL-2 = interleucina-2; NKT = Célula T asesina natural T (por sus siglas en inglés). 1. Coley WB. Am J Med Sci. 1893;105: Ichim CV. J Transl Med ;3:8. 3. Levine AM y cols. Curr Probl Cancer. 1987;11: Rosenberg SA y cols. N Engl J Med. 1985;313: van der Bruggen P y cols. Science. 1991;254: Tivol EA. et al. Immunity. 1995;3: Vesely MD y cols. Annu Rev Immunol. 2011;29: Shankaran V. y cols. Nature. 2001;410: Drake CG y cols. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014;11:

5 El sistema inmunológico puede luchar contra tumores mediante diferentes células funcionalmente especializadas 1 Células dendríticas Células derivadas mieloides Antígenos presentes derivados de patógenos y células tumorales nacientes a células inmunes, incluyendo linfocitos T, linfocitos B y NK Macrófagos Célula madre hematopoyética Linfocitos T Linfocitos B Células derivadas linfoides Erradican los patógenos y células tumorales nacientes mediante su respuesta a los antígenos que no se expresan en el tejido normal Células NK NK = asesinas naturales. 1. Norvell A. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:

6 Algunas células tumorales expresan múltiples antígenos que no son expresados por las células normales 1 Las células normales liberan moléculas capturadas por células presentadoras de antígenos pero no generan una respuesta inmune. Las células tumorales liberan diferencialmente antígenos expresados que causan que sean reconocidos como entidades externas y por lo tanto, generan una respuesta inmune. CÉLULA NORMAL CÉLULA TUMORAL 1. Finn OJ. N Engl J Med. 2008;358:

7 Los linfocitos T son importantes para el sistema inmunológico para detectar y destruir las células tumorales 1 1. Los antígenos son liberados por las células tumorales y capturados por las células dendríticas. Célula dendrítica TUMOR 1. May KF Jr y cols. In: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:

8 Los linfocitos T son importantes para el sistema inmunológico para detectar y destruir las células tumorales 1 1. Los antígenos son liberados por las células tumorales y capturados por las células dendríticas. Célula dendrítica Linfocito T nuevo TUMOR 2. Las células dendríticas activan a los linfocitos T nuevo en los ganglios linfáticos. GANGLIOS LINFÁTICOS 1. May KF Jr y cols. In: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:

9 Los linfocitos T son importantes para el sistema inmunológico para detectar y destruir las células tumorales 1 1. Los antígenos son liberados por las células tumorales y capturados por las células dendríticas. Célula dendrítica Linfocito T nuevo TUMOR 2. Las células dendríticas activan a los linfocitos T nuevo en los ganglios linfáticos. GANGLIOS LINFÁTICOS Linfocito T activado 3. Los linfocitos T activados migran hacia el tumor. 1. May KF Jr y cols. In: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:

10 Los linfocitos T son importantes en el sistema inmunológico para detectar y destruir las células tumorales 1 1. Los antígenos son liberados por las células tumorales y capturados por las células dendríticas. Célula dendrítica Linfocito T nuevo TUMOR 2. Las células dendríticas activan a los linfocitos T nuevo en los ganglios linfáticos. GANGLIOS LINFÁTICOS 4. Los linfocitos T matan las células del tumor a través de la liberación de enzimas líticas o la inducción de apoptosis. Linfocito T activado 3. Los linfocitos T activados migran hacia el tumor. 1. May KF Jr y cols. In: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:

11 La actividad del linfocito T es regulada por los puntos de control inmunológico para limitar la autoinmunidad 1 Célula dendrítica TUMOR Linfocito T desactivado - - Puntos de control Puntos de control GANGLIOS LINFÁTICOS Linfocito T desactivado Los puntos de control inmunológico, como los CTLA-4, PD-1, GAL-3, y TIM-3 funcionan en diferentes fases en la respuesta inmune para regular el nivel y duración de la respuesta de los linfocitos T. Linfocito T activado CTLA-4 = antígeno de linfocitos T citotóxico 4; PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; GAL-3 = gen de la activación del linfocito 3; TIM-3 = inmunoglobulina del linfocito T y proteína mucina Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

12 Se cree que los CTLA-4 afectan la fase de preparación de la activación del linfocito T 1 Preparación (fase temprana) Fase de activación Célula dendrítica CTLA-4 Linfocito T desactivado En tejidos sanos, se cree que el CTLA-4 funciona como un interruptor dominante de apagado que desconecta ampliamente la actividad de los linfocitos T, previniendo la autoinmunidad 1 3 CTLA-4 = antígeno de linfocito T citotóxico Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12: ; 2. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366: ; 3. Topalian SL y cols. Curr Opin Immunol. 2012;24:

13 Se cree que la PD-1 regula principalmente la fase efectora de la activación del linfocito T Fase efectora Célula normal Linfocito T desactivado PD-1 La vía del punto de control inmunológico de la PD-1 funciona principalmente durante la fase efectora de la respuesta del linfocito-t en el tejido periférico 1 En los tejidos sanos, se cree que la PD- 1 limita la actividad de los linfocitos T específicos del antígeno para prevenir el daño tisular colateral durante la infección 1 En el cáncer, la vía de la PD-1 puede ser explotada por algunas células tumorales para inactivar a los linfocitos T 1 PD-1 = proteína de muerte celular programada Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

14 Cómo evaden los tumores la respuesta inmune? 14

15 La evasión de la respuesta inmune es una característica emergente del cáncer 1 Características emergentes Las células tumorales pueden reprogramar el metabolismo celular para obtener energía Linfocitos T activados Las células tumorales pueden evadir la detección y destrucción del sistema inmune Las células tumorales se dividen sin control Las células tumorales sostienen la señalización proliferativa Las células tumorales evaden a los supresores de crecimiento TUMOR Las células tumorales resisten la muerte celular Las células tumorales invaden y se extienden por metástasis a otros tejidos Las células tumorales estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos Características establecidas 1. Hanahan D y cols, Cell. 2011;144:

16 Las células tumorales pueden evadir la respuesta inmunológica del cuerpo mediante diferentes mecanismos 1. Pérdida de expresión del antígeno 1 2. Secreción de citosinas inmunosupresoras y reclutamiento de células inmunosupresoras 2,3 3. Utilización de las vías de puntos de control inmunológico, como la vía de la PD-1 4 PD-1 = proteína de muerte celular programada Ahmad M y cols. Cancer Immunol Immunother. 2004;53: ; 2. Zou W. Nat Rev Immunol. 2006;6: ; 3. Finn OJ. N Engl J Med. 2008;358: ; 4. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

17 1. Pérdida de expresión del antígeno Células dendríticas TUMOR En la respuesta inmunológica adaptativa, el primer paso de la detección de células tumorales es la captura del antígeno y la presentación por células dendríticas 1 Los tumores pueden escapar a la detección disminuyendo o deteniendo completamente la expresión del antígeno 2 1. Pinzon-Charry A y cols. Immunol Cell Biol. 2005;83: Ahmad M y cols. Cancer Immunol Immunother. 2004;53:

18 2. Secreción de citosinas inmunosupresoras y reclutamiento de células inmunosupresoras Las células tumorales pueden secretar citosinas (TGF-β, IL-10, FGEV) que tienen un efecto inhibitorio en la función de los linfocitos T y células AN 1 Las células tumorales pueden infiltrarse mediante células inmunosupresoras que pueden inhibir la función del linfocito T 2 : Linfocitos T reg MDSCss citosinas T reg MDSCs TUMOR Célula AN inactiva Linfocito T desactivado FCT-β = factor de crecimiento transformante β; IL-10 = interleucina 10; FCEV = factor de crecimiento endotelial vascular; NK = asesina natural; Treg = T regulador; MDSCs = células mieloides supresoras derivadas. 1. Zou W. Nat Rev Immunol. 2006;6: ; 2. Finn OJ. N Engl J Med. 2008;358:

19 3. Explotando la vía del punto de control inmunológico de la PD-1 1 Preparando la fase de activación Fase efectora Célula dendrítica Linfocito T «nuevo» Linfocito T activado Célula tumoral PD-1 Antígeno Una nueva investigación ha identificado al PD-1 como una vía de punto de control inmunológico que las células tumorales pueden aprovechar para evadir la inmunovigilancia RCT PD-1 PD-L2 Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer, 1 Derechos de autor PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; RLT = receptor de linfocitos T; CHM = complejo mayor de histocompatibilidad; PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 = ligando de muerte celular programada 2. MHC PD-L1 Las células tumorales pueden bloquear las respuestas inmunitarias por la vía del punto de control inmunológico de la PD-1, expresando los ligandos dobles PD-1, PD-L1 y L2-PD 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

20 3. Explotando la vía del punto de control inmunológico de la PD-1 1 Preparando la fase de activación Fase efectora Célula dendrítica Linfocito T nuevo Linfocito T desactivado Célula tumoral - PD-1 La PD-1 es sobreregulada en los linfocitos T activados durante la fase efectora de la respuesta inmune - Antígeno RCT MHC PD-L1 PD-1 Tanto como PD-L1 y PD- L2 participan en el receptor de la PD-1 en los linfocitos T para regular a la baja la actividad de los linfocitos T en la fase efectora PD-L2 Las células Inactivación tumorales evaden de linfocito T destrucción Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer, 1 Derechos de autor PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 = ligando de muerte celular programada Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

21 PD-L1 y PD-L2 pueden expresarse en algunas células tumorales La PD-L1 se expresa en algunas células tumorales y puede regular a la baja la actividad de los linfocitos T específicos del tumor, ligando a la PD-1 al microambiente tumoral 1 5 En algunos tumores, la alta expresión de la PD-L1 basada en inmunohistoquímica se ha relacionado con un pronóstico deficiente 6-8 La PD-L2 también puede desempeñar un papel, ayudando a las células tumorales a evadir la respuesta inmune 8 11 El papel de la inmunología en el cáncer, incluyendo la PD-1 y sus ligandos dobles PD-L1 y PD-L2, representa un enfoque importante en la investigación oncológica PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 = ligando de muerte celular programada 2; PD-1 = proteína de muerte celular programada Hino R y cols. Cancer. 2010;116: ; 2. Wintterle S y cols. Cancer Res. 2003;63: ; 3. Konishi J y cols. Clin Cancer Res. 2004;10: ; 4. Hamanishi J y cols. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104: ; 5. Inman BA y cols. Cancer. 2007;109: ; 6. Loos M y cols. Ann Thorac Surg. 2011;91: ; 7. Thompson RH y cols. Cancer Res. 2006;66: ; 8. Nomi T y cols. Clin Cancer Res. 2007;13: ; 9. Ghebeh H y cols. Neoplasia. 2006;8: ; 10. Chapon M y cols. J Invest Dermatol. 2011;131: ; 11. Karim R y cols. Clin Cancer Res. 2009;15:

22 Resumen El sistema inmunológico puede detectar y destruir las células tumorales mediante la actividad de los linfocitos T 1 La actividad de los linfocitos T está regulada por varios puntos de control inmunológico con el fin de limitar el daño tisular colateral durante la respuesta inmune 2 Una forma en que las células tumorales pueden evadir la respuesta inmune del cuerpo es mediante el uso de la vía del punto de control inmunológica de la PD-1 2 PD-L1 = ligando de muerte celular programada Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23 (supl 8): viii6 vii9; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

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