EVASIÓN MICROBIANA A LA RESPUESTA INMUNE

Transcripción

1 EVASIÓN MICROBIANA A LA RESPUESTA INMUNE

2 Los microorganismos patógenos son capaces de evadir tanto la respuesta inmune innata como la respuesta inmune adaptativa

3 Cápsula bacteriana

4 Bacterias capsuladas Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae tipo B Producen neumonía, meningitis y sepsis, que causan la muerte de 1.5 millones de niños menores de 5 años cada año

5 La fagocitosis mediada por anticuerpos y complemento es el mecanismo de defensa más importante contra las bacterias capsuladas

6 Cápsula bacteriana 1. Inhibe el reconocimiento de PAMPs por RRPs. 2. Inhibe la activación del sistema del complemento. 3. Induce una respuesta humoral restringida.

7 Cápsula está compuesta por hidratos de carbono (antígeno T-independientes de tipo II): no inducen switch isotipo, no inducen memoria, no inducen maduración de la afinidad de los anticuerpos. El polisacárido capsular es el principal blanco antigénico del sistema inmune. La capacidad de respuesta frente a polisacáridos depende de los linfocitos B1 y los de la zona marginal del bazo, poblaciones que se desarrollan completamente a partir de los 2 años de edad.

8 Respuesta humoral frente a Ag T- independientes Ac IgM No Switch No memoria No maduración de afinidad Título de Ac IgM Ab 1 o Ag 2 o Ag Días post-inmunización

9 Variación antigénica en bacterias capsuladas Streptococcus pneumoniae 91 serotipos diferentes Haemophilus influenzae tipo B Neisseria meningitidis 13 serotipos diferentes Producen neumonías y meningitis responsables de la muerte de 1.5 millones de niños menores de 5 años cada año Streptococcus pneumoniae Existen 91 serotipos con diferencias en los antígenos polisacáridos de la membrana

10 Vacunas Contra el polisacárido capsular (23-valente) Cubre un grupo amplio de serotipos patogénicos Poco inmunogénica No es útil en las poblaciones de riesgo Contra un glicoconjugado (heptavalente) Polisacárido conjugado con proteína inmunogénica (toxoide tetánico, toxina diftérica mutada, otras) Diseñada para cubrir los serotipos prevalentes en países desarrollados

11 Respuesta B frente a una glicoproteína o a un polisacárido conjugado a una proteína Generación de anticuerpos IgG anti-polisacáridos de alta afinidad y desarrollo de memoria frente al polisacárido

12 Eficiencia de la vacuna conjugada frente a Hib

13 Formas alternativas de variación antigénica Virus influenza Tripanosoma brucei (africano) Giardia lamblia Plasmodium falciparum

14 Virus influenza Papel crítico de los anticuerpos neutralizantes en la protección frente al virus influenza

15 Virus Influenza HEMOAGLUTININA NEUROAMINIDASA

16 VIRUS INFLUENZA Genoma a RNA simple cadena negativo segmentado (8 segmentos) Presenta diferentes reservorios naturales: humanos, aves, cerdos, etc. Clasificación en base a dos proteínas de su superficie, Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA). Ej. H1N1, H3N2, H5N1

17 VIRUS INFLUENZA VARIACION ANTIGENICA 2 tipos de cambios antigénicos: nicos: Drift antigénico nico Shift antigénico nico

18 VIRUS INFLUENZA Drift antigénico nico Denota cambios menores en la secuencia de aa de la HA y NA virales que modifican su antigenicidad

19 VIRUS INFLUENZA Shift antigénico nico Denota cambios mayores en la secuencia de aa de la HA y NA virales que modifican su antigenicidad y que ocurren como consecuencia de rearreglos génicos entre genomas de un virus aviar, porcino y/o humano

20 Drift y Shift antigénico

21 Drift antigénico y gripe estacional muertes/año en todo el mundo

22 Pandemias por Virus Influenza Pandemia Fecha Nº muertos Gripe Rusa millón Gripe Española millones Gripe Asiática millones Gripe de Hong Kong millón

23 Shift antigénico y nuevas pandemias Riesgo: baja previsibilidad Año 2009: Gripe A (H1N1).11 de junio del 2009 las OMS declaró el nivel de alerta 6: pandemia en curso. Virus: material genético de cepas aviarias, porcinas y humanas e infectivo para el hombre.

24 Variación antigénica: Tripanosoma brucei (africano) Giardia lamblia Plasmodium falciparum

25 VSG: glicoproteína variante de superficie 5x10 6 moléculas VSG sobre la membrana del parásito (25% del total del contenido en proteínas de la membrana celular)

26 2000 genes VSG diferentes que se expresan uno a uno secuencialmente en el tiempo

27 Trypanosoma africano: capping (anticuerpos dirigidos contra VSG)

28 Giardia

29 Giardia

30 Nat Med May 2010

31 Inhibición de la presentación antigénica a través de moléculas del CMH de clase I como estrategia genérica de evasión viral

32 Inhibición de la presentación antigénica por el CMH de clase I HIV: disminuye la expresión del CMH clase I en la membrana celular Herpes Virus inductor del Sarcoma de Kaposi: promueve la degradación de MHC cclase I Citomegalovirus: inhiben la exportación de CMH clase I desde el REL Adenovirus: inhiben la asociación de CMH clase I con TAP y también el tráfico de moléculas de clase I Citomegalovirus: translocan la cadena alfa de CMH clase I al citosol donde es degradada por el proteosoma Herpes Simplex Virus y Citomegalovirus: inhiben la translocación de péptidos desde el citosol al REL.

33 Inhibición de las acciones mediadas por interferones de tipo I como estrategia de evasión viral

34 Producción viral de antagonistas de interferones de tipo I

35 HIV: un compendio de mecanismos de evasión 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron Se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados) Virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA. Infecta principalmente LT CD4, macrófagos y DC. Produce SIDA luego de varios años de infección.

36 Historia natural de la infección por HIV-1 Visión tradicional Depleción temprana del compartimento T efector y de memoria en mucosas

37 Depleción de estructuras linfoides en el GALT

38 Incapacidad de montar una respuesta de anticuerpos neutralizantes Variabilidad Extensiva glicosilación Epitopes crípticos

39 El problema de la variabilidad: transcriptasa reversa Cada célula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleótido respecto del virus infectante...las diferentes cuasi-especies circulantes pueden diferir en un 35% a nivel de env

40 En otras palabras.. Alta tasa de error en la transcriptasa reversa 1 mutación puntual cada nucleótidos. El genoma de HIV tiene un tamaño aproximado de nucleótidos. Cada virus nuevo puede llevar una mutación En un individuo infectado se producen entre 500 y 1000 millones de virus nuevos por día

41 Transmisión sexual del HIV y apropiación de DC-SIGN

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43 Importancia de las células dendríticas (CDs) en la transmisión de HIV: Las CDs inmaduras pueblan profusamente las mucosas Más del 90% del virus inoculado interactúa con CDs. Las CDs podrían representar la primer célula blanco del HIV en tomar contacto con el virus. El consenso actual sugiere que el papel de las CDs en la transmisión sexual del HIV estaría mediado, no tanto por su aporte directo a la producción de virus, sino por su capacidad de transmitir el virus a los linfocitos T

44 Las CDs transmiten el HIV a linfocitos T CD4 facilitando su infección