Utilización actual de las plantas medicinales Francisco Zaragozá Catedrático de Farmacología. Universidad de Alcalá. Lucinda Villaescusa Profesora Titular de Farmacología. Universidad de Alcalá. Breve historia del empleo de las plantas medicinales El empleo de las plantas medicinales con fines curativos es una práctica que se ha utilizado desde tiempo inmemorial, por lo que el conocimiento que poseemos actualmente sobre las plantas y sus usos es el resultado de las aportaciones de las diferentes sociedades y culturas de todos los tiempos. Durante mucho tiempo, los remedios naturales, y sobre todo las plantas medicinales, fueron el único recurso del que se disponía para evitar o aliviar cualquier sufrimiento, empleándose de manera empírica. El reino vegetal proporcionaba al hombre un valioso material biológico y de ahí debió aprender las plantas que le eran verdaderamente útiles con este fin y las que debía evitar por sus efectos nocivos. Todo ello hizo que se profundizara en el conocimiento de las especies vegetales con propiedades medicinales, de tal forma que en la actualidad sería completamente imposible comprender la moderna terapéutica farmacológica sin referirse a las plantas. Pero hasta llegar al aislamiento de los principios activos y al comienzo del proceso que los historiadores han llamado de la materia Médica a la Farmacología experimental, existe una larga historia. A finales del siglo XVIII, con los avances de la química, se fueron obteniendo de las plantas aquellas sustancias a las que se atribuía su acción en el organismo, surgiendo así el concepto de principio activo, hecho que supuso un hito en la historia de la Farmacognosia. Pero fue a principios del siglo XX cuando aparecieron las primeras señales de una nueva era, la utilización de los productos naturales como modelo para la elaboración de nuevos fármacos por síntesis y el primer ejemplo fue la aspirina. A partir de ahí, el fármaco de síntesis sufrió una evolución extraordinaria, lo que supuso un enorme atractivo para los investigadores que condujo a un postergamiento del producto natural. Así, el estudio de las plantas y de sus posibles principios activos fue pasando a un segundo plano, a lo que hay que añadir, además, la existencia de problemas relacionados con la dificultad de extracción, manejo y normalización de extractos vegetales, así como de otros relacionados con la política de patentes, precios, etc. A pesar de ello, se siguen aislando de las plantas y de algunos seres vivos, sobre todo de origen marino, sustancias insospechadas, de tal complejidad estructural que difícilmente pudieran haber sido previstas por medios in- DICIEMBRE 2009 33
Figura 1. Harpagophytum procumbens. Los productos naturales constituyen en la actualidad un amplio campo en la investigación farmacológica con grandes posibilidades para llegar al conocimiento de nuevas e interesantes moléculas. Muchos principios activos, pese al desarrollo de la Química Farmacéutica, se siguen obteniendo de las plantas, ya sea porque no son fáciles de sintetizar o bien por el elevado coste que ello puede suponer, frente a la accesibilidad que representa su obtención directa a partir de la naturaleza. Actualmente, se tiende a cultivar las plantas medicinales por las evidentes ventajas que presenta el cultivo frente a la recolección de especies silvestres, como la localización, las posibles mejoras que se pueden introducir, la facilidad de la recogida, la ausencia de riesgo de identificación errónea, el mayor rendimiento, etc. Así pues, conviene considerar que existen plantas medicinales cultivadas y silvestres y que, en ambos casos, se recolectan, bien para emplearlas como tales, o bien para extraer de ellas sus principios activos. formáticos, que son utilizadas como tales en terapéutica, o bien sirven de inspiración de nuevos modelos estructurales. Conviene dejar claro, por tanto, que las plantas medicinales no constituyen una medicina alternativa, sino que forman parte consustancial del arsenal terapéutico, para lo cual deben pasar por idénticos filtros farmacológicos que los de síntesis, respetando las singularidades de cada uno. Usos actuales de las plantas medicinales Plantas medicinales utilizadas enteras o parcialmente En este caso, la heterogeneidad de la naturaleza de sus principios activos condiciona una gran diversidad de acciones, ya que pueden contener alcaloides, aceites esenciales, mucílagos, heterósidos de diversa naturaleza, etc. En general, las plantas que se incluyen en este apartado suelen ofrecerse como alternativas clásicas de sus homólogos sintéticos. Nos referimos, claro está, a especies medicinales con actividad demostrada y que están registradas con arreglo a la legislación actual. Sería imposible enumerar todas las plantas que se emplean actualmente enteras o fragmentadas para combatir de forma eficaz diversas afecciones, por lo que comentaremos únicamente algunos ejemplos. Entre ellas podemos citar Harpagophytum procumbens (figura 1) cuya raíz o garra del diablo se emplea de diversas formas como antiinflamatorio por su contenido en iridoides. La inestabilidad de estos principios dificulta su extracción y aislamiento, por lo que se sigue utilizando la raíz en terapéutica. Otro ejemplo lo constituyen las semillas de Plantago ovata, con abundantes mucíla- 34 DICIEMBRE 2009
gos, lo que les confiere propiedades laxantes por su capacidad de hinchamiento cuando se ingieren con agua; o las hojas de sen (Cassia sp.), utilizadas como laxantes por su contenido en antraquinonas; o también las esencias procedentes de numerosas Labiadas (lavanda, mentas, salvias, etc.), utilizadas como antisépticos de las vías respiratorias. Plantas utilizadas para extraer sus principios activos En este apartado se incluyen principios activos como la cocaína, el opio, la digoxina de la digital, los alcaloides del cornezuelo del centeno o la enoxolona del regaliz, por poner algunos ejemplos. La digoxina de Digitalis lanata no ha perdido su puesto de vanguardia en la terapéutica. En este sentido, cabe mencionar que las antiguas farmacopeas recomendaban recolectar las hojas de Digitalis lanata (planta bianual) procedentes de la roseta basal del segundo año para evitar confusiones con plantas de aspecto parecido como Verbascum thapsus, dado que antes no se cultivaban estas plantas. Hoy en día esto no es necesario porque todas las digitales que se emplean proceden de cultivos y, además, la roseta de primer año es más rica en principios activos. Además, los procesos de selección y mejora de las plantas medicinales han contribuido de manera eficaz a la obtención de rendimientos óptimos de principios activos. Hay que resaltar el papel de las plantas en la búsqueda de nuevos principios activos con aplicación terapéutica útil en procesos neoplásicos. Estos trabajos han adquirido tal magnitud que hoy en día representan un objetivo primordial en la lucha contra el cáncer. Este es el caso de los alcaloides de las vincas, utilizados con éxito en diferentes procesos neoplásicos, como vinblastina y vincristina; o el diterpeno paclitaxel (Taxol ), procedente de la corteza de Taxus brevifolia, utilizado en el tratamiento del cáncer de ovario. En otro sentido, cabe destacar las investigaciones sobre diferentes productos naturales (chalconas, sesquiterpenos, hidroxinaftoquinonas, etc.), potencialmente eficaces en el tratamiento de la leishmaniasis, una enfermedad endémica que ha sufrido un recrudecimiento en los últimos años. No hay que olvidar que existen también otros productos naturales de menor entidad, que se utilizan casi a diario, y son más conocidos, pero poseen efectos menos marcados. Así podemos citar algunas plantas que se utilizan para obtener sus extractos, como la soja por su contenido en isoflavonas, útil en el tratamiento de los síntomas climatéricos, o determinados saponósidos como el asiaticósido de la Centella asiática, el hederacósido de la hiedra o la escina del castaño de Indias, estos últimos utilizados como anticelulíticos; y la manteca de karité, grasa extraída de las semillas de una planta africana, Butyrospermum parkii (Sapotaceae), rica en ácido esteárico, oleico y linoleico, destinada a la preparación de pomadas y cremas para el tratamiento de grietas en manos, etc. Existe otro hecho fundamental y es que los productos naturales son la fuente más importante de las denominadas herramientas farmacológicas, imprescindibles en la investigación farmacológica. Se trata de fármacos que presentan gran afinidad y especificidad por determinados receptores, comportándose en unos casos como agonistas y en otros como antagonistas, pero que son útiles DICIEMBRE 2009 35
a la hora de estudiar el mecanismo de acción de otros fármacos. Este es el caso de la reserpina (Rauwolfia serpentina), el ácido iboténico (Amanita muscaria), la bicuculina (Dicentra cucularia), la picrotoxina (Anarmita cocculus), el ácido kaínico (Diginea simplex), la forskolina (Coleus forskolii), la veratridina (Veratrum album), la tetrodotoxina (pez globo) y la estricnina (Strychnus nux-vomica), entre otros. Plantas utilizadas para extraer sus principios activos y modificarlos por semisíntesis En la actualidad, la química de síntesis ofrece la posibilidad de modificar las moléculas obtenidas de las plantas para mejorar su comportamiento. Unas veces se persigue modificar sus propiedades fisicoquímicas para que, al cambiar su cinética, se consiga una distribución más selectiva; en otros casos, se trata de intensificar su actividad o de hacer más específica su actuación. Estos procesos de semisíntesis se suelen llevar a cabo a partir de moléculas que componen el sustrato o esqueleto base, sobre el que se incorporan en el laboratorio los radicales químicos necesarios para obtener la estructura deseada. Un ejemplo de moléculas obtenidas por semisíntesis lo constituyen los alcaloides opiáceos obtenidos a partir de la tebaína extraída de Papaver bracteatum. En este último caso, la ventaja de la utilización de tebaína en lugar de morfina, es que la industria farmacéutica puede emplear otro material de partida diferente de la adormidera, lo que permite reducir la producción incontrolada de morfina ilícita y su consecuente conversión en heroína. De ahí el interés actual de cultivar Papaver bracteatum en lugar de Papaver somniferum, ya que las cápsulas de dicha especie producen principalmente tebaína (3%) y trazas de codeína, pero no sintetizan morfina. Por semisíntesis se obtienen también distintas familias de productos esteroídicos, como glucocorticoides, hormonas, anabolizantes, etc., a partir de los insaponificables de ciertas grasas vegetales, de la diosgenina (Dioscorea tokoro) o de la hecogenina (Agave sisalana). Las plantaciones de Datura metel, especie próxima al estramonio, son utilizadas para la extracción de sus alcaloides y la posterior modificación de su estructura para obtener los diversos fármacos de naturaleza tropánica que se emplean actualmente en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: tiotropio e ipratropio, así como el bromuro de N-butilescopolamina, clásicamente utilizado por sus propiedades antiespasmódicas. En este apartado se incluye también la artemisinina, una lactona sesquiterpénica obtenida a partir de Artemisia annua. La conversión de este producto en su 6-metilderivado (Artemeter) incrementa la biodisponibilidad y la eficacia frente a Plasmodium falciparum, causante del paludismo, que ha desarrollado resistencias a la mayoría de los fármacos de síntesis de uso en la actualidad. Existen numerosas razones por las cuales los constituyentes de las plantas que podrían ser empleados potencialmente como agentes terapéuticos no pueden ser utilizados directamente; en unos casos porque se obtienen en cantidades muy pequeñas a partir de la planta, en otros casos porque es difícil o inviable el cultivo de la materia prima para la extracción de los principios activos; otras veces, los efectos secundarios de un 36 DICIEMBRE 2009
producto natural impiden su uso en clínica y esto, a veces, puede resolverse simplemente con la obtención de un derivado semisintético. Piénsese, por ejemplo, en el paclitaxel (figura 2), que inicialmente se extraía de la corteza del tejo, para lo cual había que descortezar el árbol y, por tanto, destruirlo. En 1994, Nicolaou consiguió sintetizarlo, pero su rendimiento y su precio lo hacían incompatible con la utilización en terapéutica. La semisíntesis a partir de la 10-desacetilbaccatina III contenida en Taxus baccata reproducía los problemas iniciales por el posible agotamiento de esta otra especie, y la obtención a partir de las hojas, como se realiza en la actualidad con mínimo deterioro, no satisface la demanda. Existen esperanzas, no obstante, de que un hongo que crece en la corteza del tejo, Taxomyces andreanae, que es capaz de sintetizar paclitaxel en cultivo, pueda ser desarrollado con éxito para la producción del principio activo. Mediante procesos de semisíntesis se han obtenido otras sustancias con propiedades antineoplásicas como el etopósido y el tenipósido, a partir de los lignanos de Podophyllum peltatum; irinotecán y topotecán, a partir de la camptotecina, un alcaloide aislado de Camptotheca acuminata; o vindesina y vinorrelbina, obtenidos a partir de la vinblastina, alcaloide procedente de la vinca de Madagascar. Y, cómo no, habría que hablar de algunos productos que han sido incorporados recientemente al mercado, obtenidos a partir de algunos tunicados procedentes del Caribe, como la trabectedina (Yondelis ) (figura 3), aprobada para el tratamiento de cáncer de ovario, sarcoma de tejidos blandos y cáncer de próstata y de mama. La Biotecnología también ha irrumpido Figura 2. Taxus brevifolia y estructura química de paclitaxel. en el campo de las plantas medicinales, aplicada tanto a la producción de éstas como a la obtención de principios activos mediante la acción de ciertos microorganismos o por cultivos de células y tejidos vegetales o animales; de tal forma que en la actualidad los métodos biotecnológicos ejercen un importante papel en la obtención de agentes terapéuticos. Mediante la utilización de microorganismos, ya sean hongos o bacterias, se pueden producir sustancias activas, bien de forma espontánea o previa manipulación genética del organismo. Estas técnicas de ingeniería genética se pueden emplear no sólo para aumentar los rendimientos de obtención de un fármaco a partir de un microorganismo, sino también para inducir la biosíntesis de nuevos principios activos. En base Figura 3. Ecteinascidia turbinata y estructura química de trabectedina. DICIEMBRE 2009 37
a esto, en los últimos años se han planteado nuevas consideraciones acerca de la utilidad de las plantas y de los productos naturales en general, de manera que ya no se va buscando únicamente el principio responsable de la acción, sino sustancias más o menos inertes capaces de dar lugar, por diferentes métodos, a moléculas con una gran actividad simplemente con leves cambios en su estructura. Problemas relacionados con el empleo de las plantas medicinales En la literatura médica son escasos los trabajos sobre efectos adversos o interacciones que afectan a las plantas medicinales. Si a esto añadimos la escasez de estudios controlados, nos damos cuenta de que es bastante difícil conocer la relevancia clínica de estas situaciones. El problema fundamental radica en que a menudo se desconocen o se minimizan las propiedades de los principios activos contenidos en las plantas, hecho que puede dar lugar a la aparición de efectos adversos o interacciones que, a veces, pueden tener una gran relevancia clínica. Los mecanismos por los que se producen las interacciones son complejos. La mayor parte de las interacciones entre plantas y fármacos son de tipos farmacocinético, siendo el metabolismo de fármacos el mecanismo más importante de interacciones. Una muestra de ello son los fármacos que ven afectados sus niveles cuando se administran conjuntamente con hipérico, un inductor del citocromo P-450. Otro ejemplo de interacción farmacocinética es la producida entre la naringenina del pomelo y algunos antihistamínicos H1, que puede dar lugar a la aparición de arritmias debido a que ambos productos utilizan la misma vía catabólica. Las interacciones farmacodinámicas resultan de efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos entre fármacos y plantas con las mismas propiedades farmacológicas. Por ejemplo, plantas con propiedades sedantes o anticoagulantes podrían incrementar la acción de fármacos con estas características. Aunque la importancia clínica de estas potenciales interacciones todavía no se ha establecido, sí hay varias notificaciones de síndrome serotoninérgico relacionado con la administración simultánea de antidepresivos e hipérico. En cuanto a la aparición de efectos adversos por el uso de plantas medicinales, cabe comentar el caso de la cimicífuga (Cimicifuga racemosa, Ranunculáceae), una especie utilizada ampliamente en Europa en el tratamiento de los síntomas asociados al climaterio. Se han detectado casos de toxicidad hepática relacionada con productos que incluyen esta planta en su composición, si bien es necesario destacar que existe escasa información sobre la composición y la calidad de los preparados, así como sobre su forma de utilización o, incluso, sobre la posibilidad de adulteración o falsificación. Investigación sobre plantas medicinales Como ya se ha señalado antes, el descubrimiento de las propiedades y los principios activos de las plantas medicinales constituye a veces una aportación innovadora que no tiene una clara extrapolación en terapéutica. La razón, muchas veces, es puramente económica. Es bien sabido que la puesta a punto de un medicamento o de un producto con 38 DICIEMBRE 2009
interés terapéutico que procede de una planta medicinal presenta más dificultades a la hora de ser introducido en el arsenal terapéutico que un producto de síntesis, fundamentalmente por los problemas de propiedad industrial. De ahí que no proliferen tanto y que, a pesar de la enorme variedad de productos que nos puede ofrecer la naturaleza, y particularmente las plantas medicinales, no son tantos los medicamentos que se obtienen a partir de ellas, si los comparamos con los productos de síntesis. Pero, a pesar de ello, siguen surgiendo moléculas diseñadas a partir de productos naturales, y el terreno de la oncología y la antibioterapia son un buen ejemplo. Por último, no podemos olvidar que existen otros campos más o menos relacionados con la fitoterapia donde se utilizan las plantas medicinales, como es el caso de la Dermocosmética y la industria de la perfumería. En definitiva, la naturaleza nos tiene reservada la mayor fuente de innovación farmacológica y depende del ser humano su mejor aprovechamiento. Bibliografía Carretero ME, Ortega T, Martín T y Villaescusa L. Aspectos farmacognósticos básicos. Realidad de las plantas medicinales y de las drogas. Plantas Medicinales y Fitoterapia. Plan Nacional de Formación Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (2002). Francisco Zaragozá y Lucinda Villaescusa. Vitaminas. Fitoterapia, en Velázquez. Farmacología básica y clínica. P. Lorenzo, A. Moreno, JC. Leza, I. Lizasoain y MA. Moro. 18 ed. Ed. Panamericana (2009). Samuelsson G. Drugs of Natural Origin. 4ª edición. Apotekarsocieteten (1999) Stockley. Interacciones farmacológicas. Tercera edición. Karen Baxter. Pharma Editores (2009). DICIEMBRE 2009 39