INMUNOLOGIA Y CÁNCER. CONCEPTOS BÁSICOS. Sergio Carrera Revilla Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Cruces-Bizkaia

Transcripción

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2 INMUNOLOGIA Y CÁNCER. CONCEPTOS BÁSICOS Sergio Carrera Revilla Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Cruces-Bizkaia

3 PERSPECTIVA HISTÓRICA 2016

4 ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA INMUNOTERAPIA EN CÁNCER Año 1850: se observa disminución del tamaño de lesiones tumorales cuando estos son infectados. Primera señal de alerta sobre el potencial de la actividad del sistema inmune frente al cáncer. En el mismo siglo, Coley observa remisiones espontáneas de sarcomas en pacientes que desarrollan erisipelas. Coley reproduce esta observación mediante la inyección intratumoral de cepas vivas o atenuadas de estreptococo pyogenes y serratia marcescens (toxinas de Coley). Esta teoría constituye la base posterior del desarrollo del tratamiento con BCG intravesical.

5 OBSERVACIONES A FAVOR DEL PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL CONTROL DEL CÁNCER El cáncer es más frecuente en individuos inmunocomprometidos (VIHtrasplantes). Virus oncogénicos (VPH, VHB, HHV8). Se han comunicado casos de mayores respuestas tumorales a diferentes tratamientos en pacientes que desarrollan enfermedades que tienen una base autoinmune, donde el sistema inmune está hiperactivo (vitíligo). Algunos tumores como melanomas, presentan regresiones espontáneas. Sabemos que una mayor concentración de linfocitos T efectores activados en el microambiente tumoral se asocian con un mejor pronóstico para el paciente (TIL = linfocitos infiltrantes de tumor).

6 HALLAZGOS INMUNOLÓGICOS EN PACIENTE CON CÁNCER: EVIDENCIAS ü Presencia de células T específicas antitumorales y de anticuerpos en sangre periférica depacientescon cáncer. ü Presencia de linfocitos infiltrantes tumorales (TILs) CD8 +, CD4 + y células T con expresión de CD3+à mejor supervivencia. ü Presencia de células T reguladoras y macrófagos con funciones pro-tumorales à peor supervivencia.

7 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE Protección: detección de agentes infecciosos o células tumorales. Desarrollo de funciones efectoras para contener o eliminar células afectadas. Desarrollo de mecanismo de autoregulación para evitar daños colaterales a lascélulas sanas. Desarrollar memoria inmunológica para que en próximos contactos con el agente invasor la respuesta inmunológica se active de una manera más eficaz.

8 SISTEMA INMUNE INNATO Compuesto de células (macrófagos, célula dendríticas, células NK y las barreras epiteliales) y proteínas (complemento) preparadas para combatir la infección. Su respuesta inmunológica es inespecífica y está programado de manera innata para atacar. No tiene memoria. Por sí solo NO es capaz de generar una respuesta inmune antitumoral suficiente cuando un cáncer está avanzado. PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA FRENTE AL AGRESOR

9 SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO Compuesto de células (linfocitos) y proteínas (anticuerpos) que, en condiciones habituales, permanecen quiescentes, y que se activa tras el contacto del agente invasor con el sistema inmune innato. Tiene memoria. Su respuesta inmune SÍ es específica y se divide en: ü a) respuesta inmune humoral (mediada por linfocitos B- anticuerpos) ü b) respuesta inmune celular (mediada por linfocitos T específicos). Su papel en la protección frente al cáncer esprimordial. SEGUNDA LÍNEA: ATAQUE ESPECÍFICO FRENTE AL AGRESOR

10 RESPUESTA INMUNE INNATA Y ADAPTATIVA G Dranoff Nat Cancer Rev 2004, 4:11-22

11 CLASIFICACIÓN DE LINFOCITOS T Th1/2 DESTRUCCIÓN C.TUMORAL ACTIVACIÓN S.I. INHIBICIÓN S.I

12 LINFOCITOS T COLABORADORES-HELPER LINFOCITOS T CITOTOXICOS

13 ANTÍGENOS TUMORALES Las células tumorales tienen antígenos que pueden desencadenar la respuesta inmune: I. ANTÍGENOS ASOCIADOS A TUMOR (AAT): pueden aparecer en las células normales pero se sobreexpresan en las tumorales. Variantes de proteínas normales resultado de mutaciones de genes. Proteínas resultado de la expresión de genes silenciados (antígenos oncofetales). Proteínas resultado de la sobreexpresión de genes no silenciados (HER2, MUC1) II. ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DE TUMOR (AET) Proteínas resultados de la expresión de genes mutados exclusivos de un tipo de tumor (β catenina). Teóricamente serán losmás inmunógenos. Íntimamente relacionados con la carga mutacional somática y la respuesta a la inmunoterapia.

14 PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO A LOS LINFOCITOS LINFOCITO T à RESTRICCIÓN DE CMH Los linfocitos B son capaces de reconocer directamente antígenos solubles por medio de los anticuerpos que presentan en la superficie. Reconocen antígenos nativos. Los linfocitos T para reconocer el antígeno precisan de una presentación del mismo a través del CMH de la célula presentadora de antígeno, reconociéndolo en su superficie a través del receptor de célula T-RCT. Reconocen antígenos procesados.

15 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD CMH Conjunto de genes cuyas proteínas participan en el reconocimiento celular (a través de los antígenos), diferenciando lo propio de lo ajeno. ALERTA al sistema inmune de la presencia de agentes patógenos mediante la presentación de péptidos/antígenos derivados de los invasores. ü CMH tipo I: presente en todas la células salvo los hematíes, también en células tumorales. ü CMH tipo II: presente en los linfocitos B, macrófagos y otras células presentadoras de antígeno CPA. ü los complejos CMH-I/antígeno son reconocidos por los linfocitos T CD8+, desencadenando la respuesta citolíticafrente a la célula tumoral. ü los complejos CMH-II/antígeno son reconocidos por los linfocitos T CD4+, estimulando la producción y liberación de diferentes citoquinas que inducen la proliferación, diferenciación y activación de los otros linfocitos T, linfocitos B y los macrófagos. La mayoría de las células tumorales NO expresan moléculas de CMH-II.

16 El sistema inmune reconoce células tumorales SISTEMA DE RECONOCIMIENTO-CMH IDENTIFICACIÓN-ANTÍGENOS ANTÍGENO TUMORAL CMH

17 MODELO DE INMUNOEDICIÓN EN EL CÁNCER: 3E PROCESO DINÁMICO Y BIDIRECCIONAL ENTRE EL CÁNCER Y EL SISTEMA INMUNE

18 MECANISMOS DE ESCAPE AL RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNE DESARROLLADOS POR EL CÁNCER MICROAMBIENTE TUMORAL INMUNOSUPRESOR Las células tumorales estimulan o fabrican citoquinas de perfil inmunosupresor, como IL-10 y TGF-β. Reclutamiento de células T reguladoras con expresión constitutiva en su superficie de CTLA-4. Incremento de TIL CD8+ con sobrexpresión de PD-1. Sobrexpresión de las células tumorales de PD-L1. Las células tumorales disminuyen la exposición de antígenos tumorales à presentación antigénica. Las células tumorales disminuyen la expresión de moléculas del CMH tipo I à presentación antigénica.

19 MODELO DE ACCIÓN BÁSICO DE RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA ANTITUMORAL 2.RECONOCIMIENTO POR LA CPA 3.PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO Y PRESENTACIÓN A LINFOCITO T 1.EXPOSICIÓN DE ANTÍGENOS TUMORALES 4.ACTIVACIÓN ESPECÍFICA DE LINFOCITO T CITOTÓXICO 5.DESARROLLO DE RESPUESTA CELULAR-T EFECTORA 6.DESTRUCCIÓN TUMORAL

20 RESPUESTA SOBRE LA CÉLULA TUMORAL DEL LINFOCITO T CITOTÓXICO

21 ACTIVACIÓN DE LINFOCITO T-ÓRGANOS LINFOIDES 1. Presentación del Ag al linfocito T (CMH RCT) 2. Señal coestimuladora entre CPA y linfocito T (B7 CD28) 3. Activación ESPECÍFICA de Ag de linfocito T

22 LINFOCITO T: FASES FRENTE A LA CÉLULA TUMORAL B7 GANGLIOS LINFÁTICOS TUMOR

23 CLASIFICACIÓN INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA PASIVA; consiste en la transferencia de anticuerpos o células previamente generadas in vitro que se dirigen contra el tumor. Poseen actividad antitumoral intrínseca. Ø Ø Anticuerpos monoclonales (mabs) antitumorales. Terapia celular adoptiva T INMUNOTERAPIA ACTIVA; potencian la actividad inmune del huésped in vivo contra el tumor. Precisan por tanto de un sistema inmune competente: Ø Ø Ø Ø Ø Ø Células dendríticas Vacunas Citoquinas inmunoestimuladoras Inhibidores del metabolismo inmunosupresor Agonistas PRR/receptor de reconocimiento de patrones Anticuerpos monoclonales (mabs) inmunomoduladores (inhibidores de puntos de regulación de actividad de linfocito T)

24 PUNTOS DE REGULACIÓN DE LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA INMUNE-CHECK POINTS Existen puntos reguladores de control del equilibrio del sistema inmunológico que generan una inhibición en su actividad y que son imprescindibles para mantener la homeostasis y la inmunotolerancia. Estos puntos de control (check-points) protegen a los tejidos de daños del sistema inmune cuando está atacando a los patógenos y sirven para mantener la tolerancia a antígenos propios (prevención de daño autoinmune). Esto se consigue, principalmente, mediante una regulación a la baja de la activación de los linfocitost efectores.

25 PUNTOS DE REGULACIÓN DEL LINFOCITO T PD-L1 CHECKPOINT INHIBITORS

26 INMUNOTERAPIA ACTIVA: ANTICUERPOS mabs INMUNOMODULADORES Interactúan con componente soluble o celular del sistema inmune de manera directa. Restauran o potencian una respuesta inmune antitumoral previa porque actúan sobre los PUNTOS DE REGULACIÓN de la respuesta celular T: CTLA-4 o PD-1/PD- L1.

27 Punto de Regulación CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico CD8+ CTLA-4 es un receptor que se expresa en la célula T activada. Su función es la de regular a la baja la activación de las propias célulast(inhibición) CD28 es un receptor que se expresa en la célula T activada. Su función es la de regular al alza la activación de las propias célulast(estimulación) CD28 y CTLA tienen los mismos ligandos (B7.1 o CD80 y B7.2 o CD86), pero CTLA-4 tiene una mayor afinidad por ellos, por lo que al final, predomina el efecto inmunosupresorsobre la respuesta celulart. CONCLUSIÓN: LA INTERACCIÓN B7 CTLA-4 SUPRIME LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES à INHIBICIÓN DEL SISTEMA INMUNE

28 CTLA-4 : IPILIMUMAB-TREMELIMUMAB Anticuerpos monoclonales contra el receptor CTLA-4. La unión del anticuerpo al CTLA-4 produce un BLOQUEO de este punto, impidiendo su unión al ligando B7 y con ello, favoreciendo la activación del sistema inmune (incremento de Cs T efectoras sobre T reguladoras). De su mecanismo de acción deriva su efecto contra las células tumorales, pero también su perfildeefectos secundarios (autoinmunes). Su mecanismo de acción provoca un cambio en la morfología de las lesiones tumorales diferentes, en algunas fases, a los producidos por los tratamientos clásicos frente al cáncer (valoración de respuesta).

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30 cómo inhibe CTLA-4 la respuesta celular T? Mecanismo intrínseco: compite con su homólogo, CD28, por la unión con su ligando B7. Mecanismo extrínseco: inhibe la activación de otras células T reduciendo la expresión de CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en las CPA, reduciendo su capacidad de unirse a CD28.

31 Punto de regulación PD-1: receptor de muerte celular programada 1 El receptor PD-1 se expresa en células T, células B y células NK. Sus ligandos son PD-L1 y PD-L2 (ligandos de muerte celular programada), expresados principalmente en CPA, pero también en los linfocitos T activados, macrófagos peri tumorales y fibroblastos. La unión ligando-receptor genera una limitación o inhibición en la actividad de las células T en los tejidos tumorales (favorece su apoptosis). Hay células tumorales capaces de fabricar y liberar estos ligandos PD-L1 y PD-L2, cuya unión a su receptor genera una inhibición de la respuesta inmune celular T.

32 PARADIGMA DE PD-1: NIVOLUMAB-PEMBROLIZUMAB Nivolumab y pembrolizumab son anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a receptor PD-1. Al unirse al receptor, bloquea la unión con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, estimulando la actividad del sistema inmune. De su mecanismo de acción deriva su efecto contra las células tumorales, pero también su perfil de efectos secundarios (activación del sistema inmune). Su mecanismo de acción provoca un cambio en la morfología de las lesiones tumorales diferentes, en algunas fases, a los producidos por los tratamientos clásicos frente al cáncer (valoración de respuesta).

33 cómo inhibe PD-1 la respuesta celular T? La unión PD-1//L1-L2 genera la fosforilación de residuos tirosina del dominio citoplasmático de PD-1 y el reclutamiento de fosfatasas à disminución de la fosforilación de moléculas implicadas en la señalización del RCT à disminuye la señal de estimulación del RCT y con ello, la activación de la respuesta celular T y de citoquinas. Incrementa ratio de expresión genes proapoptosis/antiapoptosis en células T. NO activa de forma directa las caspasas.

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35 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS mabs: COMPLEJIDAD El bloqueo de PD1 NO ES EQUIVALENTE al bloqueo de PD-L1: 1. PD1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD- L2. 2. PD-L1 tiene dos receptores: PD1 y CD80 (B7.1). Combinación de anticuerpos frente a PD-1 y PD-L1: > eficacia terapéutica. BLOQUEOS NO REDUNDANTES

36 ANTICUERPOS ANTI PD-L1: ATEZOLIZUMAB Anticuerpo monoclonal que se une al PD-L1 expresado en las células tumorales y en los TILs. Bloquea así su interacción con los receptores PD-1 y B7.1, POTENCIANDO la activación de las células T.

37 IMPACTO MEDIÁTICO

38 CONCLUSIONES INMUNOLOGÍA Y CÁNCER ü El sistema inmunitario está compuesto de elementos innatos y adaptativos que pueden distinguirse porla especificidad y la rapidez de respuesta. ü Tanto la inmunidad innata como la adaptativa contribuyen a la eliminación de los patógenos; la inmunidad adaptativa es esencial en la destrucción de las células tumorales. ü Los tumores expresan diversos antígenos que pueden ser reconocidos por nuestro sistema inmune. ü Los tumores desarrollan estrategias para evitar ser detectados por el S.I, destacando, entre otras, las derivadas de la inhibición de los linfocitos T citotóxicos (mecanismos de escape o evasión). ü El conocimiento de los mecanismos básicos de regulación del S.I. ha permitido el desarrollo de diferentes estrategias de inmunoterapia con el fin de restaurar o potenciar laactivación de nuestro sistema defensivo frente alcáncer.

39 MUCHAS GRACIAS-ESKERRIK ASKO