Infección por el VIH-1: Nueva visión de su patogénesis. Ma.Teresa Rugeles L. Grupo Inmunovirología Universidad de Antioquia

Transcripción

1 Infección por el VIH-1: Nueva visión de su patogénesis Ma.Teresa Rugeles L. Grupo Inmunovirología Universidad de Antioquia

2 La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto: a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas. b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica. c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides. d) Necrosis causada por células asesinas naturales. e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles. f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la respuesta inmune tipo IFN-" g) No sé, vine a aprender.

3 Patogénesis de la infección por VIH 10% 2-3 años Progresores Rápidos 80% 8-10 años Progresores Típicos 10% años Progresores Lentos Mecanismos Involucrados Genéticos Virales Inmunológicos Ambientales

4 Células blanco del VIH-1 Linfocitos T CD4+ Macrófagos Células dendríticas Células inkt Astrocitos Stevenson, Nat Med 9(7):853; 2003

5 TROPISMO VIRAL FASE TEMPRANA FASE MEDIA FASE TARDIA CELULA T Infección por el VIH-1 VIH M-TROPICO GP 120 CXCR4 VIH DUAL-TROPICO CD4 GP 120 ALTERADO CXCR4 VIH T-TROPICO Eliminación paulatina de LT CD4+ CD4 CCR5 MACROFAGO SIDA

6 Infección por el VIH-1 Fase Aguda: Eliminación masiva de LT memoria efectora CD4+ CCR5+ en tejido linfoide asociado a mucosas (GI) Fase Crónica: Eliminación paulatina de LT CD4+ (RA, ROc) SIDA

7 Progresión de la infección por el VIH-1 Grossman,, Nat Med 12:289; 2006

8 MARCADORES DE PROGRESIÓN A SIDA Inmunológico: Recuento de linfocitos T CD4+ Alteraciones funcionales de los linfocitos T CD4+ Virológico: Carga viral en plasma Más del 99% de las partículas virales son NO infecciosas Contribuir a las alteraciones funcionales de estas células y a la muerte.

9 MODELO DE MUERTE CELULAR Directo: Virus o el SI destruye las células infectadas Indirecto: Efecto no infeccioso El % de células CD4+ infectadas en SP es muy bajo para que la infección explique la eliminación de todas las células CD4+:

10 Eliminación de linfocitos T CD4+ por mecanismos directos Alteración en la regulación del fenómeno de apoptosis: bcl-2 FasL (nef) Vpr activa caspasas CD4 MA Formación de sincicios CD4 CD4 CD4

11 Mecanismo directo, continuación Stevenson, Nat Med 9(7):853; 2003

12 Eliminación de CD4 por efecto indirecto de la infección viral o por partículas no infecciosas Activación crónica de células del SI Muerte celular inducida por activación Apoptosis

13 Marcadores de activación en células del SI % CD4 T cells CD38+DR HIV + P< CONTROL % CD8 T cells CD38+DR HIV + P< CONTROL 30 p= % of positive cells p= p=0.026 p= HIV + Control 0 CD86 mdc CD86 pdc CD69 NK CD69 inkt

14 Se modifican las cisteínas de la proteína p24 La envoltura permanece intacta Inactivación del VIH (AT-2) Correceptor CCR5/CXCR4 ICAM-1 gp120 CD4 gp 41 HLA-DR MHC-II gp 41 CD4 gp120 p7 CD-26 RNA MHC-I S S Aldrithiol-2 (AT-2) RNA p7

15 Efecto de AT-2 VIH sobre MNSP Herbeuval et al. Blood 106:

16 continuación Induce apoptosis de linfocitos T CD4+ pero no de linfocitos T CD8+ % of Annexin V + cells P=0.01 P=0.02 CD4 72h CD8 Control AT-2 HIV-1 24h La apoptosis de linfocitos T CD4+ puede ser inhibida por anticuerpos anti-trail, anti-dr5 y anti-ifnα/β % of Annexin v P=0.01 P=0.008 P= h 0 Herbeuval et al. Blood 106: HIV-1 a-trail a-dr5 a-ifnα/β

17 Producción de IFN-α en TL de individuos VIH-1+ Herbeuval et al. PNAS 103:

18 Modelo muerte celular por efecto indirecto VIH infeccioso y NO infeccioso CD4 CD plasmacitoide CD4+ T cell strail IFNAR1 IFN-α/β IFNAR2 Viriones No-infecciosos mtrail DR5 CD4+ T cell IFN-I, TRAIL/DR5 APOPTOSIS Apoptosis selectiva de linfocitos T CD4 +

19 Papel del IFN-I durante la infección por el VIH-1? Linfocitos CD4+ infectados IFN-1 Linfocitos CD4+ no infectados expuestos a partículas no infecciosas Protección Patogénesis

20 MODELO DE ALTERACIONES FUNCIONALES Catabolismo del triptofano Células T reguladoras

21 Catabolismo del triptófano H N H L-tryptophan + NH 3 _ COO H + NH 3 _ COO IDO _ COO CO NH 2 NH 2 kynurenina OH 3-hydroxyanthranilato _ COO N quinolinat _ COO Inmunosupresores y neurotóxicos IDO: Indolamine 2,3 dioxigenasa

22 Exposición de MNSP al VIH-1 Control VIH-1 induce mrna de IDO en MNSP VIH Unidades arbitrarias : IDO/GAPDH mrna pdcs fueron la principal fuente de IDO en MNSP LT CD4 LT CD8 Monocitos pdcs Control VIH Shearer et al IDO-PE MFI 3000

23 IDO en tejido linfoide de pacientes VIH-1+ Arbitrary units: IDO/GAPDH mrna VIH- IDO VIH+ HAART LTNP Shearer et al. 2005

24 VIH CD4 pdc IDO Triptófano Alteración funcional de LT

25 Células T reguladoras APC T reg Effector T cells Por contacto célula-célula: CTLA-4, TGF β m y Fas/Fas-L IL-10, TGF-β Producción de granzimas y por competencia por la IL-2 Inducción de CPA tolerogénicas (IDO*)

26 Acumulación de Tregs funcionales en tejido linfoide de individuos VIH-1+ con replicación viral activa VIH progresor VIH progresor lento FOXP3+ VIH negativo Amígdalas Andersson et al, 2005; Nilsson et al, 2006

27 Modelo del papel de células Treg en la infección por VIH-1 Alta replicación viral VIH + Replicación viral baja o controlada +/- T reg Acumulación de T reg - +/- No hay acumulación de T reg Células T efectoras suprimidas Alteración del control de la infección Células T efectoras activas Control inmune del VIH

28 Implicaciones para el tratamiento Intestino es el mayor sitio de replicación viral. Estudios en SP?: biopsias? Redefinir marcadores de progresión?: marcadores de activación, moléculas pro-apoptóticas Los LT efectores en mucosa no se restauran aún después de HAART si este se comienza en la fase crónica. Reconsiderar y redefinir el uso de terapia temprana Reconsiderar el uso del IFN-α como tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes VIH-1+

29 Implicaciones en el desarrollo de nuevas terapias Drogas que inhiban la entrada o al menos la interacción gp120-cd4: scd4 Agentes que tengan como blanco mecanismos del hospedero que contribuyen a la pérdida de la función inmune: anti-ifn-α? Medicamentos que limiten la activación de células del tracto GI

30 Implicaciones para vacunas Debe inducir inmunidad de mucosa : IgA, células, microbicidas? Se deben considerar incluir epítopes de Nef, Rev y Tat que son expresadas muy temprano en el ciclo viral. Inducir inmunidad sistémica mediada por células (fase crónica): CD4+ y CD8+ Su eficacia se podría evaluar en la fase aguda de la infección en modelos animales.

31 La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto: a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas. b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica. c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides. d) Necrosis causada por células asesinas naturales. e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles. f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la respuesta inmune tipo IFN-" g) Lo siento, NO aprendí.

32 Muchas Gracias