Inmunología 1: Repaso de Inmunología

Transcripción

1 Inmunología 1: Repaso de Inmunología Las células del sistema inmune las dividimos en las de la línea mieloide y las de la linfoide. La línea mieloide corresponden las células dendríticas, monocitos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, basófilos, etc mientras que las del la línea linfoide son los linfocitos T, los linfocitos B, según deriven del timo o de la médula ósea, y los linfocitos NK, que aunque son de origen linfoide se especializan en la respuesta innata a diferencia de las otras 2 de esta línea que se especializan en la respuesta adquirida o adaptativa. La respuesta innata es la más primitiva filogenéticamente hablando. La línea de investigación actual trata de dilucidar qué factores de crecimiento y diferenciación hace que una célula madre tome una vía de diferenciación hacia una línea específica, y se sabe que no sólo depende de estos factores sino de la interacción directa que tenga con las células estromales. Los órganos del sistema inmune los dividimos en primarios o centrales: timo y médula ósea y los secundarios o periféricos: ganglios linfáticos, amígdalas, bazo y todo el sistema inmune de mucosas. Las células residen ahí, algunas viajan a circulación y vuelven al órgano, viajan de un órgano al otro y otras residen ahí toda su vida. Entonces por ejemplo, las células de mucosas son diseñadas sólo para las mucosas, tienen un marcador en su membrana que hace que solo puedan salir a la circulación para ir a anidarse a otra mucosa. Por ejemplo si se da la vacuna intranasal de la gripe, a las 2 semanas pueden hacer una biopsia en recto y ver que ahí hay clonas de células reactivas al virus de la influenza, pero si buscan en amígdala o bazo no existen esas clonas. Hay otras células como los LT, que salen del ganglio viajan por todo lado y pueden volver al ganglio de donde vinieron. Los LB también andan circulando pero de ganglio a ganglio y no tienen un patrullaje por los tejidos como los LT, son células residentes y aunque los medimos en sangre, es sólo en su paso de un ganglio al otro. En los ganglios, los linfocitos están organizados en centros germinales que se tornan evidentes cuando hay una respuesta inflamatoria; en estos los LT le dan órdenes a los LB para que empiecen a proliferar ante un antígeno X, como se da una replicación de millones y millones de linfocitos el ganglio empieza a crecer y hace que un ganglio se vuelva palpable. En las mucosas estos centros germinales se dan en la submucosa, pero también hay linfocitos que están metidos dentro del epitelio y son los linfocitos intraepiteliales que capturan y reconocen lo que hay en el lumen intestinal, es decir, hay reconocimiento directo con lo exterior. Los patólogos por lo general aceptan un máximo de 20 linfocitos intercalados por cada vellosidad y ya >40 es un criterio de inflamación (enfermedad celíaca, colitis microscópica, etc). En el epitelio también hay células M entre las células epiteliales que tienen la función de capturar por transcitosis péptidos completos no digeridos, esto quiere decir que de todo lo que comemos se captura una muestra para ser reconocida por el sistema inmune, entonces se forman clonas que reconocen la proteína de la leche, etc. Por lo general son respuestas de tolerancia; cuando hay ruptura de la barrera y un cuadro inflamatorio por infección ya la respuesta cambia. En todos los tejidos además hay células residentes: en los pulmones los macrófagos alveolares, en el hígado células de Kupffer, en la piel células de Langerhans, en el SNC microglia, etc. (han adoptado una morfología tan especializada y tan diferente a un macrófago que han adoptado nombres de hace más de cien años hechos por morfólogos que no sabían que eran macrófagos residentes. Cuando entra un antígeno al cuerpo, a no ser de que la vía entrada sea por ejemplo IV, es detectado primero por estas células en mucosas. Una vez que lo detecta migra vía linfática con ese antígeno hacia el órgano linfático regional, que usualmente es un ganglio. Durante el viaje, esta célula va madurando, ya que hay toda una cascada activadora y la va transformando a una célula presentadora de antígeno (CPA ) Este proceso de maduración le adquiere la capacidad de producir citoquinas (dependiendo de qué célula dendrítica es se

2 producen diferentes citoquinas ) que antes no producía, aumenta la cantidad de HLA s que hay en su membrana adquiriendo una mejor capacidad de presentación, aumenta la expresión en su membrana de otras moléculas que le van a servir para estimular al linfocito T, como el CD80 y CD40lig y aumenta la capacidad para procesar el antígeno y escoger el epítopo para presentar. La célula dendrítica por lo tanto una vez en el ganglio pretende encontrar un linfocito que reconozca el péptido que colocó en ese HLA. Ese péptido en el HLA, el epitopo es presentado al LT, el cual si lo reconoce con su TCR (t- cell receptor) se da la respuesta. Hay un TCR por cada linfocito T, osea cada LT tiene su propio TCR. Si se encuentra el LT que reconoce al epitopo se da una transducción de señales que la hace entrar en división celular y se da una expresión genética que codifican para citocinas activadoras e inhibitorias dependiendo del linfocito T helper (CD4+) que sea. Si no hubo reconocimiento la unión entre LT y CPA dura fracciones de segundo, se separan y la CPA sigue probando. La probabilidad de que haya reconocimiento es de 1 en 10 millones, y aunque parezca muy improbable ocurren porque son interacciones muy rápidas y son millones de células por lo que siempre se encontrará un LT que sí pueda reconocerlo. Se considera que el sistema inmune tiene un juego de TCR s que es exhaustivo, es decir, no se escapa ningún péptido. Donde si puede haber fallo es en la presentación de antígenos con células que no tienen los HLA s adecuados, sin embargo, como la mayoría de microorganismos tienen muchas proteínas, una de todas se va a poder presentar y por lo tanto los microorganismos no se van a escapar. En el ganglio se evidencia el reconocimiento por la aparición del centro germinal, donde las células T naive o virginales pasan a ser células T efectoras; estas van al sitio de la batalla. Unas pocas se quedan ahí y son células T de vida larga o células T de memoria por si la infección vuelve a ocurrir tiempo adelante, y así en una segunda infección se brinca todo el proceso anterior que dura días y la respuesta inmune se da en horas. Esto hace que en una segunda infección el período de incubación sea mínimo y muchas veces ni siquiera nos damos cuenta de que la tuvimos porque nunca llegó a provocar síntomas. Dependiendo el tipo de antígeno que llegó a la CPA, así esta célula presentadora estimula de cierta manera al LT naive que produce que se diferencie en una de los 5 tipos de respuesta. ( Ver imagen). Por ejemplo, si es un virus lo que se reconoció, el tipo de estimulación a la LTH virginal

3 (LTH 0) hace que se produzca una respuesta específica hacia LTh 1, si fue una bacteria, parásito o hongo hace que el LTH0 se desvíe a un LTh 2. LTh- 1 significa citotoxicidad, que se estimula por el IFN- y y el TNF, que tienen la capacidad de estimular LT citotóxicos y células NK, y por lo tanto se puede destruir al virus que es intracelular. En cambio la respuesta LTh- 2, que por lo general corresponde a microorganismos extracelulares, es una respuesta de anticuerpos con destrucción a través de estos, ya sea por fagocitosis o complemento. Entonces, cómo sabe el sistema inmune con qué tipo de respuesta es mejor matar al microorganismo? Eso se determina desde el puro principio por la célula dendrítica por medio de cuál fue el tipo de receptor con el que reconoció al microorganismo, el tipo de receptor que reconoce PMAP s (patrones moleculares asociados a patógenos), son receptores TOLL.like (TLR), entonces, si por ejemplo, fue por un TLR4, la respuesta es específica contra virus, va a haber producción de IL- 12 y se va a dar la LTh1. En ocasiones lo que se requiere es tolerancia inmunológica, típica en las mucosas. También hay tolerancia central para las proteínas propias, producidas en el timo, que se dan durante toda la vida. Si en algún momento se da disrupción de esta tolerancia, empieza a haber reacciones autoinmunes; en el intestino haría una enteritis o colitis autoinmune y centralmente las enfermedades autoinmunes que se ven en Medicina Interna: AR, LES, etc.. Hay LT reg centrales (constitutivas) y periféricas (inducidas). Hay una respuesta muy muy especializada de neutrófilos que se induce por la IL- 17 que es muy específica para matar hongos y bacterias extracelulares y como tiene una citoquina muy particular, se le puso el nombre de respuesta Th17. La quinta es una respuesta a linfocitos T que ayudan a la maduración de los linfocitos B cuando se forman los centros germinales, y nunca salen de los ganglios y por eso se les conoce como ThF (de folicular). Aunque la respuesta sea de Th1 va a haber producción de anticuerpos, de mucho menor importancia, pero no es que no se dé del todo. No hay respuestas donde solo haya citotoxicidad o sólo anticuerpos, siempre es mixta pero domina una. Los linfocitos B, que residen en los ganglios en forma de pre- B, cuando llegan las citoquinas respectivas de Th2, principalmente IL- 4, termina de madurar a un LB, completa la formación del BCR (B- cell receptor), donde hay toda una recombinación de genes, y si este BCR reconoce el antígeno se transforma en una célula plasmática productora de anticuerpos. El anticuerpo inicial siempre va a ser una IgM porque el gen inicial es un gen miu Después de más o menos 2 semanas la célula plasmática empieza a utilizar otro tipo de genes para la región constante de la cadena pesada; entonces si usa el gen gamma 3 se producirá una IgG- 3, si usa el gen gamma 1 se producirá una IgG- 3, si usa el alfa se producirá una IgA, etc. Para la 4ta semana ya va a estar definida el tipo de inmunoglobulinas, casi siempre IgG; e IgA si es en mucosas. Todo esto es importante entenderlo porque aquí se van a dar inmunodeficiencias, dentro de la más importante la inmunodeficiencia común variable que es la más frecuente de todas, donde el proceso de maduración de célula pre B a célula B no se da del todo (no es fallo total) entonces la producción de anticuerpos está limitada. No es una agammaglobulinemia, sino una hipogammaglobulinemia. Es importante que la célula B se diferencian unas a células plasmáticas y otras a células B de memoria. En la inmunodeficiencia común variable tampoco va a haber células de memoria. Otro tipo de inmunodeficiencia es una donde sí se da bien a maduración de pre- B a B pero no se da el cambio de clase, por lo tanto a las 4 semanas la respuesta va a seguir en IgM y estos son los síndromes de hiper- IgM, donde se ven IgG, IgA y bajos e IgM normal o elevada (la IgE no sabemos nunca porque el valor menor es cero), pero para efectos prácticos se comporta igual que una inmunodeficiencia común variable ( excepto que no tiene autoinmunidad, pero

4 eso se verá más adelante). No nacemos con las células B maduras, sino que se van adquiriendo con el tiempo, con la experiencia inmunológica, entonces cuando hay inmunodeficiencias no va a haber respuestas inmunes ante ya sea la vacunación o la infección, definitivamente tienen un resto en la maduración de linfocitos B, no producen inmunoglobulinas o las producen como vimos y así básicamente se hace el diagnóstico. En esta imagen vemos la interacción que hay entre el LT y el LB. El LB tiene un receptor muy importante para ser estimulado (hay una mnemotecnia, si la quieren saber pregúntenmela en persona mejor J ) que la célula T estimula con un ligando de CD40, el CD40L. Esta interacción es lo que falla en los síndromes de HiperIgM, ya que esta interacción es absolutamente indispensable para los cambios de clase. Recordar los tipos de anticuerpos en humanos (cuadro de abajo), en humanos solo tenemos IgM1, la IgD es sólo expresada en membranas no circulante. Y las que se miden para valorar la respuesta humoral: IgG IgM, IgA, IgE y si hay sospechas de que la IgG está alterada, aunque haya IgG total normal, se miden las subclases. La IgA es un dímero para las secreciones. La principal circulante es la IgG. Y los Ac actúan ya sea por vía de complemento o por medio de la fagocitosis a través del receptor de Fc. Se puede medir complemento C3, C4 o la actividad completa del complemento, CH50, que básicamente lo que mide es la formación del complejo de ataque de membrana (C5b y C6- C9). Por último, está la citotoxicidad, activada por respuesta Th1, que se da por 2 tipos de células: LTc y NK. Las células NK hacen patrullaje por las células para ver si expresan HLA, y si lo hacen, son inhibidas y no atacan pero si no lo tienen las matan. Por el otro lado, también se activa con regiones del HLA que dicen que son malas entonces da la señal de ataque. La célula NK serán activadas por la IL- 2 e IFN- y de las células LTh1, y estas también van a producir gran cantidad de interferón para estimular un asa de retrocontrol positivo. Los LTc (CD8+) producen, al igual que las NK, producen perforinas y granzimas para destruir a las células. Existen inmunodeficiencias por mutaciones en el gen de perforinas.

5 Interesantemente las células NK se encargan de inhibir a las células activadas, principalmente los macrófagos, haciendo por lo tanto un asa de retrocontrol negativa. Entonces las inmunodeficiencias por mutaciones en el gen de perforinas, clínicamente en los niños se manifiesta como un síndrome de activación de macrófagos, el cual casi siempre es mortal y es desencadenado casi siempre por un Ebstein- barr virus. Es una inmunoactivación por culpa de una inmunodeficiencia. Las LTc también pueden matar a la célula induciéndole apoptosis porque en su membrana tienen una molécula de Fas ligando, por lo que al unirse al fas de la célula blanca induce su apoptosis. Toda célula que entra en mitosis pone fas en su membrana. También hay inmunodeficiencias descritas en esta vía y también se asocia a inmunoactivación, ya que esta vía es la que utiliza el LTc para detener la respuesta inmune de linfocitos activados, entonces clínicamente se manifiesta como un síndrome de activación de linfocitos que no paran su respuesta. Entonces no es poco común encontrar en enfermedades autoinmunes que el problema está en una inmunodeficiencia. (un lupus por deficiencia de C4, un síndrome de activación de linfocitos por deficiencia de fas, un síndrome de activación de macrófagos por una deficiencia de perforinas, etc.). Resumen: Victor H. Alvarado Fernández